間質性肺病診治指南

1、間質性肺病診治指南疾病簡介：間質性肺疾病(ILD) 是以彌漫性肺實質、肺泡炎癥和間質纖維化為病理基本病變， 以活動性呼吸困難、 X 線胸片彌漫性浸潤陰影、 限制性通氣障礙、 彌散 (DLCO)功能降低和低氧血癥為臨床表現的不同種類疾病群構成的臨床- 病理實體的總稱。ILD 病譜的異質性 (heterogeneity) 具有多層含義，即病因學的多源性; 發(fā)生或發(fā)病學的異質性; 病種或表現型的多樣性以及臨床癥狀的異因同 效的相似性。從異質角度的分類看， ILD 病理組織學可呈肺泡炎、血管炎、肉芽腫、組織細胞或類淋巴細胞增殖。 特發(fā)性肺纖維化 (IPF) 為肺泡炎， 其病理異 質性變化表現為普通型間

2、質性肺炎(UIP) 、脫屑型間質性肺炎 (DIP)/ 呼吸性細支氣管炎間質性肺病(RBILD)和非特異性間質性肺炎/纖維化(NSIP/fibrosis) 。此分類是由 Katzenstein 等(1998年)在 Liebow(1970年)UIP、DIP、雙側性間質性肺炎(BIP)、 淋巴細胞間質性肺炎(LIP) 和巨細胞間質性肺炎(GIP) 分類基礎上經修正后提出的新分類。 Liebow 原分類(1970年) 中的 BIP 現 已公認即為閉塞性細支氣管炎并機化性肺炎(BOOP) LIP與免疫缺陷有關，GIP與硬金屬有關，已不屬于IPF分 類范疇。Katzenstein在新 分類中指出DIP命名

3、不當而應采用 RBILD UIP屬IPF 的原型，多見于老年人，激素療效不佳，而RBILD和NSIP患者年齡較低，對糖皮質激素有療效反應，預后良好。發(fā)病機制發(fā)病階段ILD 確切的發(fā)病機制尚未完全闡明。 假設 ILD 的演變過程可區(qū)分為三個階段， 即啟動階段、進展階段和結局階段。啟動階段啟動 ILD 的致病因子通常是毒素和 (或) 抗原， 已知的抗原吸入如無機粉塵與石棉肺、 塵肺相關， 有機粉塵與外源性過敏性肺泡炎相關等， 而特發(fā)性肺纖維化(IPF) 和結節(jié)病等的特異性抗原尚不清楚。進展階段一旦暴露和接觸了最初的致病因子，則產生一個復雜的炎癥過程肺泡炎， 這是 ILD 發(fā)病的中心環(huán)節(jié)， 肺泡炎的

4、性質決定著肺損傷的類型、 修復程度及纖維化 形成等。炎性及免疫細胞的活化，不僅釋放氧自由基等毒性物質，直接損傷 I 型肺泡上皮細胞和毛細血管內皮細胞， 還釋放蛋白酶等直接損傷間質、 膠原組織和基底膜等。同時釋放各種炎性介質，已發(fā)現的包括單核因子 (monokines) 、白介素 -1(IL-1) 、白介素 -8(IL-8) 、白介素 -2(IL-2) 、 血小板衍化 生 長 因 子 (platelet-derived growth factor,PDGF) 、 纖 維 連 接 蛋 白 (fibronectin,FN) 、胰島素樣生長因子 -1(insulin-like growth facto

5、r ， IGF-1) 、(mesenchymal growth factor,MGF) 、轉化生長因子 -B (transforming growth factor , TGF-0 )及丫-干擾素(INF- 丫)等，如研究發(fā)現，礦工塵肺(pneumoconiosis) 支氣管肺泡灌洗中抗氧化酶、 IL-1 、 IL-6 、 腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF) 、TGF及FN等明顯增加，其脂質過氧化水平增加， 表明塵肺的發(fā)生和發(fā)展與氧化應激和細胞因子、 生長介質的上調有關。這些細胞因子在ILD 發(fā)病中的生物活性及作用尚未完全闡明，但其繼發(fā)性和 ( 或) 反饋性作用

6、于炎性、 免疫細胞， 對肺泡炎癥反應的放大和減弱起調節(jié)作用。若肺泡炎屬自限性，或病變輕微且在肺實質嚴重破壞前得到有效治療，則肺泡炎能得到控制， 肺泡及小氣道的結構可得以重建和恢復正常， 肺功能免遭進一步損害和恢復。結局階段研究發(fā)現，細胞粘合素(tenascin) 表達于新發(fā)生損害局部，包括腔內和疏松的纖維囊泡，分布于再生的n型肺泡細胞之內或其下，肌纖維母細胞細胞粘 合 素mRNA1達比II型肺泡細胞更強，在化生性支氣管上皮和肺泡巨噬細胞也存在 弱的細胞粘合素mRN“達，表明細胞粘合素在早期纖維素性損害中合成活躍， 肌纖維母細胞是引起纖維素合成的重要來源。若炎癥廣泛和損傷嚴重，肺泡壁中成纖維細胞

7、聚集和增殖，膠原組織增生、修復紊亂并沉積， 肺泡壁增厚， 瘢痕和纖維化形成， 這種受損的肺泡壁將難以修復和恢復。這個“致病因子- 肺泡炎 -纖維化”的假設過程，也類似于肺氣腫、急性肺損傷或ARDS勺發(fā)病機制，但仍不清楚究竟是什么根本因素決定了一個致病因子導 致最終結局性病種的取向。病理學兩個主要的病理過程總體而言， ILD 具有兩個主要的病理過程，一是肺泡壁和肺泡腔的炎癥過程， 二是肺間質的瘢痕形成和纖維化過程， 隨特定病因和病程長短不同， 其炎癥和纖維 化的比重有所不同， 但兩個過程在大部分ILD 都會相繼和 (或) 同時出現。ILD 的病理形態(tài)學改變也視病程的急性期、亞急性期和慢性期有所不

8、同，急性期往往 以損傷和炎癥病變?yōu)橹?，慢性期往往以纖維化病變?yōu)橹?。參與炎癥病變的細胞參與炎癥病變的細胞包括巨噬細胞、淋巴細 胞、中性粒細胞、嗜酸性細胞和漿細胞等， 特定病因所致 ILD 的浸潤細胞可能以其中一種或多種細胞為優(yōu)勢并起主導作用。 可區(qū)分為兩種病理類型， 中性粒細胞型肺泡炎為巨噬細胞 - 淋巴細胞-中性粒細胞型，以中性粒細胞起主導作用，屬本型的病變包括 IPF、膠原血管病伴肺部病變、石棉肺和組織細胞增多癥 -X 等非肉 芽腫性肺泡炎 ; 淋巴細胞型肺泡炎為巨噬細胞- 淋巴細胞型，以淋巴細胞起主導作用，屬本型病變的包括結節(jié)病、過敏性肺泡炎和鈹中毒等肉芽腫性肺泡炎。作為某些 ILD 特征

9、性病理改變的肉芽腫， 其實質是上皮樣細胞(epithelioidhistiocytes) 的局部聚集，伴有 T-淋巴細胞的浸潤和包繞，典型的肉芽月中內或 周圍可見多核巨細胞存在， 這是由多個吞噬細胞融合形成的胞漿豐富且多核的單 一大細胞。肺間質纖維化肺間質纖維化是ILD 一個結局性或終末期病理改變，以成纖維細胞的聚集和膠原沉積為特征， 其纖維化的程度視特定病種和病程進展而不同。 若病程較長且形成 顯著的肺間質纖維化時，常喪失早期肺泡炎病變的某些特征，如肉芽腫性 ILD 的晚期常形成大量纖維化， 此時難以鑒別其特定病因和病種。 終末期肺表現為顯著的 肺部扭曲變形、瘢痕形成及囊腔形成，且交替分布形

10、成所謂的蜂窩肺。作為病因未明 ILD 的代表性疾病IPF ，對其病理學分類曾存在著爭論和認識混亂，1998年 Katzenstein 提出了 IPF 的新 4類分法：普通性間質性肺炎(UIP) 、脫屑性間質性肺炎(DIP) 、 急性間質性肺炎(AIP) 和非特異性間質性肺炎(NSIP) 。最近美國胸科學會(ATS)和歐洲呼吸學會(ERS)達成共識，認為IPF是與UIP相一 致的病理類型或者說 IPF 應特指 UIP 病例。其主要組織病理學特征包括主要累及胸膜下肺組織的不均勻且分布多變的間質炎癥、 纖維化及蜂窩樣改變， 與正常肺組織呈交替分布。 間質炎癥通常呈斑片狀，由淋巴細胞和漿細胞造成的肺泡

11、間隔浸潤所組成，并伴有n型上皮細胞的增生。纖維帶主要由稠密的膠原和散在的成纖維細胞灶組成。蜂窩 樣改變區(qū)域是由囊性纖維氣腔組成，常為支氣管內皮細胞所劃線分離并充滿了黏蛋白。 在纖維化和蜂窩樣改變區(qū)域內可見平滑肌增生，疾病加重期可顯示UIP 和彌 漫性肺泡損傷的混合性改變。免疫組化測定顯示UIP肺組織中中性粒細胞源性基質金屬蛋白酶 -9(matrix metalloproteinase , MMP)!達增加，MMP-活性與BALF中中性粒細胞增加顯著相關，通過IV型膠原溶 解活性促進肺結構重塑，與疾病預后有關。各種 ILD 的病理形態(tài)學和病程急緩可有所不同， 但病理生理學改變卻有相似之處， 主要

12、包括： 1、 肺順應性降低;2 、肺容量減 少， 主要測定指標為肺總量(TLC) ，肺活量(VC)、功能殘氣量(FRC)和殘氣量(RV)降低;3、彌散功能障礙，除病變引起彌散間距增加外，更主要原因是交換界面的蛋白成分破壞和表面積減少;4 、小氣道功能異常，主要是因為病變累及小氣道和( 或) 細支氣管腔致變形、狹窄，出現通氣 -灌注 (V/Q) 比 例失調 ;5 、氣體交換紊亂，以低氧血癥為主，尤其是以運動負荷后加重為特征，而無 CO循留或有低碳酸血癥；6、肺動脈高壓，其病理基礎是肺泡壁和肺血管 的炎癥和 ( 或) 纖維化損傷，低氧血癥和肺小血管管腔閉塞是主要促進因素。分類目前國際上將ILD/D

13、PLD分為四類:已知病因的 DPLD如藥物誘發(fā)性、職業(yè)或環(huán)境有害物質誘發(fā)性( 鈹、石棉 )DPLD 或膠原血管病;特發(fā)性間質性肺炎特發(fā)性間質性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia , HP),包括 7 種臨床病理類型：特發(fā)性肺纖維化 (IPF)/ 尋常型間質性肺炎 (UIP) ，非特異性間 質性肺炎(NSIP),隱源性機 化性肺炎(COP)/機化性肺炎(OP),急性間質性肺炎 (AIP)/ 彌漫性肺泡損傷(DAD)， 呼吸性細支氣管炎伴間質性肺疾病(RB-ILD)/ 呼吸性細支氣管炎(RB) ，脫屑性間質性肺炎(DIP) ，淋巴細胞間質性肺(LIP);肉芽腫

14、性DPLD如結節(jié)病、外源性過敏性肺泡炎、Wegener肉芽月中等；其他少見的 DPLD如肺泡蛋白質沉積癥、肺出血- 腎炎綜合征、肺淋巴管平滑肌瘤病、朗格漢斯細胞組織細胞增多癥、 慢性嗜酸性粒細胞性肺炎、 特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥診斷病史、職業(yè)史ILD 中約 1/3 致病原因已明確，其中以職業(yè)環(huán)境接觸外源性抗原占相當比重， 所以病史、 職業(yè)史可能提供重要的診斷線索， 要詳細收集 職業(yè)、愛好、用藥等過去史資料。臨床表現多為隱襲性發(fā)病， 漸進性加重的勞力性呼吸困難是最常見癥狀， 通常伴有干咳、易疲勞感。主要體征為淺快呼吸、以雙下肺為著的爆裂音、唇指紫紺及杵狀指(趾) ， 晚期可出現肺動脈高壓和右心室

15、肥厚， 常死于呼吸衰竭或 (和) 心力衰竭。胸部影像學檢查胸片的早期異常征象有磨玻璃樣陰影、 肺紋理增多， 常易被忽視。 病變進一步發(fā)展，可出現廣泛網格影、網狀結節(jié)影、結節(jié)狀影等，晚期呈蜂窩肺樣改變，病變常累及兩側肺野。計算機體層掃描(CT),尤其是高分辨率薄層CT(HRCT)T助于分析肺部病變的性質、 分布及嚴重程度， 還可顯示肺內血管、 支氣管、胸膜 - 肺界面的異常征象， 主要征象分為四種類型： 1、 不規(guī)則線狀陰影， 呈網狀、放射狀;2、囊狀型，呈多個大小不一的薄壁囊腔，直徑范圍為250mm;3結節(jié)型，結節(jié)直徑為110mm;4磨玻璃樣改變。肺功能檢查特征性改變?yōu)橄拗菩酝夤δ苷系K和彌散

16、功能障礙。 如肺總量、 肺活量和功能殘氣量減少，不伴有氣道阻力的增加，CO 彌散量下降，輕癥患者于休息時可無低氧血癥，但運動負荷時或重癥患者通常存在低氧血癥，PCO2T正常或降低，終未期可出現II型呼吸衰竭。支氣管肺泡灌洗液對BAL收集的肺泡灌洗液進行細胞分類及上清液中纖維連結蛋白、白介素及其受體等的生化、 免疫測定， 對 ILD 的診斷、 活動性判斷及療效評估有一定價值。如活動期結節(jié)病的BAL液中，淋巴細胞所占百分率高，多超過24%以輔助T淋巴細胞（CD4）為主，CD4/CD81.5 IPF的BAL液中 以中性粒細胞比值升高為 主。鎵掃描活動性肺泡炎區(qū)域通常有鎵-67 的濃集，對判斷病變的活

17、動性有價值，為非創(chuàng)傷性檢查，安全度較高，但難以鑒別 ILD 的類型及與非ILD（ 如肺惡性腫瘤、細菌性肺炎、肺結核等） 進行鑒別。肺組織活檢經支氣管肺活檢（TBLB） 創(chuàng)傷性小、對肉芽腫性病變尤其是結節(jié)病的陽性率可達6070%，如結合應用特殊組織病理技術或染色，對鑒別惡性疾病、感染、過敏性肺泡炎、肺組織細胞增多癥 -X 等有一定價值。但因取材標本?。?5mm），尚不足以評估肺組織纖維化和炎癥的程度，其總體診斷率約為25%。開胸肺活檢（OLB）的取材理想，可進行光鏡、免疫熒光，免疫組化等組織學檢查，對明確 ILD 類型、致病因子及研究發(fā)病機制均有重要價值。但創(chuàng)傷大，醫(yī)療費用高，重癥ILD 患者難

18、以承受。電視輔助胸腔鏡手術（VATS）具有創(chuàng)傷小、合并癥輕的優(yōu)點，與OLBW相似的診斷價值，應成為今后 ILD 診斷的重要手段。鑒于目前肺組織活檢的開展極為有限， 面對龐大的 ILD 病譜， 尚無統(tǒng)一的診斷標準，應結合上述各項進行程序性逐步評估，最近ATS和ERS勺聯(lián)合專家委員會達成共識，提出了 IPF 診斷依據，可供參考。在尚未作外科肺活檢且診斷不能確定的免疫功能健全成人，如符合下列全部主要診斷標準及4項次要標準中的3項，其 IPF 的臨床診斷正確率明顯增加。 主要診 斷標準： 1、除外已知原因的 ILD;2 、肺功能異常呈限制性通氣功能障礙和（或）氣體交換障礙；3、HRCTL雙肺基底部網狀

19、陰影，伴輕微磨玻璃樣改變;4、TBLBffi BAL無支持其它疾病的證據。次要診斷標準：1、年齡大于50歲;2、隱匿 起病、 不能解釋的運動后呼吸困難 ;3 、 病程在3個月以上;4 、 雙側肺底部可聞及吸氣性爆裂音（velcro 音） 。在外科手術肺活檢呈現有UIP組織學改變且病因不明病例，如符合下列三方 面 條件，可明確診斷IPF。1、除外其他已知病因的ILD;2、肺功能異常包括： 限制性通氣功能障礙（VC ；伴FEV1/FVCT ）和（或）氣體交換障礙（PA-aO2 T或 DLCQ ）;3、胸片及HRC屏常：胸片示肺周圍區(qū)域的網狀陰影， 主要是雙肺基底 部及不對稱分布并伴有肺容積降低。H

20、RCTE要表現為斑片狀陰影，伴較為局限 的不同程度磨玻璃樣陰影，嚴重病變區(qū)常可見牽拉性支氣管擴張和（或）胸膜下蜂 窩肺形成。間質性肺病的藥物治療流程藥物治療治療細則治療作用腎上腺皮 質激素急性期應米用先大劑量沖擊后維 持療法，以迅速扭轉病情。甲基強 地松龍5001000mg/日，分24次， 靜脈注射連用4872小時。之后改 用強地松3040mg/日口服，需與 甲 基 強 地 松 龍 （Methylprednisolone）重疊應用至 少24小時，若臨床有效可維持48 周后逐漸減量，每次減 5mg,減至 20mg/日后，維持23個月，以后每 次減2.5mg ,撤至維持量 0.25mg/kg d后維持治療，總療程 不少于一年。若應用激素后病情仍 加重，或者較迅速撤除試用其它免 疫抑制劑，或者減量后聯(lián)合應用其 它免疫抑制劑。腎上腺皮質激素能夠抑制炎癥及免 疫過程，對以肺泡炎為主要病變的 IPF可能有效，可改善癥狀和肺功 能，對有廣泛間質纖維化病例則無 效，總體有效率不足30%免疫抑制 劑常用的有硫唾喋吟 (azathioprine )、環(huán)磷酰