格列汀藥物與列格列汀特點20159

1、黃仲義 2015.10 u上世紀上世紀2020年代前糖尿病治療藥物處于待開發(fā)年代，上世年代前糖尿病治療藥物處于待開發(fā)年代，上世 紀紀2020年代胰島素臨床應(yīng)用開創(chuàng)了糖尿病藥物治療新紀元年代胰島素臨床應(yīng)用開創(chuàng)了糖尿病藥物治療新紀元 u 近一百年來，糖尿病治療藥物迅速發(fā)展，基本可歸納為近一百年來，糖尿病治療藥物迅速發(fā)展，基本可歸納為 4 4大方法大方法 替代治療：各種胰島素類替代治療：各種胰島素類 補充治療：各種促必劑問世與應(yīng)用補充治療：各種促必劑問世與應(yīng)用 增敏治療：包括雙肽類及噻唑烷酮類增敏治療：包括雙肽類及噻唑烷酮類 靶向治療：格列汀類與格列欣類問世靶向治療：格列汀類與格列欣類問世 與臨床應(yīng)

2、用與臨床應(yīng)用 脂解增加 腸促 胰素 作用 減弱 胰島 細胞胰 高糖素 分泌增加 腎葡萄糖 重吸收增加 腦神經(jīng)遞質(zhì) 功能障礙 胰島 細胞胰 島素分 泌減少 肝糖 生成 增加 肌肉葡萄糖 攝取減少 2型糖尿病 病因 2型糖尿病病因 細胞反饋調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài) 不同狀態(tài)下胰島細胞和胰島素敏感組織之間的反饋環(huán) Kahn SE, et al. Lancet. 2014 Mar 22;383(9922):1068-83. 胰島素敏感 胰島素反應(yīng) 胰島素抵抗 胰島素抵抗 胰島素反應(yīng)增強 胰島素反應(yīng)減弱 胰島脂肪組織 肝肌肉 基于糖尿病病因開發(fā)的新藥 1.朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學.上海:復旦大學出版社.2011.1-

3、2 2.Grunberger G. The need for better insulin therapy. Diabetes Obes Metab. 2013 Mar;15 Suppl 1:1- 5. 1922年人 類第一次 使用牛胰 島素治療 1936年魚 精蛋白和 魚精蛋白 鋅胰島素 1946年 NPH胰 島素 1952年長 效(鋅)胰島 素 1978年胰 島素泵 1979年 重組人 胰島素 1981 年胰島 素筆 1996 年賴脯 胰島素 2000年門冬 胰島素和甘 精胰島素 2004 年 谷 賴 胰 島素 2005年 地特胰 島素 2006年吸 入胰島素 （撤銷） 1921年 發(fā)現(xiàn)胰

4、 島素 1957年相 繼問世一 代、二代 磺脲類及 雙胍類 1990年 - 糖苷 酶抑制劑 1997年 瑞格列 奈、噻 唑烷二 酮類 2006年 GLP-1 類似物 2007年 DPP-4 抑制劑 2012年 每周一次 GLP-1類 似物 2013年 SGLT2 抑制劑 1920 2015 200年那 格列奈 基于腸促胰素治療藥物的兩種機制 DPP-4抑制劑 DPP-4分解GLP-1和 GIP GLP-1類似物 激活GLP-1和GIP 胰腺 細胞 細胞 肝 胰高血糖素 血糖升高 胰島素 葡萄糖吸收 脂肪 肌肉 GLP-1類似物 DPP-4DPP-4抑制劑 GLP-1和 GIP受體 GLP-1

5、GIP 葡萄糖 1.Kiefter TJ, Habener JF. EndocrRev. 1999;20(6):876-913. 2.Drucker DJ. The Diabetes Educator. 2006;32(suppl. 2):65S-71S. 格列汀類作為2型糖尿病治療藥物問世 至今將近10年。 現(xiàn)臨床應(yīng)用品種如下： 西格列?。?006） 維格列?。?007） 沙格列?。?009） 阿格列?。?010） 利格列?。?011） 西格列汀西格列汀1 美國：批準上市(2006年) 歐洲：批準上市(2007年) 日本：批準上市(2009年) 中國：批準上市(2010年) 維格列汀維格列汀

6、2 美國：未獲批準 歐洲：批準上市(2007年) 日本：批準上市(2010年) 中國：批準上市(2011年) 沙格列汀沙格列汀4 美國：批準上市(2009年) 歐洲：批準上市(2009年) 中國：批準上市(2011年) 利格列汀利格列汀5 阿格列汀阿格列汀3 美國：提交申請(2009年) 日本：批準上市(2010年) （一）（一）DPP-4DPP-4抑制劑的分子結(jié)構(gòu)抑制劑的分子結(jié)構(gòu) 已上市的DPP-4抑制劑 20112011年月歐洲獲批年月歐洲獲批 20112011年月美國獲批年月美國獲批 20132013年年3 3月中國獲批月中國獲批 一、氨基酰類（擬肽類）一、氨基酰類（擬肽類） 2 2、-

7、 -氨基酰類氨基酰類 二、尿嘧啶類（非擬肽類）二、尿嘧啶類（非擬肽類） 維格列汀維格列汀 沙格列汀沙格列汀 西格列汀西格列汀 利格列汀利格列汀 阿格列汀阿格列汀 1 1、- -氨基酰類氨基酰類 高親和力高親和力 作用持久作用持久 高選擇性高選擇性 牢固的結(jié)合力牢固的結(jié)合力 強效強效 DPP-4i 如何 滿足這些要求？ Source: US prescribing information 藥動學特點差異藥動學特點差異 五個格列汀均為競爭性可逆抑制劑，且 對DPP-4均有高親和力，抑制常數(shù)均在 nanomolar級 但不同結(jié)構(gòu)具有不同結(jié)合方式 西格列汀、阿格列汀和利格列汀為非共價 結(jié)合 維格列汀、

8、沙格列汀為二步過程，形成可 逆共價酶-抑制劑復合物 慢速抑制劑結(jié)合 慢速抑制劑介離 使酶活性和非活性間有一緩慢平衡，此特性可解 釋短半衰期維格列汀和沙格列汀具有抑制DPP-4 長效作用 Diabetes,Obesily and metabolism, 13; 7-18, 2011 12 1. Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467. 2. J Med Chem.2007; 50; 2297-2300. 與與DPP-4DPP-4酶的活性部位的基團形成酶的活性部位的基團形成非共價鍵結(jié)合非共價鍵結(jié)合 例如：例如：阿格列汀阿格列汀，西格列汀和利格列汀，西格列汀和利格列汀 非共價結(jié)

9、合非共價結(jié)合 與與DPP-4DPP-4酶的活性部位形成酶的活性部位形成可逆性共價鍵結(jié)合可逆性共價鍵結(jié)合 例如：維格列汀例如：維格列汀和沙格列汀和沙格列汀 共價結(jié)合共價結(jié)合 沙格列汀與DPP-4酶結(jié)合的X射線晶體衍射圖 維格列汀與維格列汀與DPP-4DPP-4酶結(jié)合的酶結(jié)合的X X射線晶體衍射圖射線晶體衍射圖 Ghate M,et al. Mini Rev Med Chem. 2013 May 1;13(6):888-914. Nabeno M,et al. Biochem Biophys Res Commun. 2013 May 3;434(2):191-6. 維格列汀 沙格列汀 能夠提供 共

10、價鍵的部位 與Ser630 發(fā)生共價結(jié)合 “包含包含Ser630Ser630在內(nèi)的在內(nèi)的S1S1口袋在口袋在DPP-4DPP-4，DPP-8DPP-8以及以及DPP-9DPP-9中高度同源中高度同源， 與與Ser630Ser630發(fā)生共價結(jié)合可能會導致藥物對三種酶的選擇性發(fā)生共價結(jié)合可能會導致藥物對三種酶的選擇性差差“ 西格列汀維格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀 選擇性抑制DPP4超過DPP8/9的倍數(shù)26001001001400010000 選擇性抑制DPP4超過FAP的倍數(shù)5550300140001400087857575NA 口服生物利用度8785757030 tmax(h)1-41-2

11、Sax:2 活性產(chǎn)物:4 1-21-3 Vss(L)19871151300368-918 蛋白結(jié)合率（%）389.310102070 t1/2(h)8-14(12.4)2-3 Sax:2.5 活性產(chǎn)物:3.1 21.4120 腎臟排泄(%) 87 (80%原型) 85 (21-33%原型) 75 (24%原型;36%活 性產(chǎn)物) 76 (95%原型) 5 西格列汀維格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀 肝功能不全 患者中暴露 量（AUC*） 輕度降低20%升高1.1倍降低25% 中度升高21%降低8%升高1.4倍降低10%降低14% 重度升高22%升高1.8倍降低23% 肝功能 不全 輕度不推薦 中

12、度不推薦 重度不推薦不推薦不推薦不推薦 * *AUC AUC：血藥濃度血藥濃度- -時間曲線下時間曲線下面積，反映進入人體循環(huán)藥物的相對量。面積，反映進入人體循環(huán)藥物的相對量。 有研究顯示：維格列汀100mg QD給藥時轉(zhuǎn)氨酶升高（ALT或AST正常值上限3倍） 1.各產(chǎn)品說明書 2.Blonde L, et al. Diabetes Obes Metab.2009 Oct;11(10):978-86. No Image 歐唐寧屬于小分子化合物（分子量：473 Da）， 相較DPP-4酶（分子量：85,400 Da）小很多 基于歐唐寧和DPP-4酶的分子結(jié)構(gòu)，歐唐寧可 與酶活性中心完美契合 S

13、ource: Adapted from Eckhardt M, et al. J Med Chem. 2007;50:6450-6453. DPP-4 DPP-4 活性活性 %與對照相比的活性百分比與對照相比的活性百分比 Log dose MLog dose M 0 0 2020 4040 6060 8080 100100 120120 - - 1212- - 1010- - 8 8- - 6 6 歐唐寧歐唐寧 阿格列汀阿格列汀 沙格列汀沙格列汀 西格列汀西格列汀維格列汀維格列汀 歐唐寧歐唐寧在同類藥物中對在同類藥物中對DPP-4DPP-4抑制作用最強抑制作用最強 Thomas et al,

14、J Pharmacol Exp Ther. 2008;325(1):17582 IC50 nM mean 歐唐寧歐唐寧1 1 西格列汀西格列汀1919 阿格列汀阿格列汀2424 沙格列汀沙格列汀5050 維格列汀維格列汀6262 ICIC50 50=half =half maximal inhibitory maximal inhibitory concentration concentration 50% 50% 最大抑制濃度最大抑制濃度 歐唐寧歐唐寧具有具有最小劑量濃度最小劑量濃度 達到同等的半大抑制率達到同等的半大抑制率 QPP/DPP-2DPP-8DPP-9 歐唐寧 100,00040

15、,000 10,000 西格列汀 5,550 2,660 5,550 維格列汀 100,00027032 沙格列汀 50,00039077 對于DPP家族中其他成員的抑制產(chǎn)生的后果或影響尚不 明朗 上市前研究中顯示“靶外”DPP的抑制（即對 DPP-8/-9 的抑制作用）導致嚴重毒性2 歐唐寧歐唐寧對對DPP-4DPP-4的選擇性高的選擇性高 相相較于較于DPP-2,8,9DPP-2,8,9 1. Drucker DJ. Diabetes Care. 2007;30:13351343. 2. Demuth HU, et al. Biochim Biophys Acta. 2005;1751:3

16、344. Modified from Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011;13:718.22 歐唐寧歐唐寧被快速吸收并在被快速吸收并在 3 3小時內(nèi)達到最大的小時內(nèi)達到最大的DPP-DPP- 4 4 抑制作用抑制作用 單劑量的歐唐寧單劑量的歐唐寧已經(jīng)能已經(jīng)能 提供提供2424小時小時80%80% 的的DPP-DPP- 4 4 抑制作用抑制作用 在給藥后在給藥后2525天即可達到天即可達到 血漿的穩(wěn)態(tài)水平，提供血漿的穩(wěn)態(tài)水平，提供 95%95%的的DPP-4DPP-4抑制作用抑制作用 歐唐寧歐唐寧提供長達提供長達2424小時持續(xù)的小時持續(xù)的DPP-4DPP-

17、4抑制作用抑制作用 Heise et al., Diabetes Obes Metab. 2009;11(8):78694 DPP4DPP4 抑制率 抑制率 第第1 1天天第第1212天天 給藥后的時間給藥后的時間( (小時小時) ) 2 2型糖尿病型糖尿病 No Image 1. 控制較差 = 基線 HbA1c 9%. 2. FAS (LOCF). 3. Owens DR, et al. Diabetic Med. 2011;28:13521361. 歐唐寧歐唐寧安慰劑安慰劑 歐唐寧歐唐寧+ +二甲雙胍二甲雙胍+ +磺脲類磺脲類 p p 0.00010.0001 HbA1c HbA1c 變化

18、變化 (%)(%) 平均基線水平平均基線水平 HbA1cHbA1c n n 9.49.4 1361364848 9.49.4 * *在 在基線基線 HbA1c HbA1c 9%-10%9%-10%的的患者患者中中，HbA1cHbA1c下降更顯著下降更顯著1 1 3 3 -1-1.2.2% % 24 歐唐寧降糖作用平穩(wěn)持久達102周# # Gomis R et al. Int J Clin Pract. 2012 Rug;66(8):731-740 102102周周HbA1cHbA1c自基線的變化自基線的變化 系列系列2 2 61218243042540667890102 1490 1463 1

19、440 1427 13101221111515311031952898853n = 與基線相比HbA1C的改變(%) 安慰劑對 照，雙盲 開放標簽延伸期 102周后，HbA1c下降 0.8%（基線 HbA1c=8.1%） 治療持續(xù)時間（周） 0.80.8 0.0 -1.0 #來源于4項隨機對照研究結(jié)果，其中包括目前沒有被CFDA所批準的適應(yīng)癥的臨床試驗數(shù)據(jù) 50歲 5164 歲6574 歲 75 歲 0.58* 0.68* 0.60* 0.77* 校正的24周時自基線 HbA1C平均變化（%） *p = 0.0013，*p 5 5 年年 *p 0.0001與基線相比 校正的24周時自基線 Hb

20、A1C平均變化（%） -0.54* -0.61* -0.68* #來源于三項Pooled Analysis結(jié)果，其中包括目前沒有被CFDA所批準的適應(yīng)癥的臨床試驗數(shù)據(jù) 27 【中國適應(yīng)癥】 利格列汀與二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用，配合飲食控制和運動，可用于成年2型糖尿病患者的血糖控制。 Poster:953-P, American Diabetes Association 72nd Scientific Session, June 8-12,2012,Philadephia,USA. 30 to 50 mL/min50 to 80 mL/min 80 mL/min 校正的24周時自基線 HbA

21、1c平均變化（%） 0.7* *p 0.05, *p 267 西格列汀 219 沙格列汀* 10.1 利格列汀利格列汀 0.35 血液循環(huán)中的游離的DPP-4抑制劑的日均濃度（nmol） Source: Schernthaner G.et al. Diabetes Obes Metab. 2012 ；14：470478 較低的游離藥物濃度，加之對較低的游離藥物濃度，加之對DPP-4DPP-4的較高的選擇性有助于避免的較高的選擇性有助于避免“靶靶 外外”效應(yīng)的產(chǎn)生。效應(yīng)的產(chǎn)生。 *計算獲得的沙格列汀的數(shù)值是較為保守的，因為該藥的主要活性代謝產(chǎn)物相較母體化合物的血漿暴露量高出計算獲得的沙格列汀的數(shù)

22、值是較為保守的，因為該藥的主要活性代謝產(chǎn)物相較母體化合物的血漿暴露量高出2 2倍至倍至7 7 倍。倍。 經(jīng)腎臟排出的比例經(jīng)腎臟排出的比例 所有其他所有其他DPP-4DPP-4 抑制劑均主抑制劑均主 要經(jīng)腎臟排出要經(jīng)腎臟排出* * 所有其他所有其他DPP-4DPP-4 抑制劑均需抑制劑均需 要在腎功能受損時調(diào)整劑量要在腎功能受損時調(diào)整劑量 無需劑量調(diào)整無需劑量調(diào)整 60-7160-71 阿格列汀阿格列汀5 5 沙格列汀沙格列汀4 4 維格列汀維格列汀3 3 西格列汀西格列汀2 2 8787 利格列汀利格列汀1 1 * 目前全球上市的DPP-4抑制劑 數(shù)據(jù)來自多個臨床研究，包括代謝產(chǎn)物和未變化的藥

23、物；單劑量給藥后排出的14C標記的藥物 % % % % % % % % % 1. 利格列汀中國說明書 2. 西格列汀中國說明書 3. 維格列汀中國說明書 4. 沙格列汀中國說明書 5. 阿格列汀中國說明書 1.估計肌酐清除率通過Cockcroft-Gault公式進行計算 2.缺少有關(guān)90%置信區(qū)間的信息 3. n 人數(shù), 維格列汀組未獲得有關(guān)90%置信區(qū)間及基于肌酐清除率的RI定義的信息。 Source: Graefe-Mody U, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:939946. 暴露量增加2倍 (n = 6) (n = 6)(n = 6)(n = 6) (n = 6) 8050 t