阻塞性肺疾病急性加重治療中價值

1、阻塞性肺疾病急性加重治療中價值1從指南看，從指南看，希舒美希舒美在在AECOPD*治療中的價值治療中的價值* *慢性阻塞性肺疾病急性加重慢性阻塞性肺疾病急性加重阻塞性肺疾病急性加重治療中價值2目錄目錄 國內外指南的解讀（GOLD和中國COPD指南） AECOPD的定義 AECOPD的危害 AECOPD的常見原因 AECOPD的常見病原體 指南推薦的診治方案 大環(huán)內酯類在AECOPD中的非抗菌作用 阿奇霉素（希舒美）在AECOPD中的治療中的價值阻塞性肺疾病急性加重治療中價值3GOLD和中國和中國COPD的指南介紹的指南介紹慢性阻塞性肺病全球創(chuàng)議（GOLD），來自全球呼吸病學、流行病學、社會經濟

2、學、公共健康及健康教育等不同領域的杰出的專家們，組成了COPD全球創(chuàng)議執(zhí)行小組，在充分回顧了現有的COPD指南以及COPD發(fā)病機制的有關新的進展后，制定了COPD全球創(chuàng)議(GOLD)主要目的在于提高人們對GOPD的認識水平，并期望對成千上萬的COPD患者有所幫助，并鼓勵人們對本病開始全新的研究GOLD指南每年更新一次中國COPD指南是由中華醫(yī)學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組制定的。我國在1997年參照GOLD 制定了COPD診治規(guī)范(草案)，并于2002年制定了慢性阻塞性肺疾病診治指南它們的制定對有關衛(wèi)生組織和政府部門關注本病防治，提高醫(yī)務人員對COPD 的診治水平，促進COPD 的研究，

3、從而降低其在我國的患病率與病死率起到很好的作用2007年版是對2002年COPD診治指南的最新修訂Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD (Update 2007)中華結核和呼吸雜志。2007；30（1）：8-17阻塞性肺疾病急性加重治療中價值4AECOPD 定義定義GOLD定義： COPD患者的呼吸困難、咳嗽和（或）咳痰在基礎水平上出現急性改變，超出每天的日常變異，需改變治療中國COPD診治指南定義： AECOPD是指患者出現超越日常狀況的持續(xù)惡化，并需改變基礎COPD的常規(guī)用藥者，通常在疾病過

4、程中患者短期內咳嗽、咳痰、氣短和(或)喘息加重，痰量增多，呈膿性或黏膿性，可伴發(fā)熱等炎癥明顯加重的表現 Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD (Update 2007)中華結核和呼吸雜志。2007；30（1）：8-17阻塞性肺疾病急性加重治療中價值5AECOPD的危害的危害COPD患者每年急性加重平均次數2.92次/年（3-8次/年） ，為頻繁加重者；平均加重次數2.92次/年(0-2次/年） ，為非頻繁加重者，頻繁加重患者需住院治療的比例顯著高于非頻繁加重者（43%比11%）AECOPD 是患

5、者死亡的最主要原因，住院死亡率為住院死亡率為1124%據美國的研究統(tǒng)計，癌癥每年可導致55萬人死亡，而AECOPD每年可導每年可導致致11萬人死亡萬人死亡, 50萬人住院萬人住院，180億美元的花費Anzueto A,et al. American Thoracic Societ 2007, 4:554-564 阻塞性肺疾病急性加重治療中價值6頻繁的急性加重提高頻繁的急性加重提高COPD患者病死率患者病死率Soler-Cataluna JJ, et al. Thorax 2005;60:925931A組組: 無加重發(fā)作無加重發(fā)作B組組: 12次次/年加重發(fā)作年加重發(fā)作C組組: 3次次/年加重發(fā)

6、作年加重發(fā)作n=304時間時間 (月份月份)p0.0001p0.0002ABCp=0.06901020304050601.00.80.60.40.20生存率生存率該研究是一項前瞻性研究，采用多變量技術對304例COPD患者急性加重治療后預后情況進行分析，隨訪時間為5年阻塞性肺疾病急性加重治療中價值7頻繁的急性加重顯著降低患者生活質量頻繁的急性加重顯著降低患者生活質量*P100% Connors AF Jr, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1996;154:959-967.SUPPORT：the Study to Understand Prognoses a

7、nd Preferences for Outcomes and Risks of Treatments。了解預后、評估預后的指標和治療的風險的研究.該研究評估了一組前瞻性的患者隊列，他們是來自5家醫(yī)院的1016例AECOPD成人患者阻塞性肺疾病急性加重治療中價值9中華結核和呼吸雜志。中華結核和呼吸雜志。2007；30（1）：）：8-17AECOPDAECOPD的細菌學的細菌學中國中國COPDCOPD診治指南診治指南組別病原微生物I級及II及COPD急性加重流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌III級及IV級COPD急性加重無銅綠假單胞菌感染危險因素流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷

8、伯菌、大腸桿菌、腸桿菌III級及IV級COPD急性加重有銅綠假單胞菌感染危險因素以上細菌及銅綠假單胞菌我國參照GOLD 于1997年制定了COPD診治規(guī)范(草案)，并于2002年制定了慢性阻塞性肺疾病診治指南，2007年是對2002年版COPD指南的更新。阻塞性肺疾病急性加重治療中價值10痰液中新出現的菌株對痰液中新出現的菌株對AECOPDAECOPD的提示的提示AECOPD頻率頻率急性加重次數急性加重次數 / 總就診數總就診數 (%) 病原體病原體新出現新出現無新出現無新出現RR(95% CI)任何89/270(33.0%)213/1385(15.4%)2.15(1.832.53)流感嗜血桿

9、菌38/145(26.2%)257/1503(17.1%)1.69(1.372.09)卡他莫拉菌41/84(48.8%)261/1571(18.7%)2.96(2.393.67)肺炎鏈球菌8/25(32.0%)294/1630(18.0%)1.77(1.142.75)銅綠假單胞菌3/22(13.6%)297/1631(18.2%)0.61(0.211.82)Sethi S, et al. N Engl J Med. 2002;347:465-471.阻塞性肺疾病急性加重治療中價值11COPDCOPD細菌感染急性加重微生物學與嚴重程度細菌感染急性加重微生物學與嚴重程度 GOLDGOLD慢性阻塞性

10、肺病細菌感染急性發(fā)作患者抗生素分層治療慢性阻塞性肺病細菌感染急性發(fā)作患者抗生素分層治療分組分組界定界定微生物微生物A組組輕度發(fā)作沒有不良預后危險因素流感嗜血桿菌肺炎鏈球菌卡他莫拉菌肺炎衣原體病毒B組組中度發(fā)作存在預后不良危險因素(合并癥, 嚴重 COPD, 每年發(fā)作3次，過去3月中使用過抗生素)A 類+耐藥肺炎鏈球菌腸桿菌科細菌C組組重度發(fā)作有銅綠假單胞菌感染危險B 類+銅綠假單胞菌GOLD Expert Panel. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pul

11、monary Disease. Updated 2007. Available at: . Accessed September 15, 2008.預后不良危險因素=合并癥, 嚴重 COPD, 每年發(fā)作3次，過去3月中使用過抗生素阻塞性肺疾病急性加重治療中價值12AECOPDAECOPD主要治療方案主要治療方案GOLDGOLD國際循證醫(yī)學指南，2007年更新支氣管舒張劑：腎上腺素能藥物加或不加抗膽堿藥物 急性發(fā)作時可聯合使用在呼吸困難惡化，痰量增多，膿性痰液增多或需要機械通氣時使用抗生素激素: 中等劑量給予710 天氧療保持PaO2 60 mm Hg強調無創(chuàng)通氣的作用呼吸衰竭，嚴重呼吸困難，以

12、及呼吸肌疲勞（輔助呼吸肌矛盾運動）時應用機械通氣一般治療: 補液，營養(yǎng)，低分子肝素，監(jiān)測和治療合并癥(特別是心臟病）GOLD Expert Panel. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Updated 2007. Available at: . Accessed September 15, 2008.阻塞性肺疾病急性加重治療中價值13AECOPD的院外治療的院外治療GOLD給予或增加支氣管擴張劑，并考慮應用抗生素給予或增

13、加支氣管擴張劑，并考慮應用抗生素* 數小時內進行評估數小時內進行評估病情沒有緩解或改善病情沒有緩解或改善癥狀、體征緩解或改善癥狀、體征緩解或改善繼續(xù)治療，如有可能，藥物減量繼續(xù)治療，如有可能，藥物減量考慮長期藥物治療考慮長期藥物治療加用口服糖皮質激素加用口服糖皮質激素數小時內再評估數小時內再評估癥狀、體征繼續(xù)惡化癥狀、體征繼續(xù)惡化住院治療住院治療*參考住院治療GOLD Expert Panel. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disea

14、se. Updated 2007. Available at: . Accessed September 15, 2008.阻塞性肺疾病急性加重治療中價值14AECOPDAECOPD的院外治療的院外治療中國中國COPDCOPD指南指南 COPD加重期的院外治療包括適當增加以往所用支氣管舒張劑的劑量及頻度 COPD 癥狀加重，特別是咳嗽痰量增多并呈膿性時應積極給予抗生素治療 抗生素選擇應依據患者肺功能及常見的致病菌，結合患者所在地區(qū)致病菌及耐藥流行情況，選擇敏感抗生素（可參考住院患者抗生素治療）中華結核和呼吸雜志。2007；30（1）：8-17阻塞性肺疾病急性加重治療中價值15AECOPDAEC

15、OPD住院指征住院指征中國中國COPDCOPD指南指南 癥狀顯著加劇 出現新的體征或原有體征加重 (如紫紺,水腫) 新近發(fā)生的心律失常 有嚴重的伴隨疾病 初始治療方案失敗 高齡COPD患者的急性加重 診斷不明確 院外治療條件欠佳或治療不力中華結核和呼吸雜志。2007；30（1）：8-17阻塞性肺疾病急性加重治療中價值16AECOPDAECOPD收入收入ICUICU的指征的指征 中國中國COPDCOPD診治指南診治指南 嚴重呼吸困難且對初始治療反應不佳 精神障礙，嗜睡，昏迷 經氧療和無創(chuàng)性正壓通氣(NlPPV)后，低氧血癥(PaO270mmHg)無緩解甚至有惡化，和(或)嚴重呼吸性酸中毒(pH7

16、.30)無緩解，甚至惡化。中華結核和呼吸雜志。2007；30（1）：8-17阻塞性肺疾病急性加重治療中價值17AECOPDAECOPD抗生素住院治療抗生素住院治療GOLDGOLD口服口服備選口服備選口服腸外腸外A 組無危險因素1 種主要癥狀不適用抗生素A組組有危險因素2 種主要癥狀阿莫西林，青霉素四環(huán)素復方新諾明阿莫西林克拉維酸大環(huán)內酯類 (Zithromax, 克拉霉素，羅紅霉素)2代或3代頭孢菌素B組組阿莫西林/克拉維酸氟喹諾酮類(加替沙星, 左氧氟沙星，莫西沙星)-內酰胺類/內酰胺酶抑制劑復合制劑2代或3代頭孢菌素氟喹諾酮類(左氧氟沙星, 莫西沙星)C組組氟喹諾酮類環(huán)丙沙星左氧氟沙星 (

17、750 mg)氟喹諾酮類環(huán)丙沙星左氧氟沙星(750 mg)具有抗假單胞菌活性的 內酰胺類GOLD Expert Panel. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Updated 2007. Available at: . Accessed September 15, 2008.阻塞性肺疾病急性加重治療中價值18中華結核和呼吸雜志。2007；30（1）：8-17AECOPDAECOPD抗生素住院治療抗生素住院治療 中國中國CO

18、PDCOPD診治指南診治指南級別抗生素I級及II級COPD急性加重青霉素、內酰胺酶/酶抑制劑（阿莫西林/克拉維酸）、大環(huán)內酯類（阿奇霉素阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素等）、第1代或第2代頭孢菌素（頭孢呋辛、頭孢克洛）、多西環(huán)素、左氧氟沙星等，一般可口服III級及IV級COPD急性加重無銅綠假單胞菌感染危險因素內酰胺酶/酶抑制劑、第2代頭孢菌素（頭孢呋辛）、氟喹諾酮類（左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星）、第3代頭孢菌素（頭孢曲松、頭孢噻肟）等III級及IV級COPD急性加重有銅綠假單胞菌感染危險因素第3代頭孢菌素（頭孢他啶）、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南、美羅培南等，也可聯合用氨基

19、糖苷類、氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星等）I級(輕度) FEV1/FVC70%，FEV1:占預計值百分比80%II級(中度) FEV1/FVC70%，50%FEV1占預計值百分比8 0 %III級(重度) FEV1/FVC70% ，30% FEV1占預計值百分比5 0 %Iv級(極重度) FEV1/FVC70% ，FEV1占預計值百分比30%或 FEV1 占 預 計 值 百分 比 50 % ， 或 伴有慢性呼吸衰竭阻塞性肺疾病急性加重治療中價值19阿奇霉素在阿奇霉素在GOLDGOLD和中國和中國COPDCOPD指南中的地位指南中的地位指南名稱阿奇霉素的地位GOLD（2007）A組（組（有危險因素、2 種

20、主要癥狀）：備選口服阿奇霉素阿奇霉素中國COPD指南（2007）I級及II級COPD急性加重：阿奇霉素阿奇霉素GOLD Expert Panel. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Updated 2007. Available at: . Accessed September 15, 2008.中華結核和呼吸雜志。2007；30（1）：8-17阻塞性肺疾病急性加重治療中價值20目錄目錄 國內外指南的解讀（GOLD和中國C

21、OPD指南） AECOPD的定義 AECOPD的危害 AECOPD的常見原因 AECOPD的常見病原體 指南推薦的診治方案 大環(huán)內酯類在AECOPD中的非抗菌作用 阿奇霉素（希舒美）在AECOPD中的治療中的價值阻塞性肺疾病急性加重治療中價值21COPDCOPD的急性加重與氣道和肺內局部炎癥反應的急性加重與氣道和肺內局部炎癥反應急劇加重相關急劇加重相關巨噬細胞巨噬細胞TNF-IL-8LTB4細菌細菌 病毒病毒 非感染性物質非感染性物質上皮細胞上皮細胞中性粒細胞中性粒細胞氣道炎癥反應進一步放大Global Strategy for the Diagnosis, Management and Pr

22、evention of COPD (Update 2008)阻塞性肺疾病急性加重治療中價值22大環(huán)內酯類能減輕慢性氣道炎癥，減少大環(huán)內酯類能減輕慢性氣道炎癥，減少粘液的形成粘液的形成Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2008;3(3):331-50 大環(huán)內酯類抗微生物作用非抗菌免疫調節(jié)作用減少細菌數和感染、降低細菌毒力抗炎作用抑制分泌減輕慢性氣道炎癥、減少粘液的形成-中性粒細胞的凋亡-防御能力-趨化因子-促炎癥 因子的形成-粘附分子的表達-活性氧的產生阻塞性肺疾病急性加重治療中價值23針對針對AECOPD，大環(huán)內酯類的非抗菌作用，大環(huán)內酯類的非抗菌作用Globa

23、l Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD (Update 2008)Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2008;3(3):331-50 COPD急性加重的發(fā)病機理大環(huán)內酯類的非抗菌作用炎癥細胞巨噬細胞、中性粒細胞、上皮細胞、嗜酸粒細胞等多種炎癥細胞被激活抑制氣道的上皮細胞、肺泡巨噬細胞、單核細胞、嗜酸粒細胞等炎癥細胞，促進中性粒細胞的凋亡等炎癥介質趨化因子（如IL-8等） 、促炎癥因子釋放抑制趨化因子和促炎癥因子的釋放氧化暴發(fā)氧化應激加劇，激活炎癥因子、促進粘液分泌、損傷肺功能

24、等抑制氧化應激、抑制粘液分泌過多促進某些炎癥介質的釋放以提高宿主防御能力阻塞性肺疾病急性加重治療中價值24Am J Respir Crit Care Med. 2008 Jul 15;178(2):139-48 一項體外研究。11例COPD患者給予（希舒美） 250mg，口服，每天一次，連續(xù)5天，然后每周2次，連續(xù)12周。然后收集支氣管肺泡灌洗液，血液等標本，檢測肺泡巨噬細胞吞噬能力、甘露糖結合凝集素和表面活性蛋白 甘露糖受體 的表達、氣道上皮細胞的凋亡等治療前后肺泡巨噬細胞的吞噬能力的變化COPD患者使用阿奇霉素（希舒美）治療后，肺泡巨噬細胞（AM）的吞噬能力顯著升高（治療前：9.9%；治療

25、后：15.1%）。阿奇霉素（希舒美阿奇霉素（希舒美）可顯著增強）可顯著增強COPD患者肺泡患者肺泡巨噬細胞的吞噬能力巨噬細胞的吞噬能力治療前治療后吞噬作用百分比(%)20100阻塞性肺疾病急性加重治療中價值25COPD患者使用阿奇霉素（希舒美）治療后，支氣管上皮細胞凋亡減少（治療前：30.0%；治療后：19.7%），外周血中的甘露糖受體（MR）升高，炎癥標志物減少。Am J Respir Crit Care Med. 2008 Jul 15;178(2):139-48 阿奇霉素（希舒美阿奇霉素（希舒美）可顯著升高外周血中甘露糖）可顯著升高外周血中甘露糖受體的表達受體的表達平均甘露糖受體治療前治

26、療后3002001000凋亡比例（%）治療前治療后60300阻塞性肺疾病急性加重治療中價值26 治療AECOPD，大環(huán)內酯類不僅通過抗菌作用，還通過非抗菌作用，來減輕患者氣道慢性炎癥，減少粘液分泌，提高肺功能 阿奇霉素阿奇霉素（希舒美（希舒美）可增強可增強COPD患者肺泡吞噬細胞的患者肺泡吞噬細胞的吞噬能力，顯著升高外周血中甘露糖受體的表達，從而減吞噬能力，顯著升高外周血中甘露糖受體的表達，從而減輕炎癥反應輕炎癥反應大環(huán)內酯類治療大環(huán)內酯類治療COPD可能的作用機制可能的作用機制Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2008;3(3):331-50 Am J Res

27、pir Crit Care Med. 2008 Jul 15;178(2):139-48阻塞性肺疾病急性加重治療中價值27小結小結2007版的中國COPD指南強調COPD是可以預防和可以治療的，大環(huán)內酯類也是治療AECOPD的推薦方案之一COPD的急性加重與氣道和肺內局部炎癥反應急劇加重密切相關大環(huán)內酯類通過其抗菌作用和廣泛的免疫調節(jié)作用，來減輕AECOPD患者的癥狀，提高其肺功能阿奇霉素可增強COPD患者肺泡吞噬細胞的吞噬能力，顯著升高外周血中甘露糖受體的表達，從而減輕炎癥反應阻塞性肺疾病急性加重治療中價值28目錄目錄 國內外指南的解讀（GOLD和中國COPD指南） AECOPD的定義 AECOPD的危害 AECOPD的常見原因 AECOPD的常見病原體 指南推薦的診治方案 大環(huán)內酯類在AECOPD中的非抗菌作用 阿奇霉素（希舒美）在AECOPD中的治療中的價值阻塞性肺疾病急性加重治療中價值29阿奇霉素治療門診阿奇霉素