基因工程細(xì)胞因子--【漢魅HanMei—醫(yī)學(xué)專區(qū)分享】

1、 基因工程細(xì)胞因子類藥物基因工程細(xì)胞因子類藥物 基因工程細(xì)胞因子類藥物簡(jiǎn)介基因工程細(xì)胞因子類藥物簡(jiǎn)介 用于治療腫瘤的基因工程細(xì)胞因子用于治療腫瘤的基因工程細(xì)胞因子 基因工程細(xì)胞因子類藥物的開發(fā)研究基因工程細(xì)胞因子類藥物的開發(fā)研究 第一講第一講 基因工程細(xì)胞因子類基因工程細(xì)胞因子類 藥物藥物 簡(jiǎn)介簡(jiǎn)介 基因工程細(xì)胞因子類藥物是利用基因工程細(xì)胞因子類藥物是利用DNA重組技術(shù)生重組技術(shù)生 產(chǎn)的一種蛋白質(zhì)類藥物。它是隨產(chǎn)的一種蛋白質(zhì)類藥物。它是隨DNA重組技術(shù)的發(fā)展重組技術(shù)的發(fā)展 而出現(xiàn)的新型藥物。利用基因工程技術(shù)，人們可以創(chuàng)造而出現(xiàn)的新型藥物。利用基因工程技術(shù)，人們可以創(chuàng)造 出嶄新的產(chǎn)品、生產(chǎn)出過去

2、常規(guī)技術(shù)難以獲得的大量產(chǎn)出嶄新的產(chǎn)品、生產(chǎn)出過去常規(guī)技術(shù)難以獲得的大量產(chǎn) 品或更有效地生產(chǎn)現(xiàn)有產(chǎn)品。最先應(yīng)用基因工程技術(shù)的品或更有效地生產(chǎn)現(xiàn)有產(chǎn)品。最先應(yīng)用基因工程技術(shù)的 產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域就是制藥業(yè)，而其產(chǎn)品主要又是細(xì)胞因子。產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域就是制藥業(yè)，而其產(chǎn)品主要又是細(xì)胞因子。 一人類細(xì)胞因子一人類細(xì)胞因子 1 1慨念慨念 （1 1）細(xì)胞因子是體內(nèi)細(xì)胞之間相互作用的主要介質(zhì)，在機(jī)體的免疫應(yīng)）細(xì)胞因子是體內(nèi)細(xì)胞之間相互作用的主要介質(zhì)，在機(jī)體的免疫應(yīng) 答、炎癥反應(yīng)、造血功能，乃至胚胎發(fā)生、生長(zhǎng)發(fā)育等各個(gè)方面都起著關(guān)答、炎癥反應(yīng)、造血功能，乃至胚胎發(fā)生、生長(zhǎng)發(fā)育等各個(gè)方面都起著關(guān) 鍵作用。鍵作用。 （2 2）是一

3、大類調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的蛋白質(zhì)，其種類繁多。而且隨著人們對(duì)）是一大類調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的蛋白質(zhì)，其種類繁多。而且隨著人們對(duì) 其的研究的深入不斷有新成員發(fā)現(xiàn)。其的研究的深入不斷有新成員發(fā)現(xiàn)。 （3 3）曾用名單核細(xì)胞因子、淋巴介素、白細(xì)胞介素等等?，F(xiàn)已將各種）曾用名單核細(xì)胞因子、淋巴介素、白細(xì)胞介素等等?，F(xiàn)已將各種 能調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的因子如白細(xì)胞介素類及生長(zhǎng)因子類統(tǒng)稱為細(xì)胞因子。能調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的因子如白細(xì)胞介素類及生長(zhǎng)因子類統(tǒng)稱為細(xì)胞因子。 （4 4）細(xì)胞因子是一類化學(xué)信使，具有許多共性和特性，有別于如激素）細(xì)胞因子是一類化學(xué)信使，具有許多共性和特性，有別于如激素 類的其它活性蛋白，所有細(xì)胞因子都是低分子量的

4、多肽，其分子量一般小類的其它活性蛋白，所有細(xì)胞因子都是低分子量的多肽，其分子量一般小 于于8080KDKD，常有糖基化修飾。常有糖基化修飾。 2 2功能及作用功能及作用 （1 1）細(xì)胞因子能調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)，其中有些具有抑制生長(zhǎng)或細(xì)胞毒作用，）細(xì)胞因子能調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)，其中有些具有抑制生長(zhǎng)或細(xì)胞毒作用， 還有一些能刺激多種細(xì)胞增殖，所以也稱之為生長(zhǎng)因子。還有一些能刺激多種細(xì)胞增殖，所以也稱之為生長(zhǎng)因子。 （2 2）細(xì)胞因子的作用方式是以自分泌方式作用于分泌它們的細(xì)胞，或以）細(xì)胞因子的作用方式是以自分泌方式作用于分泌它們的細(xì)胞，或以 旁分泌方式作用于附近細(xì)胞。其作用是首先和細(xì)胞表面的受體結(jié)合，然后把旁

5、分泌方式作用于附近細(xì)胞。其作用是首先和細(xì)胞表面的受體結(jié)合，然后把 信號(hào)傳遞到細(xì)胞核，從而觸發(fā)或者抑制某些基因的轉(zhuǎn)錄，最終改變細(xì)胞中蛋信號(hào)傳遞到細(xì)胞核，從而觸發(fā)或者抑制某些基因的轉(zhuǎn)錄，最終改變細(xì)胞中蛋 白質(zhì)合成的模式。這些分子水平的變化導(dǎo)致細(xì)胞行為發(fā)生變化。如細(xì)胞增殖白質(zhì)合成的模式。這些分子水平的變化導(dǎo)致細(xì)胞行為發(fā)生變化。如細(xì)胞增殖 、生長(zhǎng)抑制、殺滅腫瘤細(xì)胞的活性增強(qiáng)和抗體產(chǎn)生增加等。、生長(zhǎng)抑制、殺滅腫瘤細(xì)胞的活性增強(qiáng)和抗體產(chǎn)生增加等。 （3 3）是一種多功能調(diào)節(jié)劑，它們互相之間的關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜。它們?cè)隗w內(nèi)）是一種多功能調(diào)節(jié)劑，它們互相之間的關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜。它們?cè)隗w內(nèi) 的作用不是孤立的的作用不是孤立

6、的, ,由一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)組成。在該網(wǎng)絡(luò)中由一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)組成。在該網(wǎng)絡(luò)中, ,一種細(xì)胞一種細(xì)胞 因子的產(chǎn)生將影響其它細(xì)胞因子的產(chǎn)生或影響細(xì)胞對(duì)其它細(xì)胞因子的反應(yīng)。因子的產(chǎn)生將影響其它細(xì)胞因子的產(chǎn)生或影響細(xì)胞對(duì)其它細(xì)胞因子的反應(yīng)。 （4 4）細(xì)胞因子或其受體的異常增多、減少，異常分布或細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失）細(xì)胞因子或其受體的異常增多、減少，異常分布或細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失 衡常常與疾病相關(guān)。衡常常與疾病相關(guān)。 二基因工程細(xì)胞因子類藥物現(xiàn)狀二基因工程細(xì)胞因子類藥物現(xiàn)狀 1 1由于基因工程藥物具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值和發(fā)展前景，由于基因工程藥物具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值和發(fā)展前景， 雖然研究開發(fā)前期投資很高，但

7、其產(chǎn)品增值量大，產(chǎn)品投雖然研究開發(fā)前期投資很高，但其產(chǎn)品增值量大，產(chǎn)品投 放市場(chǎng)后能較快收回研究開發(fā)成本，可很快產(chǎn)生巨大的經(jīng)放市場(chǎng)后能較快收回研究開發(fā)成本，可很快產(chǎn)生巨大的經(jīng) 濟(jì)效益。這就極大地促進(jìn)了生物技術(shù)公司的發(fā)展。濟(jì)效益。這就極大地促進(jìn)了生物技術(shù)公司的發(fā)展。 2 2目前發(fā)展起來的基因工程細(xì)胞因子藥物主要有：目前發(fā)展起來的基因工程細(xì)胞因子藥物主要有： 干擾素（干擾素（、） 胰島素生長(zhǎng)因子胰島素生長(zhǎng)因子 白細(xì)胞介素（白細(xì)胞介素（ILIL）系列系列 腫瘤壞死因子（腫瘤壞死因子（TNFTNF） 促紅細(xì)胞生成素（促紅細(xì)胞生成素（EPOEPO） 集落刺激因子（集落刺激因子（G-CSFG-CSF、M-

8、CSFM-CSF、GM-CSFGM-CSF） 表皮生長(zhǎng)因子（表皮生長(zhǎng)因子（EGFEGF） 血小板生長(zhǎng)因子（血小板生長(zhǎng)因子（PDGFPDGF） 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGFFGF） 神經(jīng)生長(zhǎng)因子（神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGFNGF） 結(jié)蹄組織生長(zhǎng)因子（結(jié)蹄組織生長(zhǎng)因子（CTGFCTGF）及心鈉素等。及心鈉素等。 3 3現(xiàn)在美國(guó)現(xiàn)在美國(guó)FDAFDA批準(zhǔn)上市的基因工程細(xì)胞因子藥物批準(zhǔn)上市的基因工程細(xì)胞因子藥物 有有、干擾素、干擾素、EPOEPO、G-CSFG-CSF、GM-CSFGM-CSF、IL-2IL-2等等1010多種，多種， 此外還有多種白介素、集落刺激因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、此外還有

9、多種白介素、集落刺激因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、胰島素生長(zhǎng)因子、干擾素等數(shù)十成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、胰島素生長(zhǎng)因子、干擾素等數(shù)十 種產(chǎn)品已分別進(jìn)行種產(chǎn)品已分別進(jìn)行I I、IIII、IIIIII期臨床研究，逐步投放市期臨床研究，逐步投放市 場(chǎng)場(chǎng)。 4 4我國(guó)基因工程藥物的開發(fā)研究自我國(guó)基因工程藥物的開發(fā)研究自8080年代末開始興年代末開始興 起，起，9090年代逐步進(jìn)入發(fā)展高峰，重點(diǎn)研制和開發(fā)的基因年代逐步進(jìn)入發(fā)展高峰，重點(diǎn)研制和開發(fā)的基因 工程細(xì)胞因子藥物有干擾素、新型干擾素（工程細(xì)胞因子藥物有干擾素、新型干擾素（、 ）、）、促紅細(xì)胞生成素（促紅細(xì)胞生成素（EPOEPO）、）、白細(xì)胞

10、介素白細(xì)胞介素2 2、新型白、新型白 細(xì)胞介素細(xì)胞介素2 2、白細(xì)胞介素、白細(xì)胞介素3 3、4 4、6 6、1111、1212、1313、腫瘤壞、腫瘤壞 死因子、集落刺激因子（死因子、集落刺激因子（G-CSFG-CSF、M-CSFM-CSF、GM-CSFGM-CSF）、）、人人 表皮生長(zhǎng)因子、人血小板生長(zhǎng)因子、結(jié)蹄組織生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子、人血小板生長(zhǎng)因子、結(jié)蹄組織生長(zhǎng)因子、 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、成骨細(xì)胞生長(zhǎng)因成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、成骨細(xì)胞生長(zhǎng)因 子、血管生成抑制因子、甲狀旁腺素及水蛭素等。子、血管生成抑制因子、甲狀旁腺素及水蛭素等。 5 5集落刺激因子是目前我國(guó)研

11、制開發(fā)最為活躍的重集落刺激因子是目前我國(guó)研制開發(fā)最為活躍的重 組細(xì)胞因子，前后已有十余家研制成功組細(xì)胞因子，前后已有十余家研制成功G-CSFG-CSF及及GM-CSFGM-CSF獲獲 得新藥證書和生產(chǎn)文號(hào)，投放市場(chǎng)。得新藥證書和生產(chǎn)文號(hào)，投放市場(chǎng)。 三三 主要的細(xì)胞因子藥物主要的細(xì)胞因子藥物 1 1 重組人干擾素（重組人干擾素（rHurHu INF INF） 2 2 重組人白細(xì)胞介素（重組人白細(xì)胞介素（rHurHu IL IL） 3 3 重組人集落刺激因子（重組人集落刺激因子（rHurHu CSF CSF） 1 1重組人干擾素（重組人干擾素（rHurHu INF INF） （1 1） 干擾素是

12、一組多功能的細(xì)胞因子，根據(jù)其結(jié)構(gòu)和來源分為干擾素是一組多功能的細(xì)胞因子，根據(jù)其結(jié)構(gòu)和來源分為 INF-INF-、 INF- INF-、 INF- INF-三種。三種。 （2 2） 干擾素干擾素為多基因產(chǎn)物，分為為多基因產(chǎn)物，分為11、22等許多亞型。干擾等許多亞型。干擾 素素和和基因結(jié)構(gòu)及功能相似，其氨基酸組成上有近基因結(jié)構(gòu)及功能相似，其氨基酸組成上有近30%30%的同源性，的同源性， 并結(jié)合同一受體，在臨床上的作用較為接近。并結(jié)合同一受體，在臨床上的作用較為接近。 （3 3） 干擾素干擾素與前二者在結(jié)構(gòu)及功能上有很大差異，在氨基酸水與前二者在結(jié)構(gòu)及功能上有很大差異，在氨基酸水 平上有平上有9

13、9%99%的差異，分子中無二硫鍵。的差異，分子中無二硫鍵。INF-INF-是一種免疫干擾素，主是一種免疫干擾素，主 要作用是參與免疫調(diào)節(jié)，與要作用是參與免疫調(diào)節(jié)，與INF-INF-和和 INF-INF-有協(xié)調(diào)作用。有協(xié)調(diào)作用。 （4 4）干擾素）干擾素和和分別由白細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。干擾分別由白細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。干擾主要主要 由活化的由活化的T T細(xì)胞、細(xì)胞、NKNK細(xì)胞產(chǎn)生。目前干擾素基因工程藥物有細(xì)胞產(chǎn)生。目前干擾素基因工程藥物有IFN-1bIFN-1b、 -2a-2a、-2b-2b及及IFN- IFN- 。 （5 5）臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 1b 1b主要具有抗病毒作用，用于治療乙型及丙

14、型肝炎；主要具有抗病毒作用，用于治療乙型及丙型肝炎； 2a 2a主要用于毛細(xì)胞白血病和卡波氏肉瘤；主要用于毛細(xì)胞白血病和卡波氏肉瘤； 2b 2b用于多發(fā)性骨髓瘤、惡性黑色素瘤、毛細(xì)胞白血病及喉乳頭用于多發(fā)性骨髓瘤、惡性黑色素瘤、毛細(xì)胞白血病及喉乳頭 狀瘤；狀瘤； IFN- IFN-除具有抗病毒和抑制細(xì)胞生長(zhǎng)活性外，主要是對(duì)免疫系統(tǒng)除具有抗病毒和抑制細(xì)胞生長(zhǎng)活性外，主要是對(duì)免疫系統(tǒng) 作用，臨床應(yīng)用于宮頸癌、生殖器疣、慢性肉芽腫和病毒感染及某些作用，臨床應(yīng)用于宮頸癌、生殖器疣、慢性肉芽腫和病毒感染及某些 腫瘤。腫瘤。 2 2重組人白細(xì)胞介素（重組人白細(xì)胞介素（rHurHu IL IL） （1 1）

15、白細(xì)胞介素為介導(dǎo)白細(xì)胞間相互作用的一類細(xì)胞白細(xì)胞介素為介導(dǎo)白細(xì)胞間相互作用的一類細(xì)胞 因子。因子。 （2 2）此外，還參加其它細(xì)胞的相互作用，如造血干細(xì)）此外，還參加其它細(xì)胞的相互作用，如造血干細(xì) 胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、成骨及破骨胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、成骨及破骨 細(xì)胞等。細(xì)胞等。 （3 3）至今已發(fā)現(xiàn)和命名的有白介素）至今已發(fā)現(xiàn)和命名的有白介素1 1至至1818，還將有更多的白介素，還將有更多的白介素 被發(fā)現(xiàn)。被發(fā)現(xiàn)。 IL-1 IL-1、IL-6IL-6、IL-8IL-8由單核巨噬細(xì)胞或成纖維細(xì)胞產(chǎn)生由單核巨噬細(xì)胞或成纖維細(xì)胞產(chǎn)生; ; IL-7 IL-7

16、和和IL-11IL-11由骨髓基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生由骨髓基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生; ; IL-10 IL-10和和IL-12IL-12由由B B細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞產(chǎn)生; ; 其余的其余的ILIL均由活化的均由活化的T T細(xì)胞產(chǎn)生。細(xì)胞產(chǎn)生。 （4 4）目前重組）目前重組ILIL的研制和開發(fā)發(fā)展很快，其中主要有的研制和開發(fā)發(fā)展很快，其中主要有IL-2IL-2、IL-IL- 1 1、IL-3IL-3、IL-4IL-4、IL-6IL-6、IL-11IL-11、IL-12IL-12、IL-13IL-13和和IL-18IL-18。正式批準(zhǔn)生正式批準(zhǔn)生 產(chǎn)的僅有天然產(chǎn)的僅有天然IL-2IL-2和新型和新型IL-2IL-2兩種。兩種

17、。IL-1IL-1、IL-3IL-3、IL-4IL-4和和IL-6IL-6國(guó)外國(guó)外 已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，有的已進(jìn)入試生產(chǎn)。目前正在實(shí)驗(yàn)室研究階段的有已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，有的已進(jìn)入試生產(chǎn)。目前正在實(shí)驗(yàn)室研究階段的有 IL-11IL-11、IL-12IL-12、IL-13IL-13和和IL-18IL-18，其中有的已進(jìn)入中試階段。這些類其中有的已進(jìn)入中試階段。這些類 型的白介素我國(guó)也正在開發(fā)研究之中。型的白介素我國(guó)也正在開發(fā)研究之中。 3 3重組人集落刺激因子（重組人集落刺激因子（rHurHu CSF CSF） （1 1）集落刺激因子（集落刺激因子（Colony Stimulating FactorCol

18、ony Stimulating Factor）是一組控是一組控 制粒細(xì)胞、單核制粒細(xì)胞、單核- -巨噬細(xì)胞及相關(guān)造血細(xì)胞增殖和分化的糖蛋白。巨噬細(xì)胞及相關(guān)造血細(xì)胞增殖和分化的糖蛋白。 （2 2）有四種不同的）有四種不同的CSFCSF，即粒細(xì)胞集落刺激因子（即粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSFG-CSF）、）、 巨噬細(xì)胞集落刺激因子（巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSFM-CSF）、）、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（G G M-CSFM-CSF）和多潛能集落刺激因子（和多潛能集落刺激因子（Multi-CSFMulti-CSF）, ,后者又稱為白細(xì)胞介素后者又稱為白細(xì)胞介素 3

19、3。這四種。這四種CSFCSF的的DNADNA序列和氨基酸序列沒有同原性，其作用的細(xì)胞受體序列和氨基酸序列沒有同原性，其作用的細(xì)胞受體 也不相同?，F(xiàn)除也不相同。現(xiàn)除M-CSFM-CSF外，其余外，其余3 3種種CSFCSF的重組產(chǎn)品均已研制成功，的重組產(chǎn)品均已研制成功，G-G- CSFCSF及及GM-CSFGM-CSF重組制品已大量投放市場(chǎng)。重組制品已大量投放市場(chǎng)。 （3 3）以）以GM-CSFGM-CSF為例，人的為例，人的GM-CSFGM-CSF全基因長(zhǎng)約全基因長(zhǎng)約2.52.5kb,kb,含有含有4 4個(gè)外顯子和個(gè)外顯子和 3 3個(gè)內(nèi)含子，定位于人第個(gè)內(nèi)含子，定位于人第5 5號(hào)染色體長(zhǎng)臂號(hào)

20、染色體長(zhǎng)臂IL-3IL-3基因下游。非糖基化的基因下游。非糖基化的GM-CSFGM-CSF 由由127127個(gè)氨基酸組成，個(gè)氨基酸組成，rHurHu CSF CSF的分子量為的分子量為1450014500。 1985 1985年克隆到人年克隆到人GM-CSFGM-CSF的的cDNAcDNA，并在哺乳類動(dòng)物細(xì)胞中得到表達(dá)。并在哺乳類動(dòng)物細(xì)胞中得到表達(dá)。 （4 4）臨床作用及應(yīng)用情況）臨床作用及應(yīng)用情況 rHurHu CSF CSF能促進(jìn)骨髓內(nèi)嗜中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨核細(xì)胞系的發(fā)育能促進(jìn)骨髓內(nèi)嗜中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨核細(xì)胞系的發(fā)育 、成熟和增殖，增加外周血成熟的粒細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞的功能，增強(qiáng)

21、、成熟和增殖，增加外周血成熟的粒細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞的功能，增強(qiáng)T T 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，并對(duì)免疫效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生復(fù)雜的調(diào)節(jié)作用。細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，并對(duì)免疫效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生復(fù)雜的調(diào)節(jié)作用。 主要用于腫瘤化療和放療后所致的造血障礙、艾滋病、骨髓移植、主要用于腫瘤化療和放療后所致的造血障礙、艾滋病、骨髓移植、 骨髓異常增生綜合癥骨髓異常增生綜合癥( (MDS)MDS)、再生障礙性貧血及免疫功能低下等癥的治療再生障礙性貧血及免疫功能低下等癥的治療 。 四結(jié)語四結(jié)語 隨著基因工程細(xì)胞因子類藥物的不斷深入研究及開發(fā)，已經(jīng)顯示出隨著基因工程細(xì)胞因子類藥物的不斷深入研究及開發(fā)，已經(jīng)顯示出 其廣闊的應(yīng)用前景及巨

22、大的社會(huì)效益與經(jīng)濟(jì)效益。其發(fā)展帶動(dòng)了整個(gè)制藥其廣闊的應(yīng)用前景及巨大的社會(huì)效益與經(jīng)濟(jì)效益。其發(fā)展帶動(dòng)了整個(gè)制藥 業(yè)的快速發(fā)展。業(yè)的快速發(fā)展。 1 1、重組新發(fā)現(xiàn)的與人類疾病密切相關(guān)的細(xì)胞因子，開發(fā)新藥；、重組新發(fā)現(xiàn)的與人類疾病密切相關(guān)的細(xì)胞因子，開發(fā)新藥； 2 2、現(xiàn)有產(chǎn)品從基因改造到載體和菌種選擇、構(gòu)建高效表達(dá)系統(tǒng)及革、現(xiàn)有產(chǎn)品從基因改造到載體和菌種選擇、構(gòu)建高效表達(dá)系統(tǒng)及革 新發(fā)酵、純化程序，提高產(chǎn)量降低成本；新發(fā)酵、純化程序，提高產(chǎn)量降低成本； 3 3、擴(kuò)大臨床應(yīng)用及與其它藥物聯(lián)合使用；、擴(kuò)大臨床應(yīng)用及與其它藥物聯(lián)合使用； 4 4、構(gòu)建雙基因表達(dá)系統(tǒng)即細(xì)胞因子融合蛋白，擴(kuò)大臨床應(yīng)用范圍，、

23、構(gòu)建雙基因表達(dá)系統(tǒng)即細(xì)胞因子融合蛋白，擴(kuò)大臨床應(yīng)用范圍， 并可提高其生物學(xué)作用并可提高其生物學(xué)作用1010到到2020倍。倍。 5 5、在腫瘤治療方面的應(yīng)用發(fā)展很快，出現(xiàn)了新的希望。、在腫瘤治療方面的應(yīng)用發(fā)展很快，出現(xiàn)了新的希望。 可以預(yù)見，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，基因工程細(xì)胞因子類藥可以預(yù)見，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，基因工程細(xì)胞因子類藥 物在新世紀(jì)中將會(huì)顯示出更為重要的作用。物在新世紀(jì)中將會(huì)顯示出更為重要的作用。 第二講第二講 用于治療腫瘤的用于治療腫瘤的 基因工程細(xì)胞因子基因工程細(xì)胞因子 細(xì)細(xì) 胞胞 因因 子子 與與 腫腫 瘤瘤 一、細(xì)胞因子與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)一、細(xì)胞因子與腫

24、瘤的發(fā)生密切相關(guān) 二、細(xì)胞因子與腫瘤轉(zhuǎn)移二、細(xì)胞因子與腫瘤轉(zhuǎn)移 三、可望用于腫瘤治療的細(xì)胞因子三、可望用于腫瘤治療的細(xì)胞因子 四、結(jié)四、結(jié) 語語 腫瘤的流行病學(xué)研究揭示腫瘤的流行病學(xué)研究揭示, ,腫瘤是一個(gè)細(xì)胞的后代腫瘤是一個(gè)細(xì)胞的后代 經(jīng)過各自互不依賴的變化經(jīng)過各自互不依賴的變化, ,多步驟累積而產(chǎn)生的結(jié)果。多步驟累積而產(chǎn)生的結(jié)果。 惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵是從正常生長(zhǎng)調(diào)控機(jī)制中擺脫。轉(zhuǎn)惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵是從正常生長(zhǎng)調(diào)控機(jī)制中擺脫。轉(zhuǎn) 化細(xì)胞的生長(zhǎng)因子依賴性和接觸性抑制喪失?；?xì)胞的生長(zhǎng)因子依賴性和接觸性抑制喪失。 細(xì)胞因子是由造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)或炎癥反應(yīng)中細(xì)胞因子是由造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)或炎癥反應(yīng)

25、中 的活化細(xì)胞產(chǎn)生的能調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞的活化細(xì)胞產(chǎn)生的能調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞 發(fā)揮功能，具有高活性多功能的低分子量多肽、蛋白發(fā)揮功能，具有高活性多功能的低分子量多肽、蛋白 質(zhì)或糖蛋白，細(xì)胞因子單體的分子量從質(zhì)或糖蛋白，細(xì)胞因子單體的分子量從5 5KDKD到到6060KDKD不等，不等， 一般不超過一般不超過8080KDKD。細(xì)胞因子之間相互誘導(dǎo)、相互調(diào)節(jié)、細(xì)胞因子之間相互誘導(dǎo)、相互調(diào)節(jié)、 相互拮抗、相加或協(xié)同作用構(gòu)成了細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)。細(xì)相互拮抗、相加或協(xié)同作用構(gòu)成了細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)。細(xì) 胞因子網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)作用在免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)的發(fā)生、胞因子網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)作用在免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)的發(fā)生

26、、 發(fā)展和轉(zhuǎn)歸、造血系統(tǒng)的分化發(fā)育以及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸、造血系統(tǒng)的分化發(fā)育以及腫瘤的發(fā)生、 發(fā)展等方面起著重要作用。發(fā)展等方面起著重要作用。 腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和細(xì)胞因子有著密不可分的聯(lián)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和細(xì)胞因子有著密不可分的聯(lián) 系。許多細(xì)胞因子參與了腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)歸的信號(hào)傳遞系。許多細(xì)胞因子參與了腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)歸的信號(hào)傳遞 途徑。有的癌基因則與細(xì)胞因子或是細(xì)胞因子受體基途徑。有的癌基因則與細(xì)胞因子或是細(xì)胞因子受體基 因有同源性。另一方面，許多細(xì)胞因子則又具有抑制因有同源性。另一方面，許多細(xì)胞因子則又具有抑制 細(xì)胞轉(zhuǎn)化，阻止惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)移或者是直接殺傷腫瘤細(xì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，阻止惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)移或者是直接殺

27、傷腫瘤細(xì) 胞的能力。胞的能力。 一、一、 細(xì)胞因子與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)細(xì)胞因子與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān) 研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多生長(zhǎng)因子型的癌基因，它們包括研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多生長(zhǎng)因子型的癌基因，它們包括v-v- sissis，intint-1-1與與intint-2-2以及以及hsthst等多種癌基因。等多種癌基因。 1. 1.v-sisv-sis基因基因-猿猴肉瘤病毒癌基因猿猴肉瘤病毒癌基因. . 2. 2.intint-1-1與與intint-2-2癌基因癌基因-逆轉(zhuǎn)錄病毒的整合位點(diǎn)。逆轉(zhuǎn)錄病毒的整合位點(diǎn)。 3. 3.人人hsthst基因基因-人類胃癌或人類胃癌或kaposikaposi肉瘤中尋找新

28、的癌基因肉瘤中尋找新的癌基因 時(shí)發(fā)現(xiàn)。時(shí)發(fā)現(xiàn)。 另外，一部分生長(zhǎng)因子基因在一定條件下可能起到癌基另外，一部分生長(zhǎng)因子基因在一定條件下可能起到癌基 因的作用。這些基因包括因的作用。這些基因包括FGF-5FGF-5基因，堿性基因，堿性FGFFGF基因，基因， TGF-TGF-基因，基因，EGFEGF基因等?；虻?。 二、二、 細(xì)胞因子與腫瘤轉(zhuǎn)移細(xì)胞因子與腫瘤轉(zhuǎn)移 腫瘤侵襲是一種主動(dòng)過程，需要腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)。腫瘤侵襲是一種主動(dòng)過程，需要腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)。 1. 1.自泌運(yùn)動(dòng)因子自泌運(yùn)動(dòng)因子( (AMF)-AMF)-刺激腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)刺激腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng), ,如黑色如黑色 素瘤自泌運(yùn)動(dòng)因子。素瘤自泌運(yùn)動(dòng)因

29、子。 2. 2.胰島素樣生長(zhǎng)因子胰島素樣生長(zhǎng)因子( (IGF)-IGF)-刺激人黑色素瘤細(xì)胞刺激人黑色素瘤細(xì)胞. . 3. 3.神經(jīng)生長(zhǎng)因子神經(jīng)生長(zhǎng)因子( (NGF)-NGF)-刺激小鼠胚胎癌細(xì)胞刺激小鼠胚胎癌細(xì)胞. . 三、可望用于腫瘤治療的細(xì)胞因子三、可望用于腫瘤治療的細(xì)胞因子 已經(jīng)證實(shí)很多細(xì)胞因子具有治療腫瘤的作用，包括已經(jīng)證實(shí)很多細(xì)胞因子具有治療腫瘤的作用，包括 IFN-IFN-，IFN-IFN-，IL-2IL-2，IL-4IL-4，IL-6IL-6，IL-12IL-12，IL-18IL-18， GM-CSFGM-CSF，G-CSFG-CSF，M-CSFM-CSF，TNF-TNF-等，

30、其中等，其中IFN-IFN-，IFN-IFN- ，IL-2IL-2， GM-CSF GM-CSF，G-CSFG-CSF，TNF-TNF-已批準(zhǔn)上市用于腫已批準(zhǔn)上市用于腫 瘤治療。瘤治療。 表表1: 1: 用于治療腫瘤的細(xì)胞因子現(xiàn)狀制劑名稱用于治療腫瘤的細(xì)胞因子現(xiàn)狀制劑名稱 制劑名稱制劑名稱 開發(fā)廠家開發(fā)廠家 適應(yīng)癥適應(yīng)癥( (開發(fā)現(xiàn)狀和時(shí)間開發(fā)現(xiàn)狀和時(shí)間) ) IL-2 日鹽野義,美Chiro 血管肉瘤(上市92)，腎細(xì)胞癌(94), HIV（96） IL-3 SENDO 小細(xì)胞肺癌化療后血小板減少( 95) IL-3/GM-CSF 美 Immunex 肉瘤化療后造血（ 94） IL-3/白喉

31、毒素 美 Minnesoda 大學(xué) 急性髓樣白血?。ㄩ_發(fā)96） IL-4 美先靈 非小細(xì)胞肺癌，胃癌，HIV ( 96) IL-6 美Serono Lab. 多發(fā)性骨髓瘤，急性髓樣白血病（ 96） IL-6/白喉青素 美Seragen 骨髓瘤 Kaposi肉瘤（臨床前研究93） IL-7瘤苗 美Targeted Genetics 惡性黑色素瘤（ 96） IL-11 山之內(nèi)，美Genetics 化療,放療后血小板減少( 96,FDA生產(chǎn)認(rèn)可審查) IL-12 山之內(nèi),美Genetics 瑞士Hoffmann-La,抗癌,HIV (臨床試驗(yàn)96) 腎細(xì)胞癌 (臨床試驗(yàn)95) 制劑名稱制劑名稱 開發(fā)

32、廠家開發(fā)廠家 適應(yīng)癥適應(yīng)癥( (開發(fā)現(xiàn)狀和時(shí)間開發(fā)現(xiàn)狀和時(shí)間) ) IFN-2a 美Hoffmann-La，日武田 抗癌 (上市,適應(yīng)癥增加或批準(zhǔn)生產(chǎn)部門88-96) IFN-2b 日先靈等 抗癌 慢性髓樣白血病, 多發(fā)性骨髓瘤 (上市,適應(yīng)癥增加 88-92) IFN- 美 Scrono 惡性腫瘤 (II 96) IFN- 美Connective,美Vlagene, 神經(jīng)母細(xì)胞瘤(I 95), 日 鹽野義 腎細(xì)胞癌(上市 90) GM-CSF 美 Immunex HIV (III 96) M-CSF 日 綠十字 腫瘤化療后中性粒細(xì)胞減少 ( 上市 91 ) G-CSF 日 中外制藥、麒麟啤酒

33、， 抗癌(肺,卵巢,睪丸,淋巴瘤等) ( 上市 91 ) 美 Amgen EPO(靜脈注射) 日 中外制藥 多發(fā)性骨髓瘤 (新適應(yīng)癥 93-95) TNF(局部用藥) 美 Genetics; 肉瘤, 惡性黑色素瘤 ( 95); 日旭化成工業(yè);大日本制藥 腦腫瘤 (申請(qǐng)準(zhǔn)備中) ; 皮膚癌 (批準(zhǔn)生產(chǎn) 90) 表表2 2 細(xì)胞因子基因治療情況細(xì)胞因子基因治療情況 細(xì)胞因子細(xì)胞因子 載體載體 導(dǎo)入方式導(dǎo)入方式 治療疾病治療疾病 IL-2 逆轉(zhuǎn)錄病毒 自身腫瘤細(xì)胞 晚期腫瘤，腦腫瘤，腸癌，小細(xì)胞肺癌， 成纖維細(xì)胞 骨髓瘤，腎細(xì)胞癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤 胸腔注射 肺癌 腺病毒 自身腫瘤細(xì)胞 神經(jīng)膠質(zhì)瘤 瘤體內(nèi)

34、注射 腸癌，肺癌 脂質(zhì)體 自身腫瘤細(xì)胞 晚期腫瘤，乳腺癌，卵巢癌， 成纖維細(xì)胞 前列腺癌 胸腔注射 AAV 自身腫瘤細(xì)胞 卵巢癌，前列腺癌 IL-2+IFN- 逆轉(zhuǎn)錄病毒 自身腫瘤細(xì)胞 晚期腫瘤 IL-4 逆轉(zhuǎn)錄病毒 自身腫瘤細(xì)胞 晚期腫瘤，腦腫瘤，骨髓瘤 IL-7 逆轉(zhuǎn)錄病毒 自身腫瘤細(xì)胞 骨髓瘤 IL-12 逆轉(zhuǎn)錄病毒 成纖維細(xì)胞 晚期腫瘤 1 1干擾素系列干擾素系列 干擾素是一族具有抗病毒，影響細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和調(diào)干擾素是一族具有抗病毒，影響細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和調(diào) 節(jié)免疫功能等活性的蛋白質(zhì)。根據(jù)干擾素蛋白質(zhì)的氨基酸節(jié)免疫功能等活性的蛋白質(zhì)。根據(jù)干擾素蛋白質(zhì)的氨基酸 結(jié)構(gòu)，抗原性和細(xì)胞來源，可將

35、其分為三類：結(jié)構(gòu)，抗原性和細(xì)胞來源，可將其分為三類：IFN-IFN-， IFN-IFN-，IFN-IFN-。干擾素是得到干擾素是得到FDAFDA批準(zhǔn)用于臨床治療腫批準(zhǔn)用于臨床治療腫 瘤的第一個(gè)細(xì)胞因子。研究已證實(shí)瘤的第一個(gè)細(xì)胞因子。研究已證實(shí)IFN-IFN-，IFN-IFN-具有治具有治 療腫瘤的作用。療腫瘤的作用。 IFN-IFN-是一組能夠誘導(dǎo)一系列細(xì)胞內(nèi)蛋白表達(dá)，繼而是一組能夠誘導(dǎo)一系列細(xì)胞內(nèi)蛋白表達(dá)，繼而 發(fā)揮抗病毒，抗細(xì)胞增殖和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的細(xì)胞因子。發(fā)揮抗病毒，抗細(xì)胞增殖和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的細(xì)胞因子。 目前，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的目前，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的IFN-IFN-制劑主要是重組人制劑主要是重組人IF

36、N-DIFN-D， IFN-AIFN-A。19891989年，預(yù)防醫(yī)科院病毒所和長(zhǎng)春生物制品所年，預(yù)防醫(yī)科院病毒所和長(zhǎng)春生物制品所 合作，合作，IFN-1IFN-1投入工業(yè)化生產(chǎn)。投入工業(yè)化生產(chǎn)。 IFN-IFN-的主要功能包括抗病毒，抗細(xì)胞增殖和免疫調(diào)的主要功能包括抗病毒，抗細(xì)胞增殖和免疫調(diào) 節(jié)。節(jié)。FDAFDA已批準(zhǔn)已批準(zhǔn)IFN-IFN-用于治療毛細(xì)胞白血病，用于治療毛細(xì)胞白血病，AIDSAIDS病病 kaposikaposi肉瘤，黑色素瘤，尖銳濕疣，慢性丙型肝炎，肉瘤，黑色素瘤，尖銳濕疣，慢性丙型肝炎， 亞急性硬化性腦炎和亞急性硬化性腦炎和T T細(xì)胞白血病。細(xì)胞白血病。 在在IFN-IF

37、N-的臨床研究方面，它被首選用于治療腫瘤，的臨床研究方面，它被首選用于治療腫瘤， 主要應(yīng)用于：主要應(yīng)用于： （1 1） 造血系統(tǒng)惡性變和淋巴瘤造血系統(tǒng)惡性變和淋巴瘤-白血病白血病. .多發(fā)性骨髓多發(fā)性骨髓 瘤瘤 （2 2） 實(shí)體瘤實(shí)體瘤-黑色素瘤黑色素瘤. .肉瘤肉瘤. .胃腸道腫瘤胃腸道腫瘤. .腎細(xì)胞癌腎細(xì)胞癌 2 2、白介素系列、白介素系列 目前已知的可能具有治療腫瘤作用的白介素主要包括：目前已知的可能具有治療腫瘤作用的白介素主要包括： IL-2IL-2，IL-4IL-4，IL-6IL-6，IL-12IL-12，IL-18IL-18等，而對(duì)于它們?cè)谀[瘤等，而對(duì)于它們?cè)谀[瘤 治療方面的研究

38、多僅限于臨床實(shí)驗(yàn)，只有及少數(shù)的因子獲治療方面的研究多僅限于臨床實(shí)驗(yàn)，只有及少數(shù)的因子獲 得上市用于腫瘤的治療得上市用于腫瘤的治療。 (1) (1) IL-2IL-2 IL-2 IL-2的臨床應(yīng)用主要包括兩方面：一是的臨床應(yīng)用主要包括兩方面：一是IL-2IL-2單獨(dú)或與其它細(xì)胞單獨(dú)或與其它細(xì)胞 因子合用治療疾病，二是用因子合用治療疾病，二是用IL-2IL-2誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞( (LAKLAK或或TIL)TIL)進(jìn)行過繼進(jìn)行過繼 免疫療法。免疫療法。 已用已用IL-2IL-2治療的腫瘤包括：卵巢癌，乳腺癌，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，髓樣治療的腫瘤包括：卵巢癌，乳腺癌，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，髓樣 母細(xì)胞白血

39、病，內(nèi)分泌腫瘤，小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，毛細(xì)胞白母細(xì)胞白血病，內(nèi)分泌腫瘤，小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，毛細(xì)胞白 血病，鱗狀細(xì)胞癌，膀胱癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，霍奇金淋巴瘤，肉瘤和肝血病，鱗狀細(xì)胞癌，膀胱癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，霍奇金淋巴瘤，肉瘤和肝 細(xì)胞癌等。只有腎細(xì)胞癌獲得批準(zhǔn)治療。細(xì)胞癌等。只有腎細(xì)胞癌獲得批準(zhǔn)治療。 運(yùn)用運(yùn)用IL-2IL-2自體瘤苗，腺病毒介導(dǎo)自體瘤苗，腺病毒介導(dǎo)IL-2IL-2的基因治療以及的基因治療以及IL-2IL-2與腫瘤浸與腫瘤浸 液淋巴細(xì)胞共同治療癌癥已成為研究熱點(diǎn)。特別是運(yùn)用液淋巴細(xì)胞共同治療癌癥已成為研究熱點(diǎn)。特別是運(yùn)用CD8(+)CD8(+)腫瘤浸腫瘤浸 液淋巴細(xì)胞合并重

40、組液淋巴細(xì)胞合并重組IL-2IL-2治療轉(zhuǎn)移腎細(xì)胞癌的研究已進(jìn)入治療轉(zhuǎn)移腎細(xì)胞癌的研究已進(jìn)入期臨床。期臨床。 （2 2）IL-12IL-12 IL-12IL-12主要由活化的巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞和中性粒細(xì)主要由活化的巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞和中性粒細(xì) 胞產(chǎn)生，有致炎作用和免疫調(diào)節(jié)作用。胞產(chǎn)生，有致炎作用和免疫調(diào)節(jié)作用。 目前國(guó)外對(duì)于目前國(guó)外對(duì)于IL-12IL-12的研究主要著眼于表達(dá)的研究主要著眼于表達(dá)IL-12IL-12的自的自 體腫瘤疫苗和表達(dá)體腫瘤疫苗和表達(dá)IL-12IL-12的重組腺病毒載體所介導(dǎo)的抗的重組腺病毒載體所介導(dǎo)的抗 腫瘤免疫兩個(gè)方面。腫瘤免疫兩個(gè)方面。 （3 3）IL-18IL

41、-18 IL-18IL-18的主要生物學(xué)活性是誘導(dǎo)的主要生物學(xué)活性是誘導(dǎo)ThTh細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞產(chǎn)生IFN-IFN-， 誘導(dǎo)誘導(dǎo)T T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞產(chǎn)生GM-CSFGM-CSF，促進(jìn)促進(jìn)T T細(xì)胞增殖和增強(qiáng)細(xì)胞增殖和增強(qiáng)NKNK細(xì)胞細(xì)胞 活性?；钚浴?IL-18 IL-18能通過抑制血管生成切斷腫瘤營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)能通過抑制血管生成切斷腫瘤營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì) 胞的死亡，胞的死亡，IL-18IL-18尚可促進(jìn)尚可促進(jìn)FasFas配體的表達(dá)，通過配體的表達(dá)，通過FasFas- -FasLFasL途徑途徑 介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。 目前對(duì)目前對(duì)IL-18IL-18治療腫瘤的研究仍

42、然停留在小鼠水平，主要的方治療腫瘤的研究仍然停留在小鼠水平，主要的方 法是運(yùn)用法是運(yùn)用IL-18,IL-12,IL-1,IFNIL-18,IL-12,IL-1,IFN等幾種細(xì)胞因子進(jìn)行合并治療。等幾種細(xì)胞因子進(jìn)行合并治療。 有兩種方法：一種是合并幾種細(xì)胞因子的有兩種方法：一種是合并幾種細(xì)胞因子的cDNAcDNA進(jìn)行基因治療，進(jìn)行基因治療， 另外一種是使用另外一種是使用IL-12IL-12進(jìn)行基因轉(zhuǎn)染，同時(shí)使用進(jìn)行基因轉(zhuǎn)染，同時(shí)使用IL-18IL-18進(jìn)行全身進(jìn)行全身 注射。注射。 3 3、集落刺激因子系列、集落刺激因子系列 集落刺激因子為能誘導(dǎo)骨髓細(xì)胞或造血細(xì)胞在半集落刺激因子為能誘導(dǎo)骨髓細(xì)胞

43、或造血細(xì)胞在半 固體瓊脂系統(tǒng)中呈克隆生長(zhǎng)的細(xì)胞因子固體瓊脂系統(tǒng)中呈克隆生長(zhǎng)的細(xì)胞因子, ,包括包括G-CSF, G-CSF, M-CSF, GM-CSFM-CSF, GM-CSF。 (1) GM-CSF (1) GM-CSF GM-CSFGM-CSF能促進(jìn)骨髓和外周血干細(xì)胞的擴(kuò)增和轉(zhuǎn)運(yùn)，能促進(jìn)骨髓和外周血干細(xì)胞的擴(kuò)增和轉(zhuǎn)運(yùn)， 誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的增加，另外，它還能通過促進(jìn)腫瘤誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的增加，另外，它還能通過促進(jìn)腫瘤 細(xì)胞分化，補(bǔ)充白細(xì)胞數(shù)量以增加化療藥物的療效和細(xì)胞分化，補(bǔ)充白細(xì)胞數(shù)量以增加化療藥物的療效和 增強(qiáng)機(jī)體的免疫能力達(dá)到抗腫瘤的目的。增強(qiáng)機(jī)體的免疫能力達(dá)到抗腫瘤的目的。 （2 2）

44、G-CSFG-CSF G-CSFG-CSF的主要作用是促進(jìn)骨髓造血細(xì)胞增殖分化形成的主要作用是促進(jìn)骨髓造血細(xì)胞增殖分化形成 粒細(xì)胞集落粒細(xì)胞集落, ,誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的終末分化和增強(qiáng)中性粒誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的終末分化和增強(qiáng)中性粒 細(xì)胞的功能。細(xì)胞的功能。 對(duì)對(duì)G-CSFG-CSF用于治療髓樣白血病和用于治療髓樣白血病和AMLAML進(jìn)行了臨床研究。進(jìn)行了臨床研究。 發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)AMLAML病人接受病人接受G-CSFG-CSF治療后，能刺激胚系前體細(xì)胞治療后，能刺激胚系前體細(xì)胞 更新和終末分化，但是治療效果因人而異。更新和終末分化，但是治療效果因人而異。 (3)(3)M-CSFM-CSF M-CSFM-CS

45、F能加速造血功能的恢復(fù)，顯著增加巨噬細(xì)胞的能加速造血功能的恢復(fù)，顯著增加巨噬細(xì)胞的 數(shù)量及功能。數(shù)量及功能。M-CSFM-CSF在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分 化，使白血病細(xì)胞增殖能力下降，另外它還能增強(qiáng)巨化，使白血病細(xì)胞增殖能力下降，另外它還能增強(qiáng)巨 噬細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷能力。用噬細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷能力。用M-CSFM-CSF治療轉(zhuǎn)移性黑色治療轉(zhuǎn)移性黑色 素瘤病人的素瘤病人的I I期臨床實(shí)驗(yàn)表明，僅有少數(shù)病人在用藥期臨床實(shí)驗(yàn)表明，僅有少數(shù)病人在用藥 后發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)歸。用后發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)歸。用M-CSFM-CSF治療腫瘤的臨床實(shí)驗(yàn)仍需治療腫瘤的臨床實(shí)驗(yàn)仍需 進(jìn)一步深入進(jìn)一步深入

46、. .。 4 4、TNFTNF 腫瘤壞死因子是能夠引起腫瘤組織出血壞死，并具有腫瘤壞死因子是能夠引起腫瘤組織出血壞死，并具有 多方面功能的細(xì)胞因子。目前臨床應(yīng)用研究得較多的多方面功能的細(xì)胞因子。目前臨床應(yīng)用研究得較多的 是是TNF-TNF-。 TNF- TNF-主要通過對(duì)腫瘤區(qū)域血管的影響引起移植腫瘤主要通過對(duì)腫瘤區(qū)域血管的影響引起移植腫瘤 的出血壞死。在臨床上合用的出血壞死。在臨床上合用TNF-TNF-和和IFN-IFN-，IL-2IL-2或或 其它化療藥物可能有更好的效果。其它化療藥物可能有更好的效果。TNF-TNF-的臨床應(yīng)用的臨床應(yīng)用 研究表明研究表明TNF-TNF-的全身副作用大，應(yīng)

47、當(dāng)局部用藥，而的全身副作用大，應(yīng)當(dāng)局部用藥，而 且局部用藥的療效也明顯高于全身用藥。已經(jīng)運(yùn)用且局部用藥的療效也明顯高于全身用藥。已經(jīng)運(yùn)用 TNF-TNF-試治了黑色素瘤，結(jié)腸癌，試治了黑色素瘤，結(jié)腸癌，kaposikaposi肉瘤，肉瘤，B B淋巴淋巴 細(xì)胞瘤，非小細(xì)胞肺癌，卵巢癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤等細(xì)胞瘤，非小細(xì)胞肺癌，卵巢癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤等 5.5.血管生成抑制因子血管生成抑制因子 （endostatinendostatin, ,angiostatinangiostatin, ,Pgn Pgn K5 K5 ） 除了以上所介紹的一些細(xì)胞因子具有治療腫瘤的作用外，除了以上所介紹的一些細(xì)胞因子具有治療腫

48、瘤的作用外， 還有新的細(xì)胞因子不斷被發(fā)現(xiàn)。近年來，從小鼠腫瘤內(nèi)分還有新的細(xì)胞因子不斷被發(fā)現(xiàn)。近年來，從小鼠腫瘤內(nèi)分 離到一種新的血管生成抑制因子離到一種新的血管生成抑制因子endostatinendostatin。纖溶酶原纖溶酶原 （plasminogen Pgnplasminogen Pgn)angiostatinangiostatin。 血管發(fā)生在實(shí)體瘤的生長(zhǎng)維持及轉(zhuǎn)移中起重要作用。當(dāng)腫瘤內(nèi)的血管發(fā)生在實(shí)體瘤的生長(zhǎng)維持及轉(zhuǎn)移中起重要作用。當(dāng)腫瘤內(nèi)的 一細(xì)胞亞群通過血管生成因子與抑制因子的相互協(xié)調(diào)作用而使其一細(xì)胞亞群通過血管生成因子與抑制因子的相互協(xié)調(diào)作用而使其 轉(zhuǎn)化為血管生成表型后，腫瘤就快速生長(zhǎng)，通過血管轉(zhuǎn)移至全身轉(zhuǎn)化為血管生成表型后，腫瘤就快速生長(zhǎng)，通過血管轉(zhuǎn)移至全身 各處。人們可以通過外加血管生成抑制因子的方法，抑制血管發(fā)各處。人們可以通過外加血管生成抑制因子的方法，抑制血管發(fā) 生從而阻止腫瘤的生長(zhǎng)及擴(kuò)散。生從而阻止腫瘤的生長(zhǎng)及擴(kuò)散。 Endostatin Endostatin的開發(fā)為腫瘤的治療帶來了新的希望。是一種理想的、的開發(fā)為腫瘤的治療帶來了新的希望。是一種理想的、 潛在和可開發(fā)的新型抗血管生成藥物。潛在和可開發(fā)的新型抗血管生成藥物。 四、四、 結(jié)語結(jié)語 如一細(xì)胞受生長(zhǎng)因子刺激，突變即在這一單個(gè)細(xì)胞內(nèi)逐