冠心病患者的降脂治療策略循證證據(jù)胡大一

1、解析循證證據(jù)，解析循證證據(jù)，制定冠心病患者的降脂治療策略制定冠心病患者的降脂治療策略胡大一胡大一北京大學(xué)人民醫(yī)院北京大學(xué)人民醫(yī)院2008 acc年會：年會：acc/ada首次針對血脂控制發(fā)表共同聲明首次針對血脂控制發(fā)表共同聲明同期發(fā)表于心血管病和糖尿病兩大權(quán)威雜志：同期發(fā)表于心血管病和糖尿病兩大權(quán)威雜志：jacc和和diabetes carejacc 2008;51(15):1512-1524acc/ada共同指出：血脂控制力度還需加大共同指出：血脂控制力度還需加大危險程度危險程度目標值目標值ldl-cnon-hdl-c(mg/dl)apob(mg/dl)極高危患者極高?；颊甙ǎ喊ǎ?)已

2、知已知cvd；2)糖尿病，合并至糖尿病，合并至少一個其它主要少一個其它主要cvd危險因素危險因素70mg/dl(1.8mmol/l)10080高?；颊吒呶；颊甙ǎ喊ǎ?)無糖尿病或已知的臨床無糖尿病或已知的臨床cvd，但至少有兩個其它主要但至少有兩個其它主要cvd危險因素；危險因素；2)糖尿病，但無其它主要糖尿病，但無其它主要cvd危險因素危險因素100mg/dl(2.6mmol/l)13090對有心血管代謝危險因素和血脂異常的患者，推薦的治療目標值：對有心血管代謝危險因素和血脂異常的患者，推薦的治療目標值：其它主要cvd危險因素（血脂異常以外），包括：吸煙、高血壓、cad早發(fā)的家族史縱觀

3、縱觀ncep atp演變：演變：chd患者的患者的ldl-c達標值達標值lower and lowerncep atpii, jama. 1993;269:3015-3023ncep atpiii, jama. 2001;285:2486-2497ncep atpiii, circulation. 2004;110: 227-239atp iiatp iii更新更新atp iatp iii1993200119882004著眼于著眼于ldl-c水平，水平，未區(qū)分未區(qū)分chd患患者者chd患者，患者，ldl-c100mg/dlchd患者，如基線患者，如基線ldl-c100mg/dl,可選擇使可選擇

4、使ldl-c0.05acs穩(wěn)定性心絞痛穩(wěn)定性心絞痛ecg標志物標志物氧需求增加心肌梗死因心絞痛惡化接受血運重建st段改變curr opin cardiol 21:492502.從病理機制到臨床：從病理機制到臨床：穩(wěn)定性心絞痛患者可發(fā)展為嚴重的臨床事件穩(wěn)定性心絞痛患者可發(fā)展為嚴重的臨床事件冠脈動脈粥樣硬化斑塊破裂主要心血管終點主要心血管終點死亡心血管終點（心血管終點（“軟軟”終點）終點）因心絞痛住院生活質(zhì)量心肌缺血心肌缺血氧供減少acs住院患者中，住院患者中，近近60%是既往已確診的冠心病患者是既往已確診的冠心病患者趙冬，第六屆國際心臟病預(yù)防大會報告曾確診冠心病58北京，北京，1994-2002

5、年年對穩(wěn)定性冠心病患者，對穩(wěn)定性冠心病患者，如何才能穩(wěn)定斑塊？如何才能穩(wěn)定斑塊？進展逆轉(zhuǎn)2.7%-0.4%#steven e. nissen,et al.jama. 2004;291:1071-1080p=0.024阿托伐他汀80mg普伐他汀40mg與基線相比顯與基線相比顯著進展著進展p=0.001與基線相比無顯與基線相比無顯著差異著差異p=0.98-0.4%reversal研究：研究：阿托伐他汀積極治療能阻斷斑塊進展阿托伐他汀積極治療能阻斷斑塊進展虛線為平均值 95% 可信區(qū)間的上限和下限steven e. nissen,et al.jama. 2004;291:1071-1080ldl-c

6、降低幅度降低幅度50%，方能阻斷斑塊進展，方能阻斷斑塊進展20151050-5-10-15-80-70-60-50-40-30-20-1001020%ldl-c改變改變動脈粥樣硬化斑塊改變動脈粥樣硬化斑塊改變.mm3兩個治療組兩個治療組 (阿托伐他汀，普伐他汀，阿托伐他汀，普伐他汀，n=502)establish研究：研究：阿托伐他汀阿托伐他汀20mg治療，斑塊出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)治療，斑塊出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)circulation. 2004;110:1061-1068阿托伐他汀阿托伐他汀n=24-13.1與基線比顯著逆轉(zhuǎn)與基線比顯著逆轉(zhuǎn)p0.0001常規(guī)治療組常規(guī)治療組n=24與基線比顯著進展與基線比顯著進展p=

7、0.02768.7p0.00011050-5-10-15-20逆轉(zhuǎn)逆轉(zhuǎn)斑塊體積變化百分比（斑塊體積變化百分比（%）進展進展2008年年acc/ada共識：為防治動脈粥樣硬化，共識：為防治動脈粥樣硬化，cvd患者應(yīng)控制患者應(yīng)控制ldl-c在在50mg/dl， 動物和人體的飲食和藥物干預(yù)動物和人體的飲食和藥物干預(yù)試驗顯示，試驗顯示，ldl-c降低的幅度與動降低的幅度與動脈粥樣硬化病變的穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)有關(guān)脈粥樣硬化病變的穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)有關(guān)，這進一步支持了這進一步支持了ldl-c“低一點，低一點，好一些好一些”的觀點，特別是在已經(jīng)明的觀點，特別是在已經(jīng)明確確cvd的患者中。的患者中。 理論上，理論上，所有人都

8、應(yīng)該將所有人都應(yīng)該將ldl-c維持在維持在50mg/dl的的“新生兒新生兒”水平水平，以預(yù)防動脈粥樣硬化，以預(yù)防動脈粥樣硬化，cvd患者也應(yīng)該控制在類似低的水平患者也應(yīng)該控制在類似低的水平。jacc 2008;51(15):1512-1524降脂降脂+ 改善內(nèi)皮功能改善內(nèi)皮功能 抗炎抗炎 抗氧化抗氧化 wassmann s, nickenig g. endothelium. 2003;10:23-33.除降脂作用外，除降脂作用外，他汀尚通過其它機制穩(wěn)定他汀尚通過其它機制穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊逆轉(zhuǎn)斑塊20斑塊體積變化, mm3151050-5-15-20普伐他汀組普伐他汀組 (n=249)阿托伐他汀組阿

9、托伐他汀組 (n=253)-80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -1001020 -80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -1001020接受普伐他汀治療患者接受普伐他汀治療患者 ldl-c 降降低低 50% 斑塊仍在進展斑塊仍在進展。60%ldl-c降低相同幅度，阿托伐他汀組降低相同幅度，阿托伐他汀組斑塊進展低于普伐他汀組。斑塊進展低于普伐他汀組。45%虛線為平均值 95% 可信區(qū)間的上限和下限ldl-c變化%steven e. nissen,et al.jama. 2004;291:1071-1080reversal：ldl-c降低降低50%，阿托伐他汀阻

10、斷，阿托伐他汀阻斷斑塊進展，普伐他汀組斑塊仍在進展斑塊進展，普伐他汀組斑塊仍在進展nissen se et al. jama. 2004;291:1071-1080.-36-5-40-35-30-25-20-15-10-50crp與基線相比變化與基線相比變化 (%)p2xunl）pasceri v, et al. circulation. 2004;110:674-678armyda-1:阿托伐他汀的降脂外作用是否能改善手術(shù)預(yù)后？阿托伐他汀的降脂外作用是否能改善手術(shù)預(yù)后？ 前瞻性、隨機、雙盲、對照研究前瞻性、隨機、雙盲、對照研究pasceri v, et al. circulation. 20

11、04;110:674-678p=0.006p=0.0011-2uln5uln安慰劑安慰劑阿托伐他汀阿托伐他汀安慰劑安慰劑阿托伐他汀阿托伐他汀010203040ck-mb（）（）010203040tni（）（）ck-mb肌鈣蛋白肌鈣蛋白50阿托伐他汀組心肌標志物升高者明顯少于安慰劑組阿托伐他汀組心肌標志物升高者明顯少于安慰劑組2-5uln確診心肌梗死確診心肌梗死: 以以ck-mb水平升高大于正常上限倍為標準水平升高大于正常上限倍為標準心梗發(fā)生率心梗發(fā)生率: 阿托伐他汀組為阿托伐他汀組為5% 安慰劑組為安慰劑組為18% (p=0.025)european heart journal (2006)

12、27, 13411381 他汀類藥物能有效降低膽固醇，但是抑制膽固醇合成外的他汀類藥物能有效降低膽固醇，但是抑制膽固醇合成外的其它機制，其它機制，如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件件。在穩(wěn)定性心絞痛患者中，有證據(jù)表明與安慰劑比較，。在穩(wěn)定性心絞痛患者中，有證據(jù)表明與安慰劑比較，pci術(shù)前術(shù)前7天的阿托伐他汀天的阿托伐他汀40mg/日治療能降低手術(shù)操作后的心肌損日治療能降低手術(shù)操作后的心肌損傷。傷。短期、大劑量阿托伐他汀治療的心肌保護作用可能與他汀短期、大劑量阿托伐他汀治療的心肌保護作用可能與他汀類藥物的降脂外作用有關(guān)。類藥物的降脂外作用有

13、關(guān)。在治療前不同膽固醇水平的患者中在治療前不同膽固醇水平的患者中也觀察到，長期他汀治療中類似的相對獲益，即使是膽固醇水也觀察到，長期他汀治療中類似的相對獲益，即使是膽固醇水平平“正常正?！钡幕颊?。的患者。 2006 esc穩(wěn)定型冠心病防治指南穩(wěn)定型冠心病防治指南esc 穩(wěn)定性心絞痛治療指南：穩(wěn)定性心絞痛治療指南：專門論及阿托伐他汀的降脂外作用專門論及阿托伐他汀的降脂外作用為什么對為什么對chd患者，患者，指南推薦的指南推薦的ldl-c目標值越來越低？目標值越來越低？ 動脈粥樣硬化斑塊的病理生理機制動脈粥樣硬化斑塊的病理生理機制 動脈粥樣硬化是一種全身性、進展性的病變動脈粥樣硬化是一種全身性、進

14、展性的病變 穩(wěn)定性心絞痛患者穩(wěn)定性心絞痛患者斑塊穩(wěn)定斑塊穩(wěn)定積極他汀治療可以通過降脂和降脂外作用，有效的穩(wěn)定積極他汀治療可以通過降脂和降脂外作用，有效的穩(wěn)定/ /逆轉(zhuǎn)斑塊逆轉(zhuǎn)斑塊 臨床終點的循證證據(jù)臨床終點的循證證據(jù)5070901101301501701904slipidcarehps研究開始和結(jié)束時的ldl-c 水平 (mg/dl)辛伐20-40 mg普伐40 mg普伐40 mg辛伐40 mg 27% 24% 24% 34%相對風(fēng)險相對風(fēng)險降低降低* *引用的終點（非主要終點）: 4s =冠心病死亡、非致命性心梗、心臟復(fù)蘇; lipid, care, and hps=冠心病死亡和非致命性心梗

15、.scandinavian simvastatin survival study group. lancet. 1994;344:1383-1389; long-term intervention with pravastatin in ischaemic disease study group. n engl j med. 1998;339:1349-1357; sacks fm et al. n engl j med. 1996;335: 1001-1009; heart protection study collaborative group. lancet. 2002;360:7-22

16、.他汀他汀 vs. 安慰劑安慰劑早期安慰劑對照研究均顯示：早期安慰劑對照研究均顯示：他汀對穩(wěn)定性冠心病患者獲益確切他汀對穩(wěn)定性冠心病患者獲益確切其后的他汀研究，需要回答的問題：其后的他汀研究，需要回答的問題：對穩(wěn)定性冠心病患者，對穩(wěn)定性冠心病患者，the lower, the better？4s-pcare-plipid-p4s-slipid-scare-shps-shps-p2520151050s = 他汀治療他汀治療 p = 安慰劑治療安慰劑治療發(fā)生發(fā)生chd事件的患者比例事件的患者比例辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀篩查篩查tntldl-c, mg/dl (mmol/

17、l)90(2.3)110(2.8)130(3.4)150(3.9)170(4.4)190(4.9)210(5.4)70(1.8)？開始入選開始入選 1998年年1月月停止入選停止入選 1999年年11月月研究結(jié)束研究結(jié)束 2001年年12月月阿托伐他汀阿托伐他汀 10-80 mg/d(平均劑量平均劑量24mg/d, n=800) 常規(guī)治療常規(guī)治療 (n=800)thyros vg et al. curr med res opin. 2002;18:220-228, and data on file, vg athyros.有冠心病的高膽固醇血癥患者有冠心病的高膽固醇血癥患者(n=1600)(經(jīng)

18、過經(jīng)過6周低脂飲食周低脂飲食ldl-c 100mg/dl2.59 mmol/l)greace研究：研究：針對針對chd患者，在希臘進行的獨立研究患者，在希臘進行的獨立研究主要終點：總死亡率、冠心病死亡率、冠心病病殘率（非致死性心梗、不穩(wěn)定性心絞痛、ptca/cabg、充血性心衰）、腦卒中平均隨訪平均隨訪3年年thyros vg et al. curr med res opin. 2002;18:220-228.% 降低p=0.0021 p=0.0017p=0.0011p=0.034p=0.0001 p=0.0032p=0.021總死亡率冠脈死亡率非致死性心梗不穩(wěn)定心絞痛ptca/cabg充血性

19、心力衰竭腦卒中阿托伐他汀阿托伐他汀24mg：降低冠心病患者死亡和各主要心血管事件降低冠心病患者死亡和各主要心血管事件50%左右左右-43-59-52-51-50-47-47-60-50-40-30-20-100 堅持堅持長期強化治療長期強化治療（積極降脂治療）有助于伴（積極降脂治療）有助于伴高膽固醇血癥的冠心病患者達到高膽固醇血癥的冠心病患者達到ncep治療目治療目標（標（95%達標），并達標），并顯著降低心血管病殘率、顯著降低心血管病殘率、冠脈死亡率、卒中和總死亡的風(fēng)險冠脈死亡率、卒中和總死亡的風(fēng)險(4359%)。thyros vg et al. curr med res opin. 200

20、2;18:220-228. 長期強化治療，獲益顯著長期強化治療，獲益顯著tnt研究：研究：阿托伐他汀積極治療，阿托伐他汀積極治療，chd患者是否獲益更多？患者是否獲益更多？中位隨訪時間中位隨訪時間4.9年年n=10001阿托伐他汀阿托伐他汀 80 mg/天天阿托伐他汀阿托伐他汀 10mg/天天有有chd病史病史ldl-c: 130-250 mg/dl (3.4-6.5 mmol/l)tg 600 mg/dl ( 6.8 mmol/l)隨機、雙盲隨機、雙盲到首次發(fā)生嚴重心血管事件的時間：n 冠心病死亡n 與操作無關(guān)的非致死性心梗n 心臟驟停復(fù)蘇n 致死或非致死性腦卒中主要終點主要終點患者群患者群

21、modified from larosa jc, et al. n engl j med. 2005,352阿托伐他汀積極治療將阿托伐他汀積極治療將ldl-c降得更低，降得更低，進一步降低事件風(fēng)險進一步降低事件風(fēng)險主要心血管事件累積發(fā)生率相對危險相對危險降低降低22*主要心血管事件：chd死亡，非致死性非手術(shù)相關(guān)性心梗，心臟驟停復(fù)蘇， 致死或非致死性腦卒中時間(年)larosa jc, et al. n engl j med. 2005,352阿托伐他汀阿托伐他汀10mg ldl-c降至101mg/dl(2.6mmol/l)阿托伐他汀阿托伐他汀80mg ldl-c降至77mg/dl(2.0mm

22、ol/l)hr=0.78(95%ci 0.69,0.89)p0.001012345600.020.040.060.080.100.120.144s-pcare-plipid-p4s-slipid-scare-shps-shps-p2520151050s = 他汀治療他汀治療 p = 安慰劑治療安慰劑治療發(fā)生發(fā)生chd事件的患者比例事件的患者比例tnt：阿托伐他汀阿托伐他汀80 mgtnt：阿托伐他汀阿托伐他汀10 mg辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀篩查篩查tntldl-c, mg/dl (mmol/l)90(2.3)110(2.8)130(3.4)150(3.9)170(

23、4.4)190(4.9)210(5.4)70(1.8)將將ldl-c降至遠低于降至遠低于100mg/dl(2.6mmol/l)，仍可顯著獲益仍可顯著獲益治療目標值治療目標值 mg/mg/dldl（mmolmmol/l)/l)ldl-c80 (2.07)極高危極高危: : 1) 1)急性冠脈綜合征急性冠脈綜合征 2)2)缺血性心血管疾病缺血性心血管疾病+ +糖尿病糖尿病ldl-c100 (2.59)高危高危: : 1) 1) 冠心病或其等危癥冠心病或其等危癥 2) 102) 10年危險性年危險性10-15%10-15%ldl-c130 (3.37)中危中危: :（1010年危險性年危險性5%-1

24、0%5%-10%）ldl-c160 (4.14)低危低危: :（1010年危險性年危險性5%5%）危險等級危險等級中國心血管病雜志2007年5月第5期390-413頁2007年年中國成人血脂異常防治指南中國成人血脂異常防治指南推薦：推薦： 冠心病患者的降脂治療要更積極冠心病患者的降脂治療要更積極2007年年who心血管病預(yù)防指南心血管病預(yù)防指南明確要求：明確要求：他汀治療要長期堅持，堅持終生他汀治療要長期堅持，堅持終生為什么對為什么對chd患者，患者，指南推薦的指南推薦的ldl-c目標值越來越低？目標值越來越低？ 動脈粥樣硬化斑塊的病理生理機制動脈粥樣硬化斑塊的病理生理機制 動脈粥樣硬化是一種

25、全身性、進展性的病變動脈粥樣硬化是一種全身性、進展性的病變 穩(wěn)定性心絞痛患者穩(wěn)定性心絞痛患者斑塊穩(wěn)定斑塊穩(wěn)定積極他汀治療可以通過降脂和降脂外作用，有效的穩(wěn)定積極他汀治療可以通過降脂和降脂外作用，有效的穩(wěn)定/ /逆轉(zhuǎn)斑塊逆轉(zhuǎn)斑塊 臨床終點的循證證據(jù)臨床終點的循證證據(jù)大量研究均支持，大量研究均支持，ldl-c“l(fā)dl-c“低一些，好一些低一些，好一些”指南推薦，他汀治療應(yīng)該長期堅持，持續(xù)終生指南推薦，他汀治療應(yīng)該長期堅持，持續(xù)終生2009 atp值得期待值得期待ncep atpii, jama. 1993;269:3015-3023ncep atpiii, jama. 2001;285:2486-

26、2497ncep atpiii, circulation. 2004;110: 227-239atp iiatp iii更新更新atp iatp iii19932001198820042009atp著眼于著眼于ldl-c水平，水平，未區(qū)分未區(qū)分chd患患者者chd患者，患者，ldl-c100mg/dlchd患者，如基線患者，如基線ldl-c100mg/dl,可選擇使可選擇使ldl-c70mg/dl？curvesnasdacpediatrics study降脂療效降脂療效臨床終點臨床終點替代終點替代終點非心血管非心血管亞組分析亞組分析allianceascot-llaaspenavertcard

27、s4didealmiraclsparcltntarmyda-1*greace*prove it*asapbellesreversalsagetreadmillvascular basisarbiter*adcltbonesleade糖尿病亞組糖尿病亞組ascot-llatntprove it*代謝綜合征亞組代謝綜合征亞組miracltnt老年患者亞組老年患者亞組cardsprove it*阿托伐他汀里程碑研究是全球最大規(guī)模的他汀類藥物臨床研究：阿托伐他汀里程碑研究是全球最大規(guī)模的他汀類藥物臨床研究：超過超過400項臨床研究項目項臨床研究項目入選患者超過入選患者超過80,000名名阿托伐他汀，在

28、阿托伐他汀，在chd患者中積累了廣泛的循證證據(jù)患者中積累了廣泛的循證證據(jù)acc 2008快訊：血脂領(lǐng)域聚焦快訊：血脂領(lǐng)域聚焦 acc 2008芝加哥，美國芝加哥，美國 (3.28- 4.1)duaal研究：在穩(wěn)定性心絞痛患者中，研究：在穩(wěn)定性心絞痛患者中，阿托伐他汀積極治療能強效且持續(xù)的減少缺血事件阿托伐他汀積極治療能強效且持續(xù)的減少缺血事件隨機、雙盲、多國參與研究穩(wěn)定性心絞痛患者(n=311)，阿托伐他汀80mg，隨訪26周與基線相比，阿托伐他汀與基線相比，阿托伐他汀80mg：l 降低平均缺血事件次數(shù)近降低平均缺血事件次數(shù)近70%l 降低總的缺血持續(xù)時間超過降低總的缺血持續(xù)時間超過60%l

29、60%的患者至研究結(jié)束時所有缺血事件徹底消除的患者至研究結(jié)束時所有缺血事件徹底消除enhance研究：研究：依折麥布依折麥布+辛伐他汀并無額外獲益辛伐他汀并無額外獲益雜合子家族性高膽固醇血癥患者(n=720)隨機接受辛伐他汀80mg安慰劑 vs. 辛伐他汀80mg依折麥布10mg主要終點：頸動脈內(nèi)膜中膜厚度（cimt）的變化，隨訪時間2年結(jié)果：盡管依折麥布組可以顯著降低盡管依折麥布組可以顯著降低ldl-c和和crp，但兩組間主要終點無顯著差異，但兩組間主要終點無顯著差異0.800.750.700.650.600.0006121824月月頸動脈頸動脈imt平均改變平均改變(mm)辛伐他汀辛伐他汀 /依折麥布依折麥布辛伐他汀辛伐他汀john j.p. kastelein et al. n engl j med 2008;358:1431-43enhance研究研究enhance的討論：的討論：statins remain first line “在臨床實踐中在臨床實踐中,已發(fā)現(xiàn)一些患者以小劑量他汀已發(fā)現(xiàn)一些患者以小劑量他汀+依折麥依折麥布作為起始治療布作為起始治療,因而錯過了可能更為有效的大劑量他汀治因而錯過了可能更為有效的大劑量他汀治療，我們不得不說療，我們不得不說