白細(xì)胞介素8在口腔鱗癌上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化中的研究進(jìn)展

1、白細(xì)胞介素8在口腔鱗癌上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化中的研究進(jìn)展口腔鱗狀細(xì)胞癌（簡(jiǎn)稱口腔鱗癌；oralsquamouscellcarcinoma，OSCC）是常見的惡性腫瘤之一，常導(dǎo)致面容、語(yǔ)音、進(jìn)食和呼吸等功能障礙，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。盡管近年來(lái)綜合序列治療及分子靶向治療等技術(shù)不斷進(jìn)步，但口腔鱗癌患者的5年生存率僅為50%60%，難以進(jìn)一步提高。在眾多預(yù)后因素中，腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者死亡最重要的原因。現(xiàn)有諸多研究表明，腫瘤細(xì)胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）行為在這一過(guò)程中扮演著重要角色。腫瘤細(xì)胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化是指腫瘤細(xì)胞在一

2、定條件下發(fā)生的細(xì)胞形態(tài)和分泌蛋白的改變，表現(xiàn)為細(xì)胞失去極性，轉(zhuǎn)變?yōu)殚L(zhǎng)梭形等形態(tài)；同時(shí)鈣黏連蛋白等黏附蛋白表達(dá)降低，波形蛋白、金屬基質(zhì)蛋白酶等表達(dá)升高。這一系列改變?cè)斐闪四[瘤細(xì)胞與基底膜之間的黏附能力下降，細(xì)胞骨架改變；同時(shí)降解腫瘤細(xì)胞周圍基質(zhì)的能力顯著增強(qiáng)，因而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲能力提升。但是，這一生物學(xué)行為的誘發(fā)因素及下游機(jī)制仍有待探討?？谇击[癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)程的出現(xiàn)與腫瘤所處的微環(huán)境有著密不可分的關(guān)系。腫瘤基質(zhì)內(nèi)所包含的物質(zhì)除了為腫瘤細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)外，還具有極強(qiáng)的信號(hào)傳遞作用，對(duì)于調(diào)控腫瘤的生物學(xué)行為起到了關(guān)鍵影響。隨著腫瘤基質(zhì)中炎癥因子的作用受到越來(lái)越多的關(guān)注，在炎癥

3、家族中起到調(diào)控功能的趨化因子也逐漸被重視。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素8（interleukin-8，IL-8/CXCL-8）與腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲等生物學(xué)行為關(guān)系密切。1.IL-8的生物學(xué)特點(diǎn)1987年，Yoshimura等首次分離、純化IL-8，并發(fā)現(xiàn)其對(duì)于中性粒細(xì)胞具有趨化作用。隨著研究的不斷深入，IL-8的功能也得到了更加全面的認(rèn)識(shí)。IL-8的基因定位于4號(hào)染色體q13-21，主要活性形式包含72個(gè)氨基酸，分子量約為8.4kD。其來(lái)源較為豐富，除腫瘤細(xì)胞外，單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞等均可分泌。CXCR1和CXCR2作為IL-8的2種受體，介導(dǎo)其發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。其中，CXCR1與IL-8高

4、度特異性結(jié)合，而CXCR2除與IL-8結(jié)合外，還可與CXCL1、CXCL2、CXCL5等趨化因子結(jié)合。腫瘤細(xì)胞表面的受體以CXCR1為主，IL-8與受體結(jié)合后，調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子，改變細(xì)胞蛋白表達(dá)，影響細(xì)胞骨架，從而影響一系列細(xì)胞的生物學(xué)行為。IL-8作為趨化因子家族的一員，能夠聚集并激活炎癥細(xì)胞，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。中性粒細(xì)胞是其趨化的主要炎性細(xì)胞。IL-8可促使其脫顆粒，引起呼吸爆發(fā)等。但研究者們逐漸認(rèn)識(shí)到，IL-8除了引起炎癥反應(yīng)外，其在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中也起到了關(guān)鍵作用。目前已知IL-8在眾多腫瘤組織中的表達(dá)均明顯升高，如乳腺癌、大腸癌、急性粒細(xì)胞白血病等。而口腔鱗癌的一系列生物學(xué)行為也與IL-8

5、有著密切聯(lián)系。Chan等發(fā)現(xiàn)，頭頸鱗癌組織中IL-8水平顯著高于正常組織，且可以促進(jìn)頭頸鱗癌細(xì)胞增殖；Christofakis等的研究表明，IL-8可促進(jìn)頭頸鱗癌細(xì)胞系的遷移和侵襲能力。雖然IL-8促進(jìn)腫瘤細(xì)胞惡性行為的作用已經(jīng)逐漸有了清晰認(rèn)識(shí)，但是造成這種改變的原因目前尚不清楚，也是近來(lái)IL-8的研究熱點(diǎn)。目前普遍認(rèn)為，IL-8由腫瘤細(xì)胞、單核細(xì)胞和上皮細(xì)胞等分泌而來(lái)。但是值得注意的是，不同患者，甚至同一患者腫瘤的不同部位，IL-8的水平存在較大差異。有研究提出，IL-8的分泌可能與細(xì)胞的應(yīng)激狀態(tài)存在著較大聯(lián)系。對(duì)于腫瘤細(xì)胞而言，當(dāng)其處于低氧、酸性環(huán)境，甚至受到免疫細(xì)胞或藥物攻擊時(shí)，IL-8

6、的分泌水平提高?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，腫瘤內(nèi)部常常處于低氧、酸性環(huán)境，這一微環(huán)境對(duì)于IL-8分泌起到的正向作用，變相促進(jìn)了腫瘤的諸多惡性行為。有趣的是，IL-8對(duì)于包括T細(xì)胞及NK細(xì)胞在內(nèi)的免疫細(xì)胞同樣具有趨化和殺傷促進(jìn)作用。Meniailo等發(fā)現(xiàn)，IL-8對(duì)于T細(xì)胞的活化和生長(zhǎng)具有正向調(diào)控作用；Montaldo等的研究表明，IL-8對(duì)于早期NK細(xì)胞的分化不可或缺。這或許說(shuō)明，IL-8對(duì)于腫瘤組織而言是一把雙刃劍，即能促進(jìn)腫瘤組織生長(zhǎng)，又能促進(jìn)免疫細(xì)胞聚集，從而對(duì)其造成殺傷。2.IL-8促進(jìn)口腔鱗癌細(xì)胞侵襲與遷移研究表明，口腔鱗癌患者的IL-8水平顯著高于正常人，且其表達(dá)水平與腫瘤分期及病理狀態(tài)密切相

7、關(guān)，晚期腫瘤患者，尤其是出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，IL-8水平顯著升高，說(shuō)明IL-8在促進(jìn)口腔鱗癌的轉(zhuǎn)移過(guò)程中起到了重要作用，體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了這一結(jié)果。Miyamoto等的研究表明，IL-8可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，借此形成轉(zhuǎn)移；Sunaga等發(fā)現(xiàn)，使用IL-8中和劑后，腫瘤細(xì)胞的遷移作用明顯減弱；Huang等證實(shí)，IL-8特異性受體CXCR1表達(dá)增高，有助于腫瘤細(xì)胞侵襲。在腫瘤侵襲過(guò)程中，基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloprotein，MMP）起到十分關(guān)鍵的作用。MMP可以降解細(xì)胞外基質(zhì)（extracellularmatrix，ECM），從而為腫瘤細(xì)胞的移動(dòng)提供條件。在口腔鱗

8、癌中，MMP2和MMP9的表達(dá)水平與患者的復(fù)發(fā)及預(yù)后密切相關(guān)。大量研究表明，IL-8可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞MMP2和MMP9表達(dá)水平增高，這可能是其促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵路徑之一。但在口腔鱗癌中，IL-8促進(jìn)MMP表達(dá)的中間通路尚不明確。IL-8與腫瘤表面的CXCR1/2受體結(jié)合后，激活了腫瘤內(nèi)部的一系列通路。Knall等早在1997年便發(fā)現(xiàn)了IL-8可以激活細(xì)胞內(nèi)的PI3K/AKT通路，而AKT通路激活對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移等均具有顯著的促進(jìn)作用。目前認(rèn)為，這一通路是IL-8發(fā)揮效用的主要途徑之一。JAK2/STAT3作為白細(xì)胞介素常見的下游通路，也參與對(duì)IL-8的刺激。STAT3被磷酸化激

9、活后，可進(jìn)入細(xì)胞核，激活EMT通路的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子Snail。Snail表達(dá)增加，使E鈣黏蛋白（E-cadherin）表達(dá)下降，細(xì)胞黏附能力降低使其便于移動(dòng)；同時(shí)MMP2、MMP9及波形蛋白（vimentin）表達(dá)提高，細(xì)胞遷移、侵襲能力增強(qiáng)，繼而促使EMT表型發(fā)生。除經(jīng)典AKT通路、STAT3通路及MAPK通路外，近來(lái)發(fā)現(xiàn)，局部黏著斑激酶（focaladhesionkinase，F(xiàn)AK）轉(zhuǎn)錄因子及Rho-GTP酶在IL-8的下游通路中扮演著重要角色，但這些通路的作用均有待進(jìn)一步驗(yàn)證。隨著研究的不斷深入，人們對(duì)于IL-8的功能也有了更加全面的認(rèn)識(shí)。除了促進(jìn)腫瘤侵襲與遷移外，IL-8對(duì)于腫瘤組織的

10、其他行為也有重要調(diào)控作用。New等發(fā)現(xiàn)，IL-8可以促進(jìn)腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associatedfibroblasts，CAF）對(duì)自噬的調(diào)控作用；Gyanchandani等的研究表明，IL-8是介導(dǎo)頭頸鱗癌對(duì)于貝伐單抗耐藥的重要原因，共同靶向VEGF和IL-8，可顯著提高療效。這些結(jié)果提示，IL-8在腫瘤中的作用遠(yuǎn)超過(guò)我們現(xiàn)有的認(rèn)識(shí)，而針對(duì)IL-8的深入研究，將在未來(lái)的抗腫瘤治療中發(fā)揮重要作用。3.結(jié)論與展望IL-8作為腫瘤微環(huán)境內(nèi)的重要成分之一，盡管來(lái)源目前尚有爭(zhēng)議，但I(xiàn)L-8對(duì)于腫瘤組織上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的促進(jìn)作用目前已基本達(dá)成共識(shí)，IL-8推動(dòng)EMT進(jìn)程的機(jī)制，也是目前研究的

11、熱點(diǎn)之一。值得注意的是，目前針對(duì)IL-8的研究主要集中于其下游通路的探索和功能的進(jìn)一步挖掘。對(duì)于IL-8上游調(diào)控的研究，目前較少，且無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。IL-8被腫瘤細(xì)胞攝取后，可使PTEN（geneofphosphateandtensionhomologydeletedonchromosometen，PTEN）基因磷酸化。PTEN作為重要的抑癌基因，其等位基因缺失、突變和磷酸化，均被證實(shí)是癌癥發(fā)生的重要原因。PTEN磷酸化最終導(dǎo)致核內(nèi)Snail因子高表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的EMT行為。有趣的是，曾有研究發(fā)現(xiàn)，IL-8對(duì)于PTEN基因失活的癌細(xì)胞的早期生存具有重要作用?；诖宋覀儾浑y設(shè)想，PTEN基因失活和Snail因子表達(dá)，是