FDA原料藥現(xiàn)場檢查483實(shí)例

1、FDA原料藥現(xiàn)場檢查 483實(shí)例 徐禾豐 2006年一月 目的 掌握FDA對原料藥現(xiàn)場檢查的焦點(diǎn) 了解FDA對原料藥曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)的問題 對照典型的483，舉一反三進(jìn)行整改 質(zhì)量審核 本年主要不合格項(xiàng)是某含量超出了規(guī)定 的范圍。我們采取了相應(yīng)措施加強(qiáng)對制 造工藝、員工培訓(xùn)以及增強(qiáng)員工質(zhì)量意 識方面的控制。 文件修訂 某文件，第一修訂版，1994年年1月10 日批準(zhǔn)。 另一文件，第一修訂版，1998年年3月 23日批準(zhǔn)。 甚至，審查某SOP發(fā)現(xiàn)其描述的設(shè)備在 兩年前就已停用，附件“C”和“D”不再 用于文件記錄，并已被另一個(gè)未在SOP 中說明的表格所代替。 糾正預(yù)防措施 沒有建立用以調(diào)查產(chǎn)品、工藝和質(zhì)

2、量體 系不符合原因的糾正預(yù)防措施規(guī)程。 特別是，企業(yè)接到有關(guān)投訴，你們卻未 遵循相應(yīng)的SOP進(jìn)行調(diào)查。調(diào)查不夠充 分也沒有實(shí)施相應(yīng)的糾正預(yù)防措施。 變更控制 變更控制表不能識別批生產(chǎn)記錄的具體 變更。 沒有一個(gè)書面的程序來評價(jià)變更的重要 性，以及是否需要進(jìn)行再驗(yàn)證等。 更正文件 軟件變更控制報(bào)告中多處文本更正是以 涂改液更正的方式進(jìn)行，而不是根據(jù)企 業(yè)用書面程序規(guī)定的，以劃去原文內(nèi)容， 并簽名(印章)的方式進(jìn)行。并且，對具 體變更沒有進(jìn)行任何書面解釋。 印章使用 沒有對生產(chǎn)和質(zhì)量控制人員用于簽署文 件的印章進(jìn)行控制。 工藝驗(yàn)證 某原料藥工藝驗(yàn)證報(bào)告對兩種特定雜質(zhì) E、F沒有規(guī)定接受標(biāo)準(zhǔn)。批記錄

3、審核 中(20個(gè)連續(xù)批次)發(fā)現(xiàn)，在驗(yàn)證以后的 批次中，這兩種雜質(zhì)典型含量比驗(yàn)證批 次高出許多。許多批次顯示雜質(zhì)E值是 驗(yàn)證批次的兩倍并已經(jīng)達(dá)到上限(1.0%)。 數(shù)據(jù)記錄(1) SOP規(guī)定車間QA檢查員一天兩次核實(shí) 設(shè)備讀數(shù)并與批記錄中數(shù)據(jù)對比。檢查 在QA檢查員記錄在日志上的數(shù)據(jù)，以 及相應(yīng)的批記錄后，我們發(fā)現(xiàn)兩者之間 有許多差異。 數(shù)據(jù)記錄(2) 某天，QA審查員對某一批次的關(guān)鍵反 應(yīng)步驟的溫度記錄是0C，然而批記錄 卻顯示，盡管整個(gè)步驟持續(xù)了5個(gè)小時(shí)， 溫度卻從沒達(dá)到0C。事實(shí)上，該關(guān)鍵 的溫度范圍12-20C，并且在檢查此批 鄰近幾天的25批記錄時(shí)發(fā)現(xiàn): 有溫度超過最高限度 批記錄中均

4、沒有0C的記錄 偏差與調(diào)查(1) 有關(guān)辨識和記錄制造中的問題的企業(yè)規(guī) 程存在缺陷。 由年初至今，記錄在案的總計(jì)235個(gè) “小”偏差。但其中僅有一個(gè)偏差進(jìn) 行了偏差調(diào)查并詳細(xì)記錄。 沒有充分調(diào)查和記錄的“小”偏差包 括: 偏差與調(diào)查(2) 原料藥的一生產(chǎn)批次沒有得到成品晶 體。原因在于一操作者失誤和假如過 量溶劑。使用了未經(jīng)驗(yàn)證的措施來強(qiáng) 制結(jié)晶。此批次隨后被分為三部分， 并且混入另外三個(gè)生產(chǎn)批號，最后三 批原料藥成品。這被列為小偏差，而 且企業(yè)對此沒有進(jìn)行全面調(diào)查。 偏差與調(diào)查(3) 原料藥的某生產(chǎn)批次的收率僅為57%， 大約低于平均值30%。原因歸罪于計(jì) 算機(jī)系統(tǒng)導(dǎo)致初始工藝溫度過高。企 業(yè)

5、不能提供進(jìn)一步的信息證明。這也 被列為小偏差，也未進(jìn)行充分調(diào)查。 糾正措施(1) 審查某原料藥一些效價(jià)超標(biāo)時(shí)。發(fā)現(xiàn)其 是由于制造設(shè)備的溫度傳感器發(fā)生故障 所導(dǎo)致，并且溫度已超過了臨界控制范 圍。審查其它偏差報(bào)告時(shí)又發(fā)現(xiàn)，早期 的效價(jià)超標(biāo)發(fā)生后，企業(yè)也曾采取了一 些包括提高校正傳感器校正頻率在內(nèi)的 糾正措施。但檢查SOP表明，這些推薦 的措施并沒有得到實(shí)施，也沒有再采取 其它的糾正措施。 糾正措施(2) 純化水檢測的極限值幾次超標(biāo)且沒作任 何調(diào)查或出具不符合報(bào)告。檢測結(jié)果包 括在當(dāng)前的純化水體系質(zhì)量確認(rèn)報(bào)告中。 例如，某日在某使用點(diǎn)的取樣，由于缺 少臨床關(guān)鍵的微生物(病原體),測量結(jié)果 為“不滿

6、意”。3個(gè)月前取樣點(diǎn)的微生 物數(shù)超標(biāo)準(zhǔn)10倍。此數(shù)據(jù)記錄在質(zhì)量管 理組簽署的最后的報(bào)告中。 員工培訓(xùn) 員工培訓(xùn)書面規(guī)程并沒針對工作具體的、 技能為基礎(chǔ)的內(nèi)容。并且對此種質(zhì)量控 制實(shí)驗(yàn)室和生產(chǎn)人員培訓(xùn)沒有文檔記錄。 檢查發(fā)現(xiàn)許多生產(chǎn)偏差源于操作者錯(cuò)誤， 為此對員工進(jìn)行了再培訓(xùn)。SOP并沒有 說明人員再培訓(xùn)情況，也沒有再培訓(xùn)的 相關(guān)記錄。 沒有任何單個(gè)人員的培訓(xùn)記錄。 儀器校驗(yàn)范圍 使用pH值4.0，7.0和9.0緩沖液對pH計(jì) 進(jìn)行校對，然而，此pH計(jì)卻用于測量 pH目標(biāo)值約為12的物質(zhì)。 用于測試某物質(zhì)的天平在一個(gè)間隔內(nèi)進(jìn) 行檢驗(yàn)。然而，依照測試方法稱重的樣 本重量卻低于檢驗(yàn)臨界值。 紅外鑒別

7、 產(chǎn)品鈉鹽的鑒別測試是將遠(yuǎn)紅外其圖譜 與USP標(biāo)準(zhǔn)品的圖譜相比較。這些光譜 并不等同，事實(shí)上它們之間差異很大。 原料藥的某些批次的紅外鑒別測試并沒 有實(shí)際進(jìn)行。分析員只是簡單的采用了 先前的光譜而每次改變批號。 數(shù)據(jù)可靠性(1) 如果數(shù)據(jù)可以改變，實(shí)驗(yàn)室計(jì)算機(jī)管理 系統(tǒng)是不安全的。檢查中要求嘗試修改 數(shù)據(jù)的挑戰(zhàn)。在實(shí)施挑戰(zhàn)測試時(shí)，分析 人員能夠?qū)ο惹坝涗浀?，包括樣品毛重?凈重量在內(nèi)的數(shù)據(jù)進(jìn)行修改，從而得出 不同的分析結(jié)果。 數(shù)據(jù)可靠性(2) 沒有由質(zhì)量人員簽發(fā)預(yù)先編號保證記錄 真實(shí)性的用于記錄測試結(jié)果散的記錄單 管理體系。 數(shù)據(jù)可靠性(3) 檢查QC和微生物實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)分析員采 用散的表單記錄

8、原始數(shù)據(jù)。他們有一堆 空白表單可用。 在微生物實(shí)驗(yàn)室，問到產(chǎn)品名稱是如何 加蓋在記錄有數(shù)據(jù)頁面上時(shí)，分析員拿 出印章與印臺，演示如何做的。沒有相 應(yīng)的規(guī)程保證QC實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)表單的真 實(shí)性。 數(shù)據(jù)可靠性(4) 在原料藥測試實(shí)驗(yàn)室檢測HPLC系統(tǒng)時(shí) 發(fā)現(xiàn)其審計(jì)跟蹤功能不能工作。 該HPLC系統(tǒng)安裝審計(jì)跟蹤功能，但實(shí) 驗(yàn)室管理者從來沒有對該儀器的審核跟 蹤功能進(jìn)行過任何檢測。 對分析員沒有進(jìn)行審計(jì)跟蹤的培訓(xùn)。 數(shù)據(jù)可靠性(5) 現(xiàn)場檢查有時(shí)會發(fā)現(xiàn)在計(jì)算機(jī)文件中的 數(shù)據(jù)，但沒有記錄在實(shí)驗(yàn)室記錄本或工 作表或者最終的書面報(bào)告。 儀器校驗(yàn)(1) QC化學(xué)實(shí)驗(yàn)室有三個(gè)HPLC系統(tǒng)，每年 測試2000份樣品。

9、然而，每兩年進(jìn)行一 次校驗(yàn)(由政府機(jī)構(gòu)們執(zhí)行)。 沒有論證如此經(jīng)常使用，確不做更頻繁 的設(shè)備校驗(yàn)。 儀器校驗(yàn)(2) 一些483報(bào)告指出檢驗(yàn)證書所提供的資 料不完全。在校驗(yàn)后，企業(yè)得不到其它 校驗(yàn)資料，所以無論企業(yè)還是外部審計(jì) 機(jī)構(gòu)(例如FDA)都不能對儀器校驗(yàn)本身 足夠的審核。 儀器校驗(yàn)(3) HPLC的校驗(yàn)不足，沒有測定燈照能量 是否能在檢測雜質(zhì)時(shí)檢測到低濃度的雜 質(zhì)。 系統(tǒng)適應(yīng)性 用HPLC進(jìn)行含量測試時(shí)，并沒有每次 進(jìn)行系統(tǒng)適應(yīng)性測試。 企業(yè)有史以來僅進(jìn)行了一次系統(tǒng)適應(yīng)性 測試。 企業(yè)并非按照USP要求在每次藥品測試 時(shí)進(jìn)行系統(tǒng)適應(yīng)性測試。 穩(wěn)定性指示性分析方法(1) 企業(yè)并沒有證明在原

10、料藥的穩(wěn)定性測試 使用的含量測試方法是穩(wěn)定性指示性的。 穩(wěn)定性指示性分析方法(2) 沒有強(qiáng)制降解研究數(shù)據(jù)證明檢測原料藥 穩(wěn)定性的測試方法是穩(wěn)定性指示性的。 管理人員表示，在過去進(jìn)行該項(xiàng)研究， 工廠沒有保留原始數(shù)據(jù)。 穩(wěn)定性指示性分析方法(3) 沒有樣品制備，強(qiáng)化處理或?qū)嶋H測試的 記錄。 沒有強(qiáng)制處理后的小樣品送到一個(gè)委托 實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行峰純度研究記錄。 儀器操作 檢測原料藥相關(guān)物質(zhì)的規(guī)程要求記錄時(shí) 間不小于原料藥保留時(shí)間的2.5倍。審 核以往數(shù)據(jù)顯示，雜質(zhì)會在原料藥保留 時(shí)間5倍時(shí)被洗脫下來。按照這樣規(guī)程 要求時(shí)間來進(jìn)行色譜操作，雜質(zhì)不能檢 測出來。 實(shí)驗(yàn)室分析 對一些來自USP原料藥個(gè)論的測試方

11、法， 要么未做檢測，要么未按照USP方法檢 測。舉個(gè)例子，紫外鑒別實(shí)驗(yàn)沒有做， 在批記錄上的紅外鑒別僅僅是先前的有 “代表性”的那批數(shù)據(jù)的拷貝。在對檢 查的三個(gè)批號中，對某一個(gè)雜質(zhì)的測試 都沒有做。同樣結(jié)晶性測試也沒有做。 超趨勢數(shù)據(jù)(OOT) 三個(gè)連續(xù)驗(yàn)證批次的穩(wěn)定性測試中OOT 調(diào)查的結(jié)論是不同的分析人員在不同的 儀器上操作的原因。 分析人員受過培訓(xùn)，儀器經(jīng)過校驗(yàn)， 因此認(rèn)為適合測試。 沒有相關(guān)文件支持調(diào)查結(jié)論。 結(jié)論認(rèn)為這種方法不耐用，然而，調(diào) 查并沒有指出所有其它先前測試的重 要性。 分析程序?qū)徍?相關(guān)物質(zhì)的規(guī)程中存規(guī)程中存在一些審 核時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)的錯(cuò)誤。包括標(biāo)準(zhǔn)儲存液 濃度不正確，及低

12、濃度標(biāo)準(zhǔn)液制備中被 錯(cuò)誤稀釋。 資料保存 跟蹤調(diào)查6個(gè)月的穩(wěn)定樣品中的一項(xiàng)超 標(biāo)結(jié)果時(shí)發(fā)現(xiàn)，分析人員在報(bào)告單上報(bào) 告“測試不合格”，并且將其上交組長， 然而沒有采取任何舉措。據(jù)實(shí)驗(yàn)室經(jīng)理 說，那份報(bào)告單一定是丟失了，無法找 到已經(jīng)兩個(gè)多月了。 實(shí)驗(yàn)室偏差調(diào)查(1) 沒有建立對實(shí)驗(yàn)室偏差進(jìn)行調(diào)查，審核， 趨勢分析的書面規(guī)程。 實(shí)驗(yàn)室偏差調(diào)查(2) 調(diào)查某產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)，當(dāng)一份過期標(biāo)準(zhǔn)參考 溶液引入了未知峰的時(shí)候，HPLC含量 分析沒有繼續(xù)進(jìn)行。這個(gè)公司有該標(biāo)準(zhǔn) 參考溶液15天內(nèi)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，然而監(jiān)督 員稱:“我們一般不會使用如此陳舊溶液。 因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)品很貴我們才這樣做的。 超標(biāo)數(shù)據(jù)調(diào)查(1) 企業(yè)在對原料

13、藥兩個(gè)連續(xù)批次的含量， 有關(guān)物質(zhì)及殘留溶媒的超標(biāo)結(jié)果進(jìn)行調(diào) 查時(shí)，只核實(shí)有沒有實(shí)驗(yàn)室誤差以及結(jié) 果是否有效。 沒有評價(jià)來確定造成多個(gè)關(guān)鍵規(guī)格標(biāo)準(zhǔn) 失敗的根源，也沒有擴(kuò)展?jié)撛谟绊懙钠?它批次。采取的唯一措施是進(jìn)行返工， 并將其賣到本地市場而非美國。 超標(biāo)數(shù)據(jù)調(diào)查(2) 企業(yè)接到了對原料藥某批次的投訴，其 在相關(guān)物質(zhì)測試中，單個(gè)最大相關(guān)物質(zhì) 測試不合格。原料藥制造商調(diào)查該日期 原始測試記錄，發(fā)現(xiàn)分析人員將最大相 關(guān)物質(zhì)峰選錯(cuò)了。 該項(xiàng)調(diào)查沒有延伸到其它批次。在審核 現(xiàn)在的測試結(jié)果，發(fā)現(xiàn)該分析員在幾個(gè) 其它批次的測試中犯了同樣的錯(cuò)誤。企 業(yè)調(diào)查中沒有發(fā)現(xiàn)這一點(diǎn) 超標(biāo)數(shù)據(jù)調(diào)查(3) 現(xiàn)場檢查一個(gè)原料藥

14、效價(jià)的超標(biāo)數(shù)據(jù)發(fā) 現(xiàn)，其僅僅依賴于對一個(gè)新樣品的測試 就認(rèn)為數(shù)據(jù)無效。在SOP有如下說明: 如果未能辨識造成OOS的原因，那 么由另第二個(gè)分析人員測試第二份樣 品。 如果第二份樣品合格，那么就下結(jié)論 是原始取樣有缺陷。 超標(biāo)數(shù)據(jù)調(diào)查(4) 如果第二份樣品不合格，實(shí)驗(yàn)室管理人 員才準(zhǔn)備一份抄送QC以及QA的OOS報(bào) 告。 SOP沒有提出重新檢測原始樣品。 超標(biāo)數(shù)據(jù)調(diào)查(5) 企業(yè)對OOS測試結(jié)果的調(diào)查規(guī)程: 沒有調(diào)查的日志、文件或其它記錄 年度產(chǎn)品審核不包括對這些調(diào)查的審 核 SOP中沒有設(shè)立完成OOS調(diào)查的時(shí) 間要求 超標(biāo)數(shù)據(jù)調(diào)查(6) 現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)了很多OOS的含量結(jié)果， 包括某批不同樣品，

15、也有一個(gè)階段其它 兩個(gè)批次樣品的。有些OOS是由分析錯(cuò) 誤引起的，但是其它原因仍然不明。 超標(biāo)數(shù)據(jù)調(diào)查(7) 你的書面回復(fù)指出，OOS調(diào)查會在30 天內(nèi)結(jié)束；實(shí)驗(yàn)室新的SOP已經(jīng)完成； 已對實(shí)驗(yàn)室員工進(jìn)行培訓(xùn)；實(shí)驗(yàn)室已招 募新員工。 請?zhí)峁┱執(zhí)峁㎡OS調(diào)查已經(jīng)完成的文件 以及OOS含量結(jié)果已經(jīng)被辨識為是出于 工藝或化驗(yàn)分析檢測的原因。 超標(biāo)數(shù)據(jù)調(diào)查(8) 請說明所有有助于解決這些問題的工藝 或分析檢測上的變更。 預(yù)防性維護(hù)(1) 預(yù)防性維護(hù)操作規(guī)程沒有包括檢查和評 估所有設(shè)備組件或者零件的更換計(jì)劃。 因此，有三批產(chǎn)品在年度產(chǎn)品審核報(bào)告 中有因攪拌器附屬聚四氟乙烯墊圈脫落 下的小顆粒而受到污染。

16、 預(yù)防性維護(hù)(2) 沒有擴(kuò)展調(diào)查確定先前的批次是否受到 污染。另外，調(diào)查沒有記錄表明污染與 聚四氟乙烯顆粒相關(guān)。 工程管理人員說雖然他們對設(shè)備的維護(hù) 負(fù)責(zé)任，但是他們沒有預(yù)防性維護(hù)程序。 他們同時(shí)認(rèn)為，預(yù)防性維護(hù)程序應(yīng)該是 生產(chǎn)部門的責(zé)任。 預(yù)防性維護(hù)(3) 生產(chǎn)部門沒有預(yù)防性維護(hù)程序的SOP。 雖然生產(chǎn)部門有每臺設(shè)備臺帳，然兒審 核攪拌器的臺帳發(fā)現(xiàn)，聚四氟乙烯墊圈 的更換記錄在報(bào)道污染之后出現(xiàn)。 預(yù)防性維護(hù)(4) 對因?yàn)楹薪饘兕w粒而被退貨的某批次 原料藥的調(diào)查中沒有提到防止今后再次 發(fā)生的措施。 設(shè)施和設(shè)備(1) 原料藥粗品的設(shè)施和設(shè)備在工藝開放時(shí)， 并沒有處于清潔衛(wèi)生方式。并且沒有設(shè) 計(jì)

17、來防止原料藥被外來顆粒，如:灰塵、 鐵銹、油漆、碎片和金屬等，所污染。 設(shè)施和設(shè)備(2) 原料藥粗品從反應(yīng)器轉(zhuǎn)移到離心機(jī)的過 程是在一個(gè)向外開放的建筑中的金屬平 臺下進(jìn)行的；轉(zhuǎn)移到多用粉碎機(jī)的過程 是在一個(gè)墻/天花板的油漆已經(jīng)剝落的 的房間里進(jìn)行；多用粉碎機(jī)里的面，研 磨球和斜道底部都有腐蝕，并且缺少螺 栓；干燥原料藥粗品的真空干燥器內(nèi)部 已經(jīng)生銹；傳送原料藥到轉(zhuǎn)鼓房間的墻 房間的墻/天花板有剝落的油漆。 設(shè)施和設(shè)備(3) 在儲存替換零件，如工藝用水系統(tǒng)閥以 及反滲透膜的倉庫里面，可以觀察到很 多鴿子飛在設(shè)備零件的上空，并且有鳥 糞的痕跡。在上鎖放置反滲透膜的箱子 也存在同樣的情況。 設(shè)施和設(shè)

18、備(4) 沒有進(jìn)原水、去離子或者超濾水系統(tǒng)的 管道線路或設(shè)備圖，顯示現(xiàn)在水系統(tǒng)的 構(gòu)成，處理或分配，以便系統(tǒng)維護(hù)、監(jiān) 控以及操作。 管路焊接 沒有檢測安裝焊接或關(guān)鍵設(shè)備構(gòu)件，沒 有光潔度或其它任何驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)。 一些微生物污染物調(diào)查提示焊接殘?jiān)?主要污染因素。 水系統(tǒng)死角 在結(jié)晶釜(精制原料藥用)與離心機(jī)之間 至少有一英尺長的純水管道死角。 (注:這個(gè)是一個(gè)先前連接到另外一臺設(shè) 備的管道，但現(xiàn)在被封死了 設(shè)施和設(shè)備(1) 最近為工藝的一個(gè)關(guān)鍵步驟的氮?dú)獗Ｗo(hù) 引進(jìn)和確認(rèn)了一套新的輸送系統(tǒng)。 這套包括新閥門和流速表系統(tǒng)的確認(rèn)記 錄在IQ，OQ報(bào)告中。 設(shè)施和設(shè)備(2) 現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)雖然線路連

19、接的更換閥門 處于關(guān)閉狀態(tài)，氮?dú)饬魉俦砣匀伙@示有 大量的氮?dú)饬飨蚓€路大量的氮?dú)饬飨蚓€ 路。 (注:最初的改動是為了處理間歇流動的 問題。根據(jù)檢查結(jié)果，認(rèn)為新的閥門設(shè) 計(jì)是有缺陷，沒有符合最初的設(shè)計(jì)，于 是更換了所有的閥門。) 設(shè)備清潔 產(chǎn)品殘?jiān)谠S多標(biāo)有“清潔”的設(shè)備中 的設(shè)備中處處可見。(包括流化床干燥 器、離心機(jī)；一個(gè)據(jù)稱幾周沒有使用的 容器中存有黃棕色的殘?jiān)?，并且沒有狀 態(tài)標(biāo)識。) 設(shè)備清潔 離心機(jī)出料部分以及其它表面有和產(chǎn)品 接觸的可能。 用于精制產(chǎn)品干燥器的裝料斗與產(chǎn)品接 觸面上有粗糙的焊接點(diǎn)。 設(shè)施和設(shè)備 根據(jù)書面的SOP，應(yīng)該在一個(gè)生產(chǎn)周期 完成以后清潔過濾器。這臺設(shè)備會被拆 開

20、，然后所有的部件會被徹底清洗。檢 查過濾器發(fā)現(xiàn)了一些在清洗時(shí)需要打開 的螺栓。 設(shè)施和設(shè)備 負(fù)責(zé)維護(hù)的員工當(dāng)著工廠經(jīng)理和FDA檢 查員的面無法用專用工具打開螺栓。沒 有每個(gè)設(shè)備的清洗記錄，并且批記錄文 件僅僅記錄所有的設(shè)備作為這一條生產(chǎn) 線被清洗過。 水系統(tǒng)中的球閥 原料藥生產(chǎn)過程關(guān)鍵步驟的超濾水系統(tǒng) 很多地方(原料藥的成品區(qū))使用了球閥。 這些閥門在超濾水系統(tǒng)中有潛在的死角。 (該原料藥用于進(jìn)一步加工成生產(chǎn)注射 用無菌產(chǎn)品。) 設(shè)施和設(shè)備 整個(gè)純化/超濾水系統(tǒng)用的是ABS塑料 管道和彎管接頭，通向不銹鋼儲槽的 ABS塑料與同樣材料的法蘭相連接。據(jù) 稱，管道中的水是在進(jìn)入儲蓄水箱之前 在當(dāng)系統(tǒng)

21、沒有生產(chǎn)水的時(shí)候會放掉，然 而，注意到ABS管道到法蘭的斜度不可 能提供充分的放空，因此有可能促使微 生物膜產(chǎn)生。 批生產(chǎn)記錄(1) SOP要求用于生產(chǎn)的批生產(chǎn)記錄是總記 錄復(fù)印件，然而，對已生產(chǎn)批次檢查發(fā) 現(xiàn): 批生產(chǎn)記錄并不是原版記錄的準(zhǔn)確翻版。 在以下幾個(gè)步驟在給出總記錄中缺少的 指導(dǎo)操作細(xì)節(jié): 批生產(chǎn)記錄(2) 原料藥的總生產(chǎn)和批生產(chǎn)記錄存在缺陷， 不需要記錄所有的重要步驟，并且很多 情況下都是不清楚的。 生產(chǎn)設(shè)備描述(1) 第四步的總生產(chǎn)記錄并未詳細(xì)說明磨粉 速度和選擇的篩網(wǎng)，并且這些信息在批 生產(chǎn)記錄中也未出現(xiàn)。另外，總記錄也 沒有說明過篩時(shí)選擇的篩網(wǎng)。 生產(chǎn)設(shè)備描述(2) 我們同

22、樣關(guān)心顆粒大小的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，因 為所有四個(gè)前瞻性的驗(yàn)證批次均未能滿 足放行標(biāo)準(zhǔn)。(現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)該企業(yè)在 實(shí)際制造中使用了與操作規(guī)程與驗(yàn)證方 案不同的設(shè)備。) 語言準(zhǔn)確性(1) 在生產(chǎn)粗原料藥的結(jié)晶步驟中，生產(chǎn)操 作規(guī)程要求在5到10分鐘內(nèi)滴加分鐘內(nèi) 滴加100升的某溶液。當(dāng)被指出這樣會 需要每秒加3000滴(十分鐘內(nèi))，并且同 樣的要求也用當(dāng)?shù)卣Z言給出。管理人員 聲稱經(jīng)過和生產(chǎn)人員討論后發(fā)現(xiàn)如批記 錄中所記載，這可以粗略的通過閥門控 制在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成。 操作規(guī)程語言的準(zhǔn)確性(2) 值得注意的是，相對于其它提供的詳細(xì) 制造步驟，沒有任何指示如何通過閥門 或其它方式來控制流量。(注釋:有人說 “滴加”一詞來自于中試規(guī)模生產(chǎn)，但 是沒有任何記載說明加料速率的重要性， 以及如何將“滴加”變成實(shí)際生產(chǎn)的準(zhǔn) 確指令。) 操作規(guī)程(1) 對新產(chǎn)品第一批的檢查發(fā)現(xiàn)，第一批產(chǎn) 品一個(gè)關(guān)鍵的步驟某