腦小血管病的診斷和治療

1、腦小血管病的診斷和治療 導(dǎo)讀 腦小血管病(cerebral small vessel disease, CSVD)是指顱內(nèi)小血管病 變所致臨床、認知、影像學(xué)和病理表現(xiàn)的綜合征，主要累及顱內(nèi)小動 脈、微動脈、毛細血管及小靜脈，占全部缺血性卒中病因的25% 30%2,3。 臨床表現(xiàn)復(fù)雜，診斷比較困難，容易造成診斷和治療上的混亂。近年 來，隨著神經(jīng)影像學(xué)的快速發(fā)展，人們對腦小血管病臨床、診斷和治 療等方面的認識有了顯著提高，腦小血管病的診斷率也明顯增加。 腦小血管病定義 腦小血管病是指由于各種病因影響腦內(nèi)小動脈、微動脈、毛細血管、 微靜脈和小靜脈所導(dǎo)致的一系列臨床、影像、病理綜合征。主要表現(xiàn) 為腔隙

2、性腦梗死、腦出血、皮質(zhì)下白質(zhì)病變、腦微出血和微梗死。 腦小血管病病因 按照腦小血管病的病因可將其分為6大類： u小動脈硬化也稱為年齡和血管危險因素相關(guān)性小血管病，其最常見 的危險因素是年齡、糖尿病以及高血壓，其中，高血壓的相關(guān)性最為 明顯； u散發(fā)性或遺傳性腦淀粉樣血管病； u其他遺傳性小血管?。?u炎性或免疫介導(dǎo)性小血管?。?u靜脈膠原化疾??； u其他腦小血管病。 流行病學(xué)資料 在我國，腦小血管病變所引起的腔隙性梗死占缺血性腦卒中的25- 50，而腦出血占所有類型腦卒中的25，顯著高于西方國家。腦小 血管病的發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)。研究表明，在60-70歲的人群中， 87存在皮質(zhì)下白質(zhì)改變，6

3、8存在腦室周圍白質(zhì)改變；而在80-90 歲的人群中，100存在皮質(zhì)下白質(zhì)改變，95存在腦室周圍改變。 流行病學(xué)資料 腦微出血在45-50歲的人群中發(fā)生率約為6，而在80歲人群中比例 可達36。另一方面，腦小血管病引起的腦卒中復(fù)發(fā)率較大血管動脈 粥樣硬化引起的腦卒中復(fù)發(fā)率略低，3年腦卒中復(fù)發(fā)率約為9.6，其 中1/3為腦出血。 發(fā)病機制 CSVD分為散發(fā)型和遺傳型2大類。 前者的主要病理學(xué)表現(xiàn)為血管壁平滑肌細胞脫失、纖維素 樣變性、管壁增厚、管腔狹窄和淀粉樣物質(zhì)沉積、微小動 脈粥樣硬化、微動脈瘤等。其發(fā)病機制尚未完全闡明，可 能包括微小血管結(jié)構(gòu)和功能改變所致的血腦屏障(blood- brain

4、barrier, BBB)破壞和腦灌注降低，進而導(dǎo)致反應(yīng)性膠 質(zhì)增生、髓鞘變性、少突膠質(zhì)細胞脫失、軸索損傷等。此 外，還包括免疫激活、局部炎性反應(yīng)、神經(jīng)膠質(zhì)損傷等機 制假說。 發(fā)病機制 嚴重的小血管病變會導(dǎo)致血管壁損傷、微小動脈瘤形成或者淀粉樣物 質(zhì)沉淀，局部發(fā)生炎性改變、血管壁破壞、血漿成分滲出，表現(xiàn)為顯 微鏡下微出血，病灶大小為0.5-5.0mm，常為多發(fā)，不伴有臨床癥狀。 與高血壓和年齡相關(guān)的微出血多發(fā)生在基底節(jié)部位和腦橋，而與淀粉 樣血管病相關(guān)的微出血則多分布于大腦和小腦的皮質(zhì)區(qū)域。 發(fā)病機制 腦的小血管病進一步發(fā)展可破壞血腦屏障，造成局部炎性反應(yīng)，血管 自動調(diào)節(jié)功能喪失，腦血流量下降

5、，導(dǎo)致嚴重性局部缺血，灰白質(zhì)完 全壞死，臨床表現(xiàn)出腔隙性腦梗死癥狀。梗塞病灶通常20mm，稱之 為腔隙性腦梗死，這些病灶發(fā)生在穿支動脈，以基底節(jié)區(qū)或者腦干分 布最為常見。 發(fā)病機制 微梗死在大體解剖中不能被肉眼看見，只有在顯微鏡下可看到腦實質(zhì) 內(nèi)微小的細胞丟失或組織壞死病灶，也可以觀察到充滿液體的空腔。 腦小血管病急性發(fā)作的另一類型是小血管破裂，引起腦出血，與高血 壓相關(guān)的腦出血多位于內(nèi)囊、外囊、腦橋或者小腦半球。而與淀粉樣 血管病相關(guān)的小血管病出血則多分布在腦葉或小腦半球。 發(fā)病機制 腦小血管病引起的腔隙梗死、腦出血、白質(zhì)病變、微出血和微梗死可 以共存在同一個體內(nèi)。因此，腦小血管病患者同時具

6、有缺血和出血兩 種易發(fā)趨勢，腦梗死或者腦出血可能在不同的時間段發(fā)生。 腦小血管病臨床表 1.1 缺血性或出血性卒中 CSVD的急性神經(jīng)功能缺損主要表現(xiàn)為缺血性或出血性卒中，以急性 腔隙性梗死較為常見，臨床表現(xiàn)包括純運動性輕偏癱、純感覺障礙、 感覺運動性卒中、構(gòu)音障礙手笨拙綜合征和共濟失調(diào)性輕偏癱等。 需要注意的是，并非所有急性腔隙性梗死均為CSVD所致，大動脈狹 窄累及穿支動脈時也可出現(xiàn)類似臨床表現(xiàn)，此時需要結(jié)合CSVD的其 他影像學(xué)標志物綜合考慮。雖然急性腔隙性梗死的短期預(yù)后通常較好， 但可增高缺血性卒中、出血性卒中、認知損害和抑郁的發(fā)病風(fēng)險。 腦小血管病臨床表 1.2認知功能下降和精神情感

7、異常 認知功能下降是CSVD最常見及最重要的臨床表現(xiàn)，隱匿起病并緩慢 進展，約半數(shù)血管性認知損害系CSVD所致。其主要表現(xiàn)為注意力下 降和執(zhí)行功能障礙，包括信息處理速度降低、有效而持續(xù)的注意力減 退、語言流利程度下降、延遲回憶能力下降等；相應(yīng)的行為癥狀包括 淡漠、抑郁、情緒不穩(wěn)等。CSVD認知損害的特征符合額葉皮質(zhì)下 環(huán)路受損的表現(xiàn)，即回憶能力受損為主，再認能力相對保留。相關(guān)研 究顯示，WMH、腔隙性梗死、CMBs均可引起血管性認知損害并增高 癡呆風(fēng)險。 腦小血管病臨床表 1.3步態(tài)異常和尿便障礙 CSVD患者的步態(tài)異常主要表現(xiàn)為步速減慢、拖地、雙側(cè)步長不等和 步基增寬等。CSVD患者的血管性

8、帕金森綜合征表現(xiàn)為步態(tài)異常、跌 倒、碎步、步基增寬、動作緩慢等，無明顯強直和震顫。排尿障礙主 要表現(xiàn)為排尿反應(yīng)亢進(夜尿增多)和尿失禁。 腦小血管病影像學(xué)檢查 2013年，神經(jīng)影像學(xué)血管性改變報告標準(Standards for Reporting Vascular changes on Neuroimaging, STRIVE)將CSVD的影像學(xué)表現(xiàn) 分為近期皮質(zhì)下小梗死、推測的血管源性腔隙灶、推測的血管源性 WMH、血管周圍間隙、CMBs和腦萎縮。 腦小血管病影像學(xué)檢查 (一)新發(fā)小的皮質(zhì)下梗死(recentsmallsubcortical infarct) 近期皮質(zhì)下小梗死是指顱內(nèi)可見1

9、條穿支動脈供血區(qū)的近期梗死，且 伴有與數(shù)周前發(fā)生的腦損傷一致的影像學(xué)特征或臨床綜合征。病灶直 徑在MRI軸位圖像中20 mm，在冠狀位或矢狀位圖像中可超過20 mm， T2加權(quán)成像(T2-weighted imaging, T2WI)、彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging, DWI)和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR)序列呈高信號，而T1加權(quán)成像(T1-weighted imaging, T1WI)呈低信號。DWI對很小的缺血性病變非常敏感，是識別 近期皮質(zhì)下小梗死的最佳序列。 腦小血管病影

10、像學(xué)檢查 (二)推測的血管源性腔隙 推測的血管源性腔隙灶是指皮質(zhì)下可見1個充滿液體(接近腦脊液信號) 的圓形或卵圓形腔隙，直徑315 mm，與既往穿支動脈供血區(qū)的急 性深部腦梗死或出血部位相一致11。其既可來源于皮質(zhì)下小梗死(臨 床上可有癥狀或無癥狀)，也可由腦深部少量出血所致36。病灶呈T1 和FLAIR低信號，T2高信號，DWI等信號或低信號11。在FLAIR圖像 中，病灶周圍通常有一高信號環(huán)，可與血管周圍間隙相鑒別37。需 要注意的是，并非所有腔隙灶周圍均有高信號環(huán)，且血管周圍間隙通 過WMH病灶時周圍也可出現(xiàn)高信號環(huán)38，因此還需要通過病灶大小 進行鑒別，通常認為直徑3 mm時血管周圍

11、間隙可能性較大 腦小血管病影像學(xué)檢查 (三)推測的血管源性WMH 推測的血管源性WMH表現(xiàn)為T2和FLAIR高信號，T1等信號或稍低信號 (較腦脊液信號高)，取決于序列參數(shù)及病變程度。在CT圖像中，建議 采用白質(zhì)低密度或白質(zhì)衰減表示白質(zhì)病變。此外，腦干及深部灰質(zhì)高 信號通常不被列入WMH，而是建議采用皮質(zhì)下高信號替代。 腦小血管病影像學(xué)檢查 (四)血管周圍間隙 血管周圍間隙是穿過灰質(zhì)或白質(zhì)與血管走行一致的充滿液體的間隙， 在所有序列中均與腦脊液信號強度相同，在與血管走向平行的層面上 呈線性，而在與血管走向垂直的層面上呈圓形或卵圓形，直徑3 mm。 血管周圍間隙在MRI上表現(xiàn)為邊界清晰的圓形或卵

12、圓形或線狀結(jié)構(gòu)， T1WI和FLAIR序列表現(xiàn)為低信號，T2WI序列表現(xiàn)為高信號，多位于下 部基底節(jié)以及大腦白質(zhì)和海馬，少見于小腦和胼胝。 腦小血管病影像學(xué)檢查 (五)腦微出血(cerebral microbleeds) CMBs是指MRI梯度回波序列T2*加權(quán)成像(T2-gradient-recalled echo, T2*-GRE)或磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging, SWI)上 呈圓形或卵圓形的低信號或信號缺失灶，直徑通常為25 mm，最大 可達10 mm，病灶周圍無水腫，對磁化效應(yīng)敏感，在CT、FLAIR、 T1WI和T2WI序列上均不可見

13、。CMBs多見于皮質(zhì)與皮質(zhì)下交界處或深 部灰質(zhì)、深部白質(zhì)區(qū)，也見于腦干和小腦，需要與蒼白球鈣化、血管 周圍間隙、血管流空影、動脈粥樣硬化斑塊、出血性腫瘤的腦轉(zhuǎn)移或 急性栓塞等引起的信號缺失相鑒別。 腦小血管病影像學(xué)檢查 (六)腦萎縮 腦萎縮是指與腦外傷或腦梗死等特定肉眼可見的局灶性損傷無關(guān)的腦 容積減少，在MRI上表現(xiàn)為腦組織體積減少、腦室擴大、腦溝加深、 腦回縮窄，呈對稱或非對稱、廣泛性或局限性分布。 腦小血管病診斷推薦意見： 3.1臨床診斷 CSVD的臨床診斷目前尚無統(tǒng)一標準，缺乏特異性實驗室診斷指標， 沒有適合CSVD血管性認知損害的統(tǒng)一神經(jīng)心理學(xué)預(yù)測量表，CSVD 影像學(xué)標志物的正常參

14、考范圍也未達成共識。因此，對于CSVD所致 的缺血性或出血性卒中，一般遵循缺血性或出血性卒中指南標準，并 結(jié)合臨床及影像學(xué)表現(xiàn)綜合評估。對于CSVD所致的認知功能下降， 需遵循血管性認知損害診斷標準，推薦采用蒙特利爾認知評估量表進 行認知功能篩查。影像學(xué)檢查首選頭顱MRI，較CT具有更高的敏感性 和特異性，一般包括T1WI、T2WI、FLAIR、DWI、T2*-GRE和SWI序 列。需要注意的是，上述影像學(xué)標志物并非CSVD所特有，其檢出率 隨年齡增長而逐漸增高，且正常值與異常值間并無明確界限，因此須 結(jié)合相關(guān)病史和臨床表現(xiàn)以避免誤診。 腦小血管病診斷推薦意見： 3.2生物學(xué)標志物 CSVD的

15、生物學(xué)標志物研究為其診斷帶來了新的思路。根據(jù)可能的發(fā) 病機制，生物學(xué)標志物主要包括以下幾種：(1)內(nèi)皮細胞損傷標志物： 細胞黏附分子、選擇素、von Willabrand因子等；(2)BBB破壞標志物： 腦脊液白蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶；(3)淀粉樣變性：淀粉樣蛋白；(4) 炎性標志物：超敏C反應(yīng)蛋白、2巨球蛋白等。 腦小血管病的治療 4.1急性卒中的溶栓治療 在發(fā)病4.5 h內(nèi)進行靜脈溶栓是急性缺血性卒中治療的基本原則。因血 栓形成并非急性腔隙性梗死的主要發(fā)病機制，所以靜脈溶栓的治療效 果可能不如其他卒中亞型。不過，一項多中心大規(guī)模隊列研究仍然顯 示溶栓治療可改善急性缺血性梗死患者的臨床轉(zhuǎn)歸。因

16、此，對于 CSVD引起的缺血性卒中，急性期治療仍應(yīng)遵循缺血性卒中治療的一 般原則，即以靜脈溶栓、卒中單元、支持治療和抗血小板藥物為主。 然而，溶栓所致的出血風(fēng)險不容忽視，相關(guān)研究顯示中重度WMH可增 高靜脈溶栓后顱內(nèi)出血的風(fēng)險。 腦小血管病的治療 4.2卒中二級預(yù)防 CSVD患者的卒中二級預(yù)防尚無可靠臨床證據(jù)，但主要以抗血小板聚 集、降壓和降脂治療為主。 腦小血管病的治療 4.2.1抗血小板治療 抗血小板治療是非心源性卒中改善腦循環(huán)的主要措施之一，但在進行 抗血小板治療時需要注意權(quán)衡獲益與風(fēng)險。 當(dāng)合并CMBs數(shù)量5個時，患者可從抗血小板治療中獲益；但當(dāng) CMBs數(shù)量5個時，出血風(fēng)險會超過獲益

17、。因此，新發(fā)有癥狀皮質(zhì)下 小梗死仍需選用抗血小板藥，建議以阿司匹林單藥治療為主，也可選 用氯吡格雷或西洛他唑。 腦小血管病的治療 4.2.2降壓治療 高血壓是CSVD最明確的危險因素，而降壓治療能有效預(yù)防卒中復(fù)發(fā)、 延緩腦白質(zhì)病變進展和認知功能下降。 一項基于社區(qū)人群的前瞻性隊列研究顯示，基線時存在高血壓是4年 內(nèi)發(fā)生嚴重腦白質(zhì)病變最主要的危險因素，而有效控制血壓可降低發(fā) 生嚴重腦白質(zhì)病變的風(fēng)險。 需要注意的是，即使指南推薦新發(fā)皮質(zhì)下小梗死患者的血壓應(yīng)降至 130 mmHg以下，但并非越低越好，應(yīng)結(jié)合年齡、腦白質(zhì)病變程度和 認知功能減退程度綜合考慮。目前沒有針對CSVD高血壓患者的特定 降壓藥

18、，推薦采用鈣通道阻滯藥，既可降低血壓變異性，又可抗動脈 粥樣硬化。 腦小血管病的治療 4.2.3降脂治療 血脂異常是動脈粥樣硬化的重要危險因素，降脂治療可有效降低缺血 性卒中的初發(fā)、復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險。 多項研究顯示CSVD患者的降脂治療目前尚存在爭議，建議遵循指南 意見。關(guān)于降脂藥物在WMH、CBMs和血管性認知損害療效方面的研 究較少，需要高質(zhì)量的大樣本前瞻性研究證實。 腦小血管病的治療 4.3認知和情感障礙的治療 在CSVD患者認知障礙的治療中，膽堿酯酶抑制藥、興奮性氨基酸阻 斷藥和鈣通道阻滯藥的療效尚存在一定的爭議，有待更多臨床研究證 實。相關(guān)研究顯示，膽堿酯酶抑制藥和美金剛能有效改善血管性認知 損害患者的焦慮、抑郁和淡漠等情感障礙，但仍需進一步研究證實。 腦小血管病的治療 4.4WMH和CMBs的治療 藥物治療和生活方式干預(yù)能否延緩WMH進展目前尚不清楚，有關(guān)研究 表明