生物技術(shù)制藥——第一章-緒論

1、第一章第一章 緒論緒論內(nèi)容提要o生物技術(shù)制藥（Biotechnological Pharmaceutics）是不斷引進現(xiàn)代生物化學(xué)、分子生物學(xué)、細胞生物學(xué)、微生物學(xué)和制劑學(xué)及現(xiàn)代基因工程等多學(xué)科先進技術(shù)而形成與發(fā)展起來的實用制藥技術(shù)。o主要內(nèi)容：包括現(xiàn)代生物制藥技術(shù)的基礎(chǔ)理論和基本技術(shù)。對不同來源的藥物資源或原料（包括動物、 植物、微生物和海洋生物），從化學(xué)結(jié)構(gòu)或組分、性質(zhì)、操作技術(shù)、技術(shù)路線、工藝過程等進行論述。目的和要求o通過本課程的學(xué)習(xí)進一步了解和掌握現(xiàn)代生物技術(shù)制藥的基本知識，掌握常規(guī)生物制藥的基本技術(shù)路線和工藝過程。把學(xué)習(xí)的生物化學(xué)、分子生物學(xué)、細胞生物學(xué)、基因工程、蛋白質(zhì)工程等現(xiàn)代

2、生物技術(shù)和基本理論與動、植物資源的利用相結(jié)合，使理論學(xué)習(xí)與實踐應(yīng)用相結(jié)合。使同學(xué)們能夠在生物資源利用和藥物研制與開發(fā)方面有一個較全面的知識背景和技術(shù)技能。 o本課程要求盡可能的利用一切途徑學(xué)習(xí)和了解生物技術(shù)制藥的基本知識，了解生物藥用資源的知識背景，把生物資源的科學(xué)利用與藥物研制緊密結(jié)合，培養(yǎng)發(fā)明創(chuàng)造能力。o考試和考查n本課程的考核分為考試和課堂考核兩部分： 考試成績占70% + 課堂考核30% = 100%o計劃學(xué)時數(shù)n60 學(xué)時（理論） + 8 學(xué)時（實驗）+4學(xué)時（考試）o教材n生物制藥工藝學(xué)（第2版）. 陳電容 朱照靜主編. 人民衛(wèi)生出版社. 2013. 8 生物制藥技術(shù)以生命科學(xué)為基

3、礎(chǔ)，利用生物體（或生物組織、細胞及其組分）的特性和功能，設(shè)計構(gòu)建具有預(yù)期性狀的新物種或新品系，并與工程相結(jié)合，利用這樣的新物種（品系）進行加工生產(chǎn)，為社會提供商品和服務(wù)的一個綜合性技術(shù)體系。內(nèi)容包括內(nèi)容包括：基因、細胞、酶、發(fā)酵、生化、蛋白質(zhì)、抗體、糖鏈工程和海洋生物技術(shù)。相關(guān)學(xué)科相關(guān)學(xué)科：l生物學(xué)生物學(xué)（微生物學(xué)、分子生物學(xué)、遺傳學(xué)）l化學(xué)化學(xué)（生物化學(xué)、無機、有機、分析、物理化學(xué)）l工程學(xué)工程學(xué)（化學(xué)工程、電子工程）l醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、農(nóng)學(xué)。About Biotechnology生物技術(shù)（Biotechnology）也叫做生物工程（ Bioengineering）是當(dāng)代新技術(shù)革命主要領(lǐng)域之一，它

4、的興起是由于70 年代中期基因工程的出現(xiàn)，到目前已在各國迅猛發(fā)展，不僅提供了不少新的產(chǎn)業(yè)，并對人類社會所面臨的許多問題起著重要作用。生物技術(shù)既是新興領(lǐng)域，生物技術(shù)既是新興領(lǐng)域，19 世紀以來發(fā)展迅速，又有著悠久的世紀以來發(fā)展迅速，又有著悠久的歷史，公元前幾千年，人們就開始釀酒和制醋。歷史，公元前幾千年，人們就開始釀酒和制醋。世界新技術(shù)革命的主角之一世界新技術(shù)革命的主角之一, , 生物技術(shù)生物技術(shù)與信息技術(shù)，新材料與信息技術(shù)，新材料, , 新能源一起已成為新產(chǎn)業(yè)革命四大支柱之一新能源一起已成為新產(chǎn)業(yè)革命四大支柱之一陽光技術(shù)，朝陽產(chǎn)業(yè)，黃金工程，陽光技術(shù)，朝陽產(chǎn)業(yè)，黃金工程，倍受世界各國重視倍受世

5、界各國重視2121世紀是生物生命世紀，生物技術(shù)將成為世紀是生物生命世紀，生物技術(shù)將成為2121世紀高技術(shù)革命世紀高技術(shù)革命的核心內(nèi)容的核心內(nèi)容About Biotechnology基因工程基因工程細胞工程細胞工程酶工程酶工程發(fā)酵工程發(fā)酵工程抗體工程抗體工程-核心核心-基礎(chǔ)基礎(chǔ)-條件條件-手段手段-實例實例v動物細胞工程動物細胞工程v植物細胞工程植物細胞工程v生物技術(shù)制藥就是通過以上工程方法的生物技術(shù)制藥就是通過以上工程方法的高科技新興產(chǎn)業(yè)高科技新興產(chǎn)業(yè)學(xué)科內(nèi)容學(xué)科內(nèi)容生物技術(shù)的應(yīng)用生物技術(shù)的成果廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、食品、能源和環(huán)保等領(lǐng)域。值得提出的是，生物技術(shù)在醫(yī)藥行業(yè)得到了巨大的發(fā)展，上2

6、0世紀80年代以來，歐、美、日在開發(fā)生物技術(shù)藥物方面居世界領(lǐng)先地位，大部分都是重組蛋白質(zhì)藥物和重組DNA藥物。生物技術(shù)的應(yīng)用醫(yī)藥l1977 年出現(xiàn)第一個重組的生長激素抑制因子后，美國成立了第一家遺傳工程公司 Genetech，進行小牛和小豬的生長激素的開發(fā)研究，與其他公司合作開發(fā)了干擾素，從此以后出現(xiàn)許多生物技術(shù)公司，1981 年第一個診斷用單克隆抗體首先在美國上市。l1982年：第一個基因工程技術(shù)生產(chǎn)的人胰島素投放市場，第一個基因工程疫苗正式上市。l1986年：第一個抗T細胞分化抗原OKT3單抗上市。l利用基因治療人類疾病的技術(shù)取得了突破性進展，原來用于治療單基因缺陷的遺傳病的治療技術(shù)，現(xiàn)在

7、已快速擴展到癌癥、愛滋病、乙型肝炎、心血管病。l此外，診斷試劑、酶試劑、動植物醫(yī)藥產(chǎn)品、核酸類藥物也取得了很大進展。生物技術(shù)的應(yīng)用農(nóng)業(yè)l轉(zhuǎn)基因動植物的新品種，大幅度提高產(chǎn)量和質(zhì)量。食品l氨基酸（天冬氨酸、半胱氨酸），有機酸（蘋果酸、酒石酸），做食品添加劑，香料，葡萄糖，果糖，淀粉酶。工業(yè)l農(nóng)藥、香料、飼料、工業(yè)酶、有機酶、皮革工業(yè)脫毛軟化、絲綢脫膠、加酶洗衣粉。環(huán)境凈化l利用微生物或酶處理廢物和廢水。能源l微生物發(fā)酵產(chǎn)甲烷沼氣、生物柴油目前，美國的生物技術(shù)公司大部分集中在醫(yī)藥保健品領(lǐng)域中，而歐洲生物技術(shù)公司最主要的技術(shù)領(lǐng)域是生物藥物的傳遞研究，其次是肽類、天然產(chǎn)品、人工合成小分子的研究，再其次

8、是疫苗、重組DNA等的研究。大多生物技術(shù)公司的產(chǎn)品銷售額中的產(chǎn)業(yè)收益均在10%以上。全球領(lǐng)先的12大生物科技國家分別為美國、加拿大、德國、英國、法國、澳大利亞、瑞典、以色列、瑞士、芬蘭、荷蘭及丹麥。而亞太地區(qū)生物科技公司數(shù)目以澳大利亞的198 家業(yè)者居首，臺灣地區(qū)有50家廠商，印度則有38家廠商，新西蘭擁有30 家業(yè)者，新加坡有21家廠商，泰國則有 4家業(yè)者。生物技術(shù)發(fā)展簡史生物技術(shù)是人類對生物資源（微生物、動植物）的利用、改造并為人類服務(wù)的技術(shù)，它的發(fā)展已有幾千年的歷史，將其發(fā)展過程按技術(shù)特征可分為三個階段l1、傳統(tǒng)生物技術(shù)階段l2、近代生物技術(shù)階段l3、現(xiàn)代生物技術(shù)階段1、傳統(tǒng)生物技術(shù)階段

9、從公元前幾千年，直到20 世紀30 年代，主要是釀造技術(shù)，當(dāng)時人們只知道釀造技術(shù)，但不知道這些技術(shù)的內(nèi)在原因，1680 年出現(xiàn)了顯微鏡年出現(xiàn)了顯微鏡，人們才知道有微生物的存在，1857 年用實驗方法證明了酒精發(fā)酵與酵母菌有關(guān)，并最終確定為酶，到此才揭開了發(fā)酵現(xiàn)象的奧秘。該階段的產(chǎn)品產(chǎn)品：乳酸、酒精、丙酮、丁醇、檸檬酸、淀粉酶。該階段生產(chǎn)的特點特點：過程簡單，大多數(shù)屬于兼氣發(fā)酵或表面培養(yǎng)，生產(chǎn)設(shè)備要求不高，產(chǎn)品化學(xué)結(jié)構(gòu)簡單，屬于初級代謝產(chǎn)物。2、近代生物技術(shù)階段20 世紀40 年代，第二次世界大戰(zhàn)的爆發(fā)，急需療效好、毒副作用小的抗細菌感染藥物，出現(xiàn)了青霉素，產(chǎn)量低，產(chǎn)品價格昂貴，隨著發(fā)酵新技術(shù)的

10、出現(xiàn)，又相繼發(fā)現(xiàn)了鏈霉素、紅霉素、金霉素等藥物。l1928年，英國Fleming發(fā)現(xiàn)青霉菌的效能；l1940年，F(xiàn)lorey及Chain等提取青霉素；l1941年，美英合作開發(fā)得到青霉素；微生物發(fā)酵技術(shù)微生物發(fā)酵技術(shù)的發(fā)展與抗生素的發(fā)展息息相關(guān)，其促進了抗生素工業(yè)的發(fā)展，可以說其為近代生物技術(shù)的基礎(chǔ)技術(shù)基礎(chǔ)技術(shù)。2、近代生物技術(shù)階段該階段的主要產(chǎn)品主要產(chǎn)品：醫(yī)藥業(yè)的抗生素、維生素、甾體、氨基酸；食品工業(yè)的工業(yè)酶制劑、食用氨基酸、酵母、啤酒；化工業(yè)的酒精、丙酮、丁醇、沼氣；農(nóng)林業(yè)的農(nóng)藥；環(huán)境保護業(yè)的生物治理污染。該階段生物技術(shù)的特點特點：l（1）、產(chǎn)品類型多，初級（氨基酸、酶、有機酸）；次級（抗

11、生素）；生物轉(zhuǎn)化（甾體）。l（2）、生物技術(shù)要求高，純種、無菌、通氣、產(chǎn)品質(zhì)量要求也高。l（3）、生產(chǎn)設(shè)備規(guī)模大，發(fā)酵罐500 m3-2000 m3。l（4）、技術(shù)發(fā)展速度快。最突出的例子是青霉素發(fā)酵菌種的發(fā)酵，初期的200 單位每毫升，目前8 萬單位每毫升；l化學(xué)工程的學(xué)者參與到發(fā)酵過程的研究，化學(xué)工程的學(xué)者參與到發(fā)酵過程的研究，20世紀世紀40年代，年代，形成了生物學(xué)科與化工學(xué)科交叉的新興學(xué)科形成了生物學(xué)科與化工學(xué)科交叉的新興學(xué)科-生化工程生化工程。3、現(xiàn)代生物技術(shù)現(xiàn)代生物技術(shù)的標志性工作標志性工作是1953年Watson和英國的Crick共同提出的生命基本物質(zhì)DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)模型，揭開

12、了生命科學(xué)劃時代的一頁。相繼出現(xiàn)了一系列新發(fā)現(xiàn)和新進展，遺傳中心法則，破譯遺傳密碼，基因重組，單克隆抗體，DNA測序等；表1-1列舉1953年以來現(xiàn)代生物技術(shù)的主要發(fā)現(xiàn)和進展。DNA重組1973年Boyer和Cohen首次在實驗室實現(xiàn)了基因轉(zhuǎn)移，為基因工程開啟了通向現(xiàn)實的大門。為組建按自己意愿設(shè)計出來的新生命體提供了可能。單克隆抗體1975年，英國的Milstein和Kohler發(fā)明了雜交瘤技術(shù)雜交瘤技術(shù)：來自脾臟的beta-淋巴細胞與骨髓瘤細胞進行原生質(zhì)體融合技術(shù)得到單克隆抗體(McAb)。 lMcAb具有高度均一性、特異性及來源穩(wěn)定、可大量生產(chǎn)等特點，單抗用作醫(yī)療上的臨床診斷試劑或生化治療

13、劑，成為一大類現(xiàn)代生物技術(shù)產(chǎn)品。l原生質(zhì)體融合技術(shù)可用于分類學(xué)中親緣關(guān)系較遠的生物體之間的雜交，對農(nóng)作物品種和牲畜品種的改良具有巨大潛力，也適用于工業(yè)微生物的性能改良。l為解決鼠源性McAb的抗原性（過敏反應(yīng)和失去效果）-人源性McAb，發(fā)展了抗體工程學(xué)科，現(xiàn)在將淋巴細胞雜交瘤技術(shù)產(chǎn)生的McAb稱為第二代抗體，基因工程抗體稱為第三代抗體（嵌合抗體、改形抗體、小分子抗體及完全人源化抗體等）動植物細胞大規(guī)模培養(yǎng)生產(chǎn)病毒疫苗、干擾素、單克隆抗體等有重要價值的生物藥物。同時，基因工程推動了動物細胞培養(yǎng)技術(shù)的發(fā)展，用動物細胞培養(yǎng)技術(shù)來生產(chǎn)含糖鏈的多肽類生物活性物質(zhì)，也是新藥開發(fā)的熱門領(lǐng)域。植物細胞培養(yǎng)：

14、據(jù)估計，已經(jīng)從大約400種植物中取得了組織和細胞培養(yǎng)物，從中分離出600種代謝產(chǎn)物，為應(yīng)用細胞培養(yǎng)技術(shù)工業(yè)化生產(chǎn)代謝產(chǎn)物奠定了基礎(chǔ)。據(jù)不完全統(tǒng)計，約有40%的藥物來源于植物，所以，利用現(xiàn)代生物技術(shù)研究和開發(fā)植物來源的藥物是當(dāng)今研究熱點之一，如人參、三七、紫草、紅豆杉等的細胞培養(yǎng)。酶的固定化技術(shù)l1953年，人們提出了酶的固定化技術(shù)。應(yīng)用于臨床診斷和治療，生物傳感器等。發(fā)酵技術(shù)的改進：新技術(shù)、新型發(fā)酵設(shè)備和控制裝置如高密度發(fā)酵、動植物細胞培養(yǎng)的新型發(fā)酵罐和自動控制裝置等。3、現(xiàn)代生物技術(shù)該階段產(chǎn)品種類很多，胰島素、干擾素、生長激素等。該階段生物技術(shù)的內(nèi)容包括：l（1）、重組DNA 技術(shù)及其它轉(zhuǎn)基

15、因技術(shù)；l（2）、細胞和原生質(zhì)體融合技術(shù)；l（3）、酶或細胞的固定化技術(shù)；l（4）、植物脫毒和快速繁殖技術(shù)；l（5）、動物細胞大量培養(yǎng)技術(shù)；l（6）、動物胚胎工程技術(shù)；l（7）、現(xiàn)代發(fā)酵技術(shù)（高密度發(fā)酵、連續(xù)發(fā)酵、新型發(fā)酵技術(shù)）；l（8）、現(xiàn)代生物反應(yīng)工程和分離工程技術(shù)；l（9）、蛋白質(zhì)工程技術(shù)；l（10）、海洋生物技術(shù)?，F(xiàn)代生物技術(shù)發(fā)展趨勢p4。近半個世紀生物技術(shù)發(fā)展的近半個世紀生物技術(shù)發(fā)展的1010大里程碑大里程碑 生物技術(shù)在制藥中的應(yīng)用生物技術(shù)在制藥中的應(yīng)用(1) 基因工程制藥(2) 細胞工程制藥 (3) 酶工程制藥 (4) 發(fā)酵工程制藥基因工程制藥 o基因工程制藥基因工程制藥是指利用重

16、組DNA技術(shù)生產(chǎn)蛋白質(zhì)或多肽類藥物。這些藥物常是一些人體內(nèi)的活性因子，如干擾素、胰島素白細胞介素2、EPO等。o主要研究主要研究相應(yīng)基因的鑒定、克隆、基因載體的構(gòu)建與導(dǎo)入、目的產(chǎn)物的表達及分離純化等問題?，F(xiàn)在正興起的基因治療是這一技術(shù)的一個新領(lǐng)域。 o1989年，我國批準了第一個在我國生產(chǎn)的基因工程藥物重組人干擾素 1b，標志著我國生產(chǎn)的基因工程藥物實現(xiàn)了零的突破。重組人干擾素1b 是世界上第一個采用中國人基因克隆和表達的基因工程藥物，也是我國自主研制成功的擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的基因工程一類新藥。資料：重組人干擾素1bo重組-1b干擾素是采用中國人基因克隆和表達的基因工程產(chǎn)品，是DNA重組技術(shù)生產(chǎn)

17、的高純度水溶性蛋白，為一類新藥。本品于21世紀80年代末由中國預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院病毒研究所與上海生物制品所共同研發(fā)成功，1995年上海生物制品所的凍干粉針劑獲得衛(wèi)藥準字號批文，商品名干擾靈，是我國第一個實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的治療用基因工程產(chǎn)品。經(jīng)長期大量臨床研究證明，重組-1b干擾素治療慢性乙肝、丙肝病毒感染及毛細胞白血病療效肯定，而且被作為抗癌化療的輔助用藥，在支援療法中均顯示出較好效果，是目前干擾素中副反應(yīng)相對較低的藥品。1996年深圳科興生物成功開發(fā)了重組-1b于擾素注射液、凍干粉針劑，商品名賽若金，爾后，北京三元基因工程開發(fā)的產(chǎn)品獲準上市，商品名運德素。目前，這三家已成為我國生產(chǎn)重組-1b干擾素主要

18、的三大廠商。 o從2002年國內(nèi)重點城市樣本醫(yī)院干擾素市場看，國產(chǎn)重組-1b干擾素的療效已逐漸被醫(yī)生和患者認可，其中賽若金占據(jù)了21.2%的份額，在南方地區(qū)競爭優(yōu)勢更為明顯，近兩年國產(chǎn)干擾素的市場占有率已明顯超過了進口產(chǎn)品。基因工程制藥 o利用基因工程技術(shù)生產(chǎn)有應(yīng)用價值的藥物是當(dāng)今醫(yī)藥發(fā)展的一個重要方向。生產(chǎn)藥物有兩個不同途徑：n用克隆的基因表達生產(chǎn)有用的肽類和蛋白質(zhì)藥物或疫苗n利用基因工程技術(shù)改造傳統(tǒng)的制藥工業(yè)?；蚬こ碳夹g(shù)在醫(yī)藥工業(yè)中的應(yīng)用o基因工程藥物品種的開發(fā)o基因工程疫苗o基因工程抗體o基因診斷與基因治療o建立新藥的篩選模型o改良菌種，產(chǎn)生新的微生物藥物o改進藥物生產(chǎn)工藝o利用轉(zhuǎn)基因

19、動植物生產(chǎn)蛋白質(zhì)類藥物細胞工程制藥o 細胞工程制藥細胞工程制藥是利用動、植物細胞培養(yǎng)生產(chǎn)藥物的技術(shù)。利用動物細胞培養(yǎng)可生產(chǎn)人類生理活性因子、疫苗、單克隆抗體等產(chǎn)品；利用植物細 胞培養(yǎng)可大量生產(chǎn)經(jīng)濟價值較高的植物有效成分，也可生產(chǎn)人活性因子、疫苗等重組DNA產(chǎn)品。現(xiàn)今重組DNA技術(shù)已用來構(gòu)建能高效生產(chǎn)藥物的動、植物細胞株系或構(gòu)建能產(chǎn)生原植物中沒有的新結(jié)構(gòu)化合物的植物細胞系。 o主要研究主要研究動、植物細胞高產(chǎn)株系的篩選、培養(yǎng)條件的優(yōu)化以及產(chǎn)物的分離純化等問題。oDNA分子雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)奠定了細胞培養(yǎng)和細胞融合技術(shù)的理論基礎(chǔ)。通過細胞融合技術(shù)發(fā)展起來的單克隆抗體技術(shù)取得了重大成就，被譽為免疫學(xué)中

20、的革命。細胞培養(yǎng)技術(shù)也是基因工程中利用轉(zhuǎn)基因動植物生產(chǎn)蛋白質(zhì)類藥物的基礎(chǔ)技術(shù)之一。o細胞工程主要應(yīng)用在三個方面n單克隆抗體n動物細胞培養(yǎng)n植物細胞培養(yǎng)生產(chǎn)次生代謝產(chǎn)物。單克隆抗體技術(shù)o將能在體外無限繁殖的惡性腫瘤細胞與能產(chǎn)生單一抗體的B淋巴細胞融合，使融合細胞具有兩種親本的細胞特性技術(shù)。o抗病毒單抗用于臨床n診斷流感病毒類型n狂犬病治療n腫瘤診斷和治療：單抗與藥物制成“生物導(dǎo)彈”，定位殺滅腫瘤細胞，避免或減少對正常細胞的傷害，大大減少抗癌藥物的不良反應(yīng)。o動物細胞培養(yǎng)：進行病毒抗原的制備和疫苗的生產(chǎn)，如制備帶狀皰疹、水痘、傳染性肝炎的疫苗等o植物細胞培養(yǎng)生產(chǎn)次生代謝產(chǎn)物：特殊設(shè)計的發(fā)酵罐，條件

21、的優(yōu)化，可獲得有價值的藥物；可能產(chǎn)生自然界不存在的新的藥物；可利用固定化植物細胞轉(zhuǎn)化廉價的底物成為高價值的藥物。酶工程制藥o酶工程制藥酶工程制藥是將酶或活細胞固定化后用于藥品生產(chǎn)的技術(shù)。它除了能全程合成藥物分子外，還能用于藥物的轉(zhuǎn)化，如我國成功地利用微生物兩步轉(zhuǎn)化法生產(chǎn)維生素C。 o它主要研究主要研究酶的來源、酶(或細胞)固定化、酶反應(yīng)器及相應(yīng)操作條件等。酶工程生產(chǎn)藥物具有生產(chǎn)工藝結(jié)構(gòu)緊湊、目的產(chǎn)物產(chǎn)量高，產(chǎn)物回收容易，可重復(fù)生產(chǎn)等優(yōu)點。酶工程作為發(fā)酵工程的替代者，其應(yīng)用具有廣闊的前景。發(fā)酵工程制藥o發(fā)酵工程制藥發(fā)酵工程制藥是指利用微生物代謝過程微生物代謝過程生產(chǎn)藥物的技術(shù)。此類藥物有抗生素、

22、維生素、氨基酸、核酸有關(guān)物質(zhì)、有機酸、輔酶、酶抑制劑、激素、免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)以及其他生理活性物質(zhì)。 o主要研究主要研究微生物菌種篩選和改良、發(fā)酵工藝的研究、產(chǎn)品后處理即分離純化等問題。當(dāng)今重組DNA技術(shù)在微生物菌種改良中起著越來越重要的作用。o發(fā)酵工程在原有發(fā)酵技術(shù)的基礎(chǔ)上采用新技術(shù)使工藝水平大大提高。n工藝改進：依賴于計算機理論及技術(shù)的發(fā)展n新藥研制：取決于醫(yī)學(xué)研究中對疾病機制的深入了解n菌種改造：利用基因工程技術(shù)o糅合其他學(xué)科的理論和新技術(shù)，發(fā)展成如今的一項高新技術(shù)。從神農(nóng)嘗百草到藥物的分子設(shè)計1、藥物： 藥物藥物是人類為了生存與疾病做斗爭的一種武器，是人類文明史的一個重要組成部分。藥物的發(fā)現(xiàn)

23、是從嘗試各種食物時遇到毒性反應(yīng)而加以利用或?qū)ふ医舛局锒_始的。2、藥物的發(fā)展簡史 本草學(xué)（古代） 實驗藥物學(xué)（19世紀） 分子藥物學(xué)（近20年） 古代藥物學(xué)的隨機性和偶然性，人體直接觀察有機化學(xué)的發(fā)展，進行成分分析到動物病理模型分子生物學(xué)和分子藥理學(xué)到針對靶分子的分子藥物設(shè)計。從神農(nóng)嘗百草到藥物的分子設(shè)計3. 傳統(tǒng)藥物學(xué) （1）生藥學(xué)： 天然藥的來源、形態(tài)、組織特征和化學(xué)成分，以及鑒定 （2）藥物化學(xué)： 化學(xué)藥物的制備原理、方法，結(jié)構(gòu)與藥理作用。生物技術(shù)藥物的分類生物技術(shù)藥物的分類生物技術(shù)制藥生物技術(shù)制藥則是采用現(xiàn)代生物技術(shù)人為地創(chuàng)造一些條件，借助某些微生物、植物或動物來生產(chǎn)所需的醫(yī)藥品。生

24、物技術(shù)藥物是重組產(chǎn)品概念在醫(yī)藥領(lǐng)域的擴大應(yīng)用，并與天然生化藥物、微生物藥物、海洋藥物和生物制品一起歸為生物生物藥物藥物。生物藥物和生物技術(shù)藥物1. 生物藥物 指包括生物制品在內(nèi)的生物體的初級和次級代謝產(chǎn)物或生物體的某一組成部分，甚至整個生物體用作診斷和治療的醫(yī)藥品。 2. 生化藥物 運用生物化學(xué)研究方法，將生物體中起重要生理生化作用的各種基本物質(zhì)經(jīng)過提取、分離、純化等手段制造出的藥物；或者將上述這些已知藥物加以結(jié)構(gòu)改造或人工合成創(chuàng)造出的自然界沒有的新藥物。主要有氨基酸、多肽蛋白類、核酸類、多糖、脂、細胞生長調(diào)節(jié)因子等。生物藥物和生物技術(shù)藥物3. 生物技術(shù)藥物 采用 DNA 重組技術(shù)、單克隆抗體

25、技術(shù)或其它生物新技術(shù)研制的蛋白質(zhì)、治療性抗體或核酸類藥物。 4. 生物制品 指以微生物、寄生蟲、動物毒素、生物組織作為起始原料，采用生物學(xué)工藝或分離純化技術(shù)制備，并以生物學(xué)技術(shù)和分析技術(shù)控制中間產(chǎn)物和 成品質(zhì)量制成的生物活性制劑。包括：疫（菌）苗、毒素、類毒素、免疫血清、血液制品、免疫球蛋白、抗原、變態(tài)反應(yīng)原、細胞因子、激素、酶及輔酶、McAb、DNA重組產(chǎn)品、體外免疫試劑等。簡單來說生物制品是指用細菌疫苗制成的供預(yù)防、治療和診斷特定傳染病的藥品。生物藥品 o生物藥品是以微生物、寄生蟲、動物毒素、生物組織為起始材料，采用生物學(xué)工藝或分離純化技術(shù)制備并以生物學(xué)技術(shù)和分析技術(shù)控制中間產(chǎn)物和成品質(zhì)量

26、制成的生物活化制劑，包括菌苗、疫苗、毒素、類毒素、血清、血液制品、免疫制劑、細胞因子、抗原、單克隆抗體及基因工 程產(chǎn)品（DNA重組產(chǎn)品、體外診斷試劑）等。生物制藥產(chǎn)品生物制藥產(chǎn)品現(xiàn)代生物藥物四種類型應(yīng)用DNA重組技術(shù)制造的基因重組多肽、蛋白質(zhì)類治療劑基因藥物，如基因治療劑、基因疫苗、反義藥物和核酶等來自動植物和微生物的天然生物藥物合成與部分合成的生物藥物生物藥物按功能用途分為三類治療藥物l其獨特的生理調(diào)節(jié)作用，對很多疾病有很好地治療作用，且副作用低預(yù)防藥物l各種疫苗、類毒素等l在疾病的預(yù)防方面也唯有生物藥物方能勝任。診斷藥物l臨床診斷是生物藥物重要的用途之一，速度快、靈敏度高、特異性強。生物技

27、術(shù)藥物的特性分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜具種屬特異性治療針對性強、療效高穩(wěn)定性差基因穩(wěn)定性免疫原性，重復(fù)給藥會產(chǎn)生抗體體內(nèi)半衰期短受體效應(yīng)多效性和網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)檢驗的特殊性生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)o生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的概念可以分為廣義和狹義兩種n廣義的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是指將現(xiàn)代生物技術(shù)與各種形式的新藥研究、開發(fā)、生產(chǎn)相結(jié)合，以及與各種疾病的診斷、防治和治療相結(jié)合的產(chǎn)業(yè)。n狹義的定義，是指以基因工程、細胞工程、發(fā)酵工程和酶工程為基礎(chǔ)的產(chǎn)業(yè)。生物醫(yī)藥行業(yè)特征1. 高技術(shù)高技術(shù) 主要表現(xiàn)在其主要表現(xiàn)在其高知識層次的人才高知識層次的人才和和高新的技術(shù)高新的技術(shù)手段。手段。生物制藥是一個生物制藥是一個知識密集知識密集、技術(shù)含量高技術(shù)含量高、多學(xué)科

28、高度多學(xué)科高度綜合互相滲透綜合互相滲透的新興產(chǎn)業(yè)。以基因工程藥物為例，的新興產(chǎn)業(yè)。以基因工程藥物為例，上上游技術(shù)（即工程菌的構(gòu)建）游技術(shù)（即工程菌的構(gòu)建）涉及到目的基因的合成、涉及到目的基因的合成、純化、測序；基因的克隆、導(dǎo)入；工程菌的培養(yǎng)及篩純化、測序；基因的克隆、導(dǎo)入；工程菌的培養(yǎng)及篩選；選；下游技術(shù)下游技術(shù)涉及到目標蛋白的純化及工藝放大，產(chǎn)涉及到目標蛋白的純化及工藝放大，產(chǎn)品質(zhì)量的檢測及保證。生物醫(yī)藥的應(yīng)用品質(zhì)量的檢測及保證。生物醫(yī)藥的應(yīng)用擴大了疑難病擴大了疑難病癥的研究領(lǐng)域癥的研究領(lǐng)域，使原先威脅人類生命健康的重大疾病，使原先威脅人類生命健康的重大疾病得以有效控制。得以有效控制。21世

29、紀生物藥物的研制將進入成熟世紀生物藥物的研制將進入成熟的研發(fā)階段，使醫(yī)藥學(xué)實踐產(chǎn)生了巨大的變革，從而的研發(fā)階段，使醫(yī)藥學(xué)實踐產(chǎn)生了巨大的變革，從而極大地提高了人們的健康水平。極大地提高了人們的健康水平。生物醫(yī)藥行業(yè)特征2. 高投入高投入 生物制藥是一個投入相當(dāng)大的產(chǎn)業(yè)，主要用于新生物制藥是一個投入相當(dāng)大的產(chǎn)業(yè)，主要用于新產(chǎn)品的研究開發(fā)及醫(yī)藥廠房的建造和設(shè)備儀器的產(chǎn)品的研究開發(fā)及醫(yī)藥廠房的建造和設(shè)備儀器的配置方面。目前國外研究開發(fā)一個新的生物醫(yī)藥配置方面。目前國外研究開發(fā)一個新的生物醫(yī)藥的平均費用在的平均費用在13億美元億美元左右，并隨新藥開發(fā)難左右，并隨新藥開發(fā)難度的增加而增加（目前有的還高達

30、度的增加而增加（目前有的還高達6億美元）。億美元）。一些大型生物制藥公司的研究開發(fā)費用占銷售額一些大型生物制藥公司的研究開發(fā)費用占銷售額的比率超過了的比率超過了40%。顯然，顯然，雄厚的資金雄厚的資金是生物藥是生物藥品開發(fā)成功的必要保障。品開發(fā)成功的必要保障。生物醫(yī)藥行業(yè)特征3. 長周期長周期 生物藥品從開始研制到最終轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品生物藥品從開始研制到最終轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品要經(jīng)過很多環(huán)節(jié)：試驗室要經(jīng)過很多環(huán)節(jié)：試驗室研究研究階段、階段、中試中試生產(chǎn)階段、生產(chǎn)階段、臨床試驗臨床試驗階段（階段（、期）、期）、規(guī)?；a(chǎn)規(guī)模化生產(chǎn)階段、階段、市場商品化市場商品化階段階段以及監(jiān)督每個環(huán)節(jié)的嚴格復(fù)雜的以及監(jiān)督每個環(huán)

31、節(jié)的嚴格復(fù)雜的藥政審批藥政審批程序，而且產(chǎn)品培養(yǎng)和市場開發(fā)較難，所程序，而且產(chǎn)品培養(yǎng)和市場開發(fā)較難，所以開發(fā)一種新藥周期較長，一般需要以開發(fā)一種新藥周期較長，一般需要8-10年年，甚至，甚至10年以上的時間。年以上的時間。生物醫(yī)藥行業(yè)特征4. 高風(fēng)險高風(fēng)險 生物醫(yī)藥產(chǎn)品的開發(fā)孕育著較大的不確定風(fēng)險。新藥的投生物醫(yī)藥產(chǎn)品的開發(fā)孕育著較大的不確定風(fēng)險。新藥的投資從資從生物篩選、藥理、毒理生物篩選、藥理、毒理等臨床前實驗、等臨床前實驗、制劑處方及穩(wěn)制劑處方及穩(wěn)定性定性實驗、實驗、生物利用度測試生物利用度測試直到用于人體的直到用于人體的臨床實驗臨床實驗以及以及注冊上市注冊上市和和售后監(jiān)督售后監(jiān)督一系列

32、步驟，可謂是耗資巨大的系統(tǒng)一系列步驟，可謂是耗資巨大的系統(tǒng)工程。任何一個環(huán)節(jié)失敗將前功盡棄，并且某些藥物具有工程。任何一個環(huán)節(jié)失敗將前功盡棄，并且某些藥物具有兩重性兩重性，可能會在使用過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)而需要重新，可能會在使用過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)而需要重新評價。一般來講，一評價。一般來講，一 個生物工程藥品的成功率僅有個生物工程藥品的成功率僅有5-10。時間卻需要時間卻需要8-10年年，投資，投資1-3億億美元。另外，市場競爭的美元。另外，市場競爭的風(fēng)險也日益加劇，風(fēng)險也日益加劇，搶注新藥證書、搶占市場占有率搶注新藥證書、搶占市場占有率 是開是開發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品時的關(guān)鍵，也是不同開發(fā)商激烈競爭的

33、發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品時的關(guān)鍵，也是不同開發(fā)商激烈競爭的目標，若被別人搶先拿到藥證或搶占市場，就會前功盡棄。目標，若被別人搶先拿到藥證或搶占市場，就會前功盡棄。生物醫(yī)藥行業(yè)特征5. 高收益高收益 生物工程藥物的利潤回報率很高。一種新生物藥生物工程藥物的利潤回報率很高。一種新生物藥品一般上市后品一般上市后2-3年即可收回所有投資年即可收回所有投資，尤其是，尤其是擁有擁有新產(chǎn)品新產(chǎn)品、專利產(chǎn)品專利產(chǎn)品的企業(yè)，一旦開發(fā)成功的企業(yè)，一旦開發(fā)成功 便會形成技術(shù)壟斷優(yōu)勢，利潤回報能便會形成技術(shù)壟斷優(yōu)勢，利潤回報能高達高達10倍倍以以上。美國上。美國Amgen公司公司1989年推出的促紅細胞生年推出的促紅細胞生成

34、素（成素（EPO）和）和1991年推出的粒細胞集落刺激年推出的粒細胞集落刺激 因子（因子（G-CSF）在）在1997年的銷售額已分別超過年的銷售額已分別超過和接近和接近20億美元?？梢哉f，生物藥品一旦開發(fā)成億美元?？梢哉f，生物藥品一旦開發(fā)成功投放市場，將獲功投放市場，將獲暴利暴利。基因工程藥物的高回報o堿性成纖維細胞生長因子 231 元/g o紅細胞生成素 1072 元/g o白細胞介素-2 410 元/g o巨細胞粒細胞集落刺激因子 1960 元/g o胰島素 10.2 元/mg生物制藥：待掘的金礦生物制藥：待掘的金礦 o早在1969年，互聯(lián)網(wǎng)創(chuàng)始人之一的保羅巴倫（Paul Baran）就預(yù)

35、言：“2000年世界上最富有人將會是一名電腦工程師?！边@一20世紀最為大膽的預(yù)言很快便成為現(xiàn)實，直至今日，比爾蓋茨仍然以500億美元的凈資產(chǎn)高居福布斯全球億萬富豪榜的榜首。o2006年，基因工程新聞列出了年度“分子”百萬富翁排行榜，他們都是因為擁有生物技術(shù)或制藥公司的股份而上榜的，這完全得益于生物技術(shù)的發(fā)展。o基因工程新聞的主編John Sterling說，“科學(xué)家可以和商業(yè)完美地結(jié)合在一起，他們的職業(yè)生涯很有發(fā)展?jié)摿?，不會象那些生物技術(shù)或制藥公司的業(yè)績那樣起伏不定。那些選擇從事生物技術(shù)行業(yè)的科學(xué)家或未來的科學(xué)家們可能會非常富有。” o據(jù)資料顯示，生物醫(yī)藥與IT產(chǎn)業(yè)將共同成為主宰世界各國未來經(jīng)

36、濟力量的兩大要素。 o曾有專家預(yù)言，芯片技術(shù)、醫(yī)藥和生物工程這三個領(lǐng)域?qū)⑹?1世紀頭 3040 年發(fā)展最快的領(lǐng)域，是世界經(jīng)濟發(fā)展的火車頭。醫(yī)藥生物技術(shù)的發(fā)展醫(yī)藥生物技術(shù)的發(fā)展o近20年來，國際生物技術(shù)飛躍發(fā)展，特別是基因操作技術(shù)、生物治療技術(shù)、轉(zhuǎn)基因動植物技術(shù)、人類和其他生命體基因組工程、基因治療技術(shù)、蛋白質(zhì)工程技術(shù)、生物信息技術(shù)、生物芯片技術(shù)等發(fā)展較快。o生物技術(shù)的創(chuàng)新正在帶動著生物技術(shù)巨大產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，包括：基因藥物、重組疫苗、生物芯片、生物反應(yīng)器、基因工程抗體、基因治療與細胞治療、組織工程、轉(zhuǎn)基因農(nóng)作物、獸用生物制品、生物技術(shù)飼料、胚胎移植工程、基因工程微生物農(nóng)藥、環(huán)保、海洋生物技術(shù)，以及

37、現(xiàn)代生物技術(shù)對發(fā)酵、制藥、輕工食品等傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)的改造。醫(yī)藥生物技術(shù)的發(fā)展醫(yī)藥生物技術(shù)的發(fā)展醫(yī)藥生物技術(shù)的發(fā)展醫(yī)藥生物技術(shù)的發(fā)展o生物技術(shù)藥物開發(fā)的主要種類生物技術(shù)藥物開發(fā)的主要種類：n細胞因子、抗體、疫苗和寡核苷酸藥物；o主要對象主要對象：n防治腫瘤、心血管疾病、傳染病、哮喘、糖尿病、遺傳病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。n此外有用于降低外科手術(shù)的出血、促進傷口的愈合和防止器官移植的排斥。醫(yī)藥生物技術(shù)新進展n近 10 年是生物技術(shù)迅速發(fā)展的時期，主要有四個方面的進展。q1、基礎(chǔ)研究不斷深入q2、新產(chǎn)品不斷出現(xiàn)q3、新試劑、新技術(shù)不斷出現(xiàn)q4、新型生物反應(yīng)器和新分離技術(shù)不斷出現(xiàn)1、基礎(chǔ)研究不斷深入n重組 DN

38、A，新基因的克隆和基因表達調(diào)控的研究全面展開，分子生物學(xué)理論和技術(shù)兩大體系已基本完成；生物學(xué)中的中心法則所體現(xiàn)的遺傳信息的轉(zhuǎn)移規(guī)律奠定了遺傳工程的理論基礎(chǔ)，有關(guān)基因表達的各種研究結(jié)果又豐富和發(fā)展了中心法則；DNA 測序，為對付不治之癥提供了可能性。n人類基因組計劃的研究目標就是要定位所有的基因和測定它們的核苷酸序列，人類基因組大約有10 萬個基因，30 億個核苷酸對，完成這項研究是一項空前浩大的工程，它的實施對人類了解自身和醫(yī)學(xué)發(fā)展有劃時代的意義。與疾病相關(guān)的基因有約5000 個，一些重要的遺傳病基因已被分離并測序。2、新產(chǎn)品不斷出現(xiàn)n自 20 世紀80 年代以來，僅美國、日本開發(fā)的生物新技術(shù)

39、新藥物便達200 多種，大都是重組蛋白質(zhì)藥物和重組DNA 藥物。n世界范圍內(nèi)，銷路最好的生物技術(shù)藥物，其臨床應(yīng)用時間比較長，療效比較好，毒副作用比較小。q干擾素，抗病毒、抗癌，有種屬特異性，動物干擾素對人無效；最初收集大量血液，提取白血球再與誘導(dǎo)物作用來生產(chǎn)，現(xiàn)在用基因重組技術(shù)把干擾素基因插入大腸桿菌來生產(chǎn)。q白介素與機體免疫功能有關(guān)，白介素-2 促進淋巴細胞分化增殖。q乙型肝炎疫苗，預(yù)防乙肝。q集落刺激因子，可減輕化療時副作用，可用于愛滋病、白血病。q腫瘤壞死因子，可損傷癌細胞。q研制更新一代的藥物和更新的應(yīng)用方法，集落刺激因子和白介素的基因構(gòu)建到酵母細胞中，使之產(chǎn)生融合蛋白質(zhì)，藥效增強。q

40、生產(chǎn)方法從利用重組DNA 的微生物生產(chǎn)轉(zhuǎn)向利用動植物來生產(chǎn)蛋白質(zhì)類藥物，構(gòu)建新型多價活疫苗。3、新試劑、新技術(shù)不斷出現(xiàn)n細胞工程及基因工程的應(yīng)用產(chǎn)生了新的醫(yī)療技術(shù) 細胞移植和基因治療。細胞移植細胞移植用于骨髓移植，治療白血病、淋巴病，免疫缺陷，再生障礙性貧血及放療、化療后的腫瘤病人；基因治療基因治療目前仍在實驗階段，可用于遺傳病、癌癥、愛滋病的治療；基因治療可能成為防治心臟病的重要手段，在心臟內(nèi)直接注入外來基因，兩三周長出新血管，關(guān)鍵技術(shù)是如何將有用基因引入靶組織中，并使之在合適的地方、合適的時間表達合適量的活性多肽或蛋白質(zhì)。n生物試劑的開發(fā)：單克隆抗體，專一性強，由鼠源性轉(zhuǎn)向人源性，應(yīng)用：基

41、礎(chǔ)研究，診斷，體內(nèi)顯像定位，食品和環(huán)境檢測，體內(nèi)治療和導(dǎo)向治療。工業(yè)上利用單抗進行親和層析高效純化天然基因工程基因，單抗可與放射性核素、酶、熒光素標記技術(shù)相結(jié)合，用于檢測和治療。病毒、細菌、寄生蟲和某些腫瘤的診斷，免疫學(xué)，激素、酶和環(huán)境污染因子的檢測，顯像定位，單抗與抗癌藥物偶合后，減少副作用，加大藥量。4、新型生物反應(yīng)器和新分離技術(shù)不斷出現(xiàn)n傳統(tǒng)：攪拌式生物反應(yīng)器n改進：塑料袋、填充床等增殖器、氣升式生物反應(yīng)器、流化床式生物反應(yīng)器、固定床式生物反應(yīng)器、袋式或膜式生物反應(yīng)器、中空纖維生物反應(yīng)器，以及可同時制備巨載體和微囊等固定化培養(yǎng)的生物反應(yīng)器等。n攪拌形狀改進：漿式、棒式、船帆式、籠式通氣。

42、我國的醫(yī)藥生物技術(shù)我國的醫(yī)藥生物技術(shù)o20 世紀80 年代初，把生物技術(shù)定為科技和產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要新領(lǐng)域之一，85 年制定了生物技術(shù)發(fā)展政策，89 年制定了902000 年和2020 年發(fā)展綱要。o我國的生物技術(shù)研究工作開始于20世紀70年代初，先是進行固定化酶的研究，以后固定化酶和固定化細胞的研究與應(yīng)用得到發(fā)展。o70年代后期，開始跟蹤國外基因工程技術(shù)的某些基礎(chǔ)性工作。o80 年代初期，開發(fā)研究乙型肝炎基因工程疫苗，基因工程干擾素，國內(nèi)投入大量資金建立30 個生物技術(shù)領(lǐng)域國家重點實驗室，可生產(chǎn)活性多肽類藥物、干擾素、白介素、心鈉素等多種生物藥物?；蚬こ袒钚远嚯乃幬镅芯窟M展較快，其中-1b型干

43、擾素為我國首創(chuàng)。表1-3是我國已批準上市的基因工程藥物和疫苗。我國的醫(yī)藥生物技術(shù)我國的醫(yī)藥生物技術(shù)o20世紀70年代末，我國就開始研究單克隆抗體和導(dǎo)向藥物雜交瘤單克隆抗體，并已經(jīng)取得了大量雜交瘤細胞系和大批單克隆抗體診斷試劑盒。其中包括病原微生物、人體免疫系統(tǒng)、抗腫瘤相關(guān)抗原和人口控制方面的單克隆抗體和試劑盒。o我國利用基因工程技術(shù)對醫(yī)用抗生素的生物合成和結(jié)構(gòu)修飾進行了研究，一方面，從基因結(jié)構(gòu)和組成出發(fā)，深入了解其生物合成機制，另一方面進行基因遺傳操作。o基因治療方面、蛋白質(zhì)工程方面都有自己的創(chuàng)舉我國的醫(yī)藥生物技術(shù)我國的醫(yī)藥生物技術(shù)o我國還在應(yīng)用基礎(chǔ)研究方面，也取得一些突破性進展，現(xiàn)在已經(jīng)構(gòu)建

44、了15種新型基因工程載體，并在實踐中使用。o表1-4是我國首次發(fā)現(xiàn)的新型基因。o應(yīng)用發(fā)酵工程技術(shù)，研究了大批氨基酸、微生物多糖等系列產(chǎn)品，還對已有的某些抗生素及一些次級代謝產(chǎn)物發(fā)酵生產(chǎn)技術(shù)進行改進。o海洋生物的綜合利用也有進展o生化工程包括生化反應(yīng)工程技術(shù)、生化分離工程技術(shù)、過程自動控制技術(shù)以及生化過程關(guān)鍵設(shè)備等我國也有較大的進步，見書中表1-5所給的例子。我國的醫(yī)藥生物技術(shù)我國的醫(yī)藥生物技術(shù)o自“863”計劃以來，生物技術(shù)藥物的研究和產(chǎn)業(yè)化獲得了飛速的發(fā)展。近十幾年來，我國有617家從事生物技術(shù)的公司，其中有81家從事生物技術(shù)藥物的生產(chǎn)；至1998年已有14個基因工程藥物，3個基因工程疫苗和

45、數(shù)十個基因重組診斷試劑投放市場；另有26種基因工程藥物處于臨床試驗。o1996年生物技術(shù)產(chǎn)品銷售額120億元，與10年前比增加了50倍。其中基因藥物從1996年的2.2億到1998年的7.2億，年增長率高達年增長率高達80%。國家863項目生物技術(shù)領(lǐng)域首席科學(xué)家陳章良介紹說： o生物技術(shù)在國內(nèi)分布于兩個領(lǐng)域：制藥和農(nóng)業(yè)。在國家 863項目中，生物技術(shù)也僅指這兩塊。其中生物制藥占最大比例。國內(nèi)的生物制藥企業(yè)總數(shù)約在200250家。o據(jù)估算，國內(nèi)生物制藥的總體產(chǎn)業(yè)規(guī)模僅為80億元上下（具體為血液制品30億元、診斷試劑5億元、生物基因藥物15億元、生化制藥30億元 ）。中國生物制藥產(chǎn)業(yè)的總體脈絡(luò)o國

46、內(nèi)的生物制藥企業(yè)可以分為三類n第一類是原化學(xué)制藥企業(yè)參與到生物制藥，如華北制藥； n第二類是新建立的生物制藥公司，如沈陽三生、深圳科興等； n第三類是上市醫(yī)藥版塊企業(yè)引入生物制藥項目。o陳章良認為，在生物制藥尖端領(lǐng)域基因工程方面，國內(nèi)真正在做的企業(yè)不到50家?；蚬こ趟幤菲贩N不少，但真正賺錢的只有兩大品種，即基因工程乙肝疫苗和基因工程干擾素。o中國生物制藥產(chǎn)業(yè)沒有創(chuàng)新能力中國生物制藥產(chǎn)業(yè)沒有創(chuàng)新能力。“在美國，一個生物新藥的研發(fā)需要1億美元，這相當(dāng)于我們40家生物制藥公司注冊資金的總和?！彼f：“現(xiàn)在我們國家生物藥品利潤太小，原因是同品種企業(yè)太多。而沒有利潤就沒錢投入研發(fā)， 結(jié)果只能是惡性循環(huán)

47、?！?我國生物技術(shù)制藥存在的一些問題我國生物技術(shù)制藥存在的一些問題 （一）模仿為主，缺乏創(chuàng)新，知識產(chǎn)權(quán)意識淡薄 在前幾年，我國由于新藥開發(fā)資金投入不足、知識產(chǎn)權(quán)保護不力，目前研制和生產(chǎn)的大部分生物技術(shù)藥物都是跟蹤西方已經(jīng)開展的項目模仿而來， 缺乏創(chuàng)新，這將潛伏巨大的危機。由于生物技術(shù)產(chǎn)品的技術(shù)含量高、資金投入多、知識產(chǎn)權(quán)比重大，是各國重點保護的品種?，F(xiàn)在上市的產(chǎn)品很多隨時面臨被起訴的威脅，正在開發(fā)的項目也會因為知識產(chǎn)權(quán)的原因未上市而夭折。高水平重復(fù)現(xiàn)象嚴重，目前我國近百家從事基因工程產(chǎn)品研究開發(fā)的單位，其中多數(shù)在同一水平上重復(fù)建設(shè)投資，缺乏技術(shù)和市場的壟斷性，造成 一種產(chǎn)品多家生產(chǎn)、多家銷售、

48、競相壓價、市場混亂的局面。我國生物技術(shù)制藥存在的一些問題我國生物技術(shù)制藥存在的一些問題 （二）大企業(yè)過于重視硬件建設(shè)，技術(shù)創(chuàng)新能力不足 以前大的制藥企業(yè)對生物制藥產(chǎn)業(yè)的投資相當(dāng)一大部分還是花費在硬件建設(shè)上，而對前期研究開發(fā)的投入嚴重不足，其主要原因一方面，把傳統(tǒng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的投資模式套在生物制藥產(chǎn)業(yè)，以為開展項目就是蓋廠房、買儀器。另一方面因為研究開發(fā)階段的投入風(fēng)險大、資金需要多、見效慢，企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)在任期內(nèi)很難見到績效，所以導(dǎo)致投資主體不愿意投入。我國生物技術(shù)制藥存在的一些問題我國生物技術(shù)制藥存在的一些問題 （三）科研成果過于前沿，科研和產(chǎn)業(yè)脫節(jié)現(xiàn)象嚴重 科研單位研究目的是為跟進國際先進科技的發(fā)展，

49、研究方向過多集中對幾個熱門品種上游技術(shù)的開發(fā)，而對下游基礎(chǔ)研究的很少，能夠?qū)崿F(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的項目就更少，導(dǎo)致與世界發(fā)達國家的差距更大，這種現(xiàn)象在前幾年尤為明顯。 一個產(chǎn)品的上市是個系統(tǒng)工程，從基礎(chǔ)研究到成熟技術(shù)形成到產(chǎn)品乃至最后變成商品上市獲利，是有經(jīng)營頭腦的科學(xué)家和有科學(xué)頭腦的企業(yè)家共同完成的，兩者缺一不可。我國生物技術(shù)制藥存在的一些問題我國生物技術(shù)制藥存在的一些問題 （三）科研成果過于前沿，科研和產(chǎn)業(yè)脫節(jié)現(xiàn)象嚴重 沒有企業(yè)家介入的科研，只是一篇論文，一個成果，永遠也變不成產(chǎn)品，產(chǎn)生效益。 沒有科學(xué)家介入的企業(yè)，不可能擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的、技術(shù)含量高的創(chuàng)新產(chǎn)品，企業(yè)就缺乏發(fā)展的原動力，必將被激烈競爭

50、的市場所淘汰。 在國外，科研成果完成后，落到企業(yè)的研發(fā)中心進行進一步的開發(fā)、孵化，形成技術(shù)工藝后再規(guī)?；a(chǎn)。 在我國兩者脫離現(xiàn)象嚴重，缺少有科學(xué)頭腦的企業(yè)家和有技術(shù)開發(fā)能力的企業(yè)將研究轉(zhuǎn)變成技術(shù)工藝，使科研與生產(chǎn)有機連接的過程脫節(jié)。中國生物制藥產(chǎn)業(yè)低迷的原因o市場容量因素o中國生物制藥產(chǎn)業(yè)沒有創(chuàng)新能力 在美國，一個生物新藥的研發(fā)需要1億美元，這相當(dāng)于我們40家生物制藥公司注冊資金的總和。o現(xiàn)在我國生物藥品利潤太小，原因是同一品種過多企業(yè)生產(chǎn)，造成市場的過度競爭。而沒有利潤就沒錢投入研發(fā)，結(jié)果只能是惡性循環(huán)。中國生物制藥產(chǎn)業(yè)低迷的原因o我國生物制藥企業(yè)出現(xiàn)虧損的主要原因：n企業(yè)具有自主核心知識

51、產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品不多，導(dǎo)企業(yè)具有自主核心知識產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品不多，導(dǎo)致重復(fù)生產(chǎn)，大部分企業(yè)產(chǎn)業(yè)化水平依然不致重復(fù)生產(chǎn)，大部分企業(yè)產(chǎn)業(yè)化水平依然不高。高。 n從根本上講，這既與我國生物技術(shù)基礎(chǔ)研究欠扎實、從事產(chǎn)業(yè)化的初、中、高級人才隊伍弱小相關(guān)，也與我國醫(yī)藥行業(yè)的市場環(huán)境不夠規(guī)范有關(guān)。國內(nèi)生物制藥的自主創(chuàng)新狀況o目前我國已產(chǎn)業(yè)化的21種基因工程藥物和疫苗中只有3種種擁有自主知識產(chǎn)權(quán)，其它均為仿制產(chǎn)品。o目前進入臨床研究的生物技術(shù)藥物，大多也是跟蹤仿制國外的，真正意義上的原始性創(chuàng)新藥物很少。o由于缺少創(chuàng)新藥物，加之知識產(chǎn)權(quán)保護未能跟上，導(dǎo)致一些藥品的研制和生產(chǎn)嚴重重復(fù)。我國生物制藥產(chǎn)業(yè)化發(fā)展的瓶頸o我國包括生

52、物技術(shù)企業(yè)在內(nèi)的6000多家制藥企業(yè)幾乎都缺少自主的知識產(chǎn)權(quán)和開發(fā)類新藥的能力，其中關(guān)鍵的因素是缺少高水平的創(chuàng)業(yè)者群體。 o缺少良好的成果轉(zhuǎn)化機制、風(fēng)險投資機制、人才激勵機制和稅收優(yōu)惠機制等政策和環(huán)境。o計劃經(jīng)濟體制所遺留的條塊分割、部門封鎖、重復(fù)研究、重復(fù)建設(shè)和發(fā)展的狀況還沒有得到根本的改變。o缺少對無形資產(chǎn)的認知和認可，上下游技術(shù)脫節(jié)，融資渠道不暢、結(jié)構(gòu)不合理，缺少完整的信譽和銀行信貸系統(tǒng)，對知識產(chǎn)權(quán)的保護有待加強以及行業(yè)壟斷和政府過多的干預(yù)。生物制藥成果產(chǎn)業(yè)化出現(xiàn)“梗阻”o缺人才n由于生物技術(shù)專業(yè)化程度非常高，因此，在產(chǎn)業(yè)化過程中需要既熟悉企業(yè)管理、又懂產(chǎn)業(yè)的“雙料人才”進行整體運作 。

53、 o缺誠信o缺監(jiān)督媒體o缺意識科研投入意識和風(fēng)險意識生物制藥成果產(chǎn)業(yè)化出現(xiàn)“梗阻”o生物技術(shù)是一門綜合技能要求非常高的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)，在整個產(chǎn)業(yè)化過程中，它需要由一個擁有各種技能的高水平人才所組成的團隊支撐，而不是一兩個擁有某一技術(shù)的個體參與即可。 o但在以往的融資過程中，許多項目都是以個體的形式出現(xiàn)，因此往往只能解決產(chǎn)業(yè)化過程中的某幾個而不是全部問題。投資者可能會忽視或者根本注意不到單一技能在產(chǎn)業(yè)化過程中所存在的風(fēng)險，從而在投資后出現(xiàn)投入期比預(yù)期長，生產(chǎn)過程中間題頻現(xiàn)而影響產(chǎn)業(yè)化進程的情況。o投資者最關(guān)心的是資金安全和投資回報，而很多產(chǎn)品在吸引投資時，往往根據(jù)某一病癥的流行病學(xué)調(diào)查進行市場份額

54、的推算，而忽視了企業(yè)自身的市場覆蓋水平、患者的實際支付水平以及其它同類產(chǎn)品的競爭問題，這就導(dǎo)致了投資者對產(chǎn)品市場預(yù)期過高。發(fā)展的有利條件1. 我國生物制藥產(chǎn)業(yè)與國外幾乎是同時起步，差距較小。2. 我國具有一支接受過現(xiàn)代生命科學(xué)基礎(chǔ)訓(xùn)練并且從事過高層次研究的“海外軍團”。據(jù)統(tǒng)計，改革開放以來的32萬名留學(xué)生中，學(xué)習(xí)生命科學(xué)的接近60%。3. 加入WTO后，跨國公司競相在華建立研發(fā)基地。4. 國家出臺了一系列政策，扶植生物制藥產(chǎn)業(yè)，地方政府也紛紛將生物制藥確立為支柱產(chǎn)業(yè)。5. 目前國家推行的藥品生產(chǎn)強制認證制度也有利于生物制藥發(fā)展。發(fā)展的前景o我國生物制藥產(chǎn)業(yè)的增長速度逐年加快，2000年生物制藥

55、的銷售增長率達到21.6%，大大高于醫(yī)藥行業(yè)的12%的增長速度。o目前我國能夠生產(chǎn)21種生物醫(yī)藥，世界上銷售額排名前10位的生物醫(yī)藥中，我國能生產(chǎn)8種。o我國投入臨床研究的生物醫(yī)藥項目有近150個，其中有10種產(chǎn)品有望成為國家一類新藥。o隨著人們生活水平的提高（隨之帶來的是藥品消費能力的提高）加上生物制藥企業(yè)市場銷售網(wǎng)絡(luò)的完善及每年約12個新品種投入市場，預(yù)計生物制藥業(yè)每年保持20-25%的年增長速度是完全可能的，2005年，我國生物制藥的市場銷售收入達到130 150億元，毛利達40 48億元。發(fā)展趨勢（1）利用蛋白質(zhì)工程技術(shù)開發(fā)新產(chǎn)品 （2）采用新的高效表達系統(tǒng)，利用動物細胞，特別是整體動

56、物大量表達基因工程醫(yī)藥產(chǎn)品（3）將基因組研究成果轉(zhuǎn)化為生物技術(shù)新藥（4）開發(fā)新劑型的生物技術(shù)藥物Development trend of pharmacy in world1、投資大幅度增加：美國科研經(jīng)費2800 億美圓，NIH 270億美圓。中國總科研經(jīng)費125億美圓。2、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)是研究之熱點。來源：天然產(chǎn)物和合成化合物。如從心房中分離到的活性肽心鈉素，降血壓。3、重視新的藥理模型和實驗方法的建立。整體動物、細胞和亞細胞、分子水平。4、基礎(chǔ)研究不斷加強。NIH的藥理科學(xué)規(guī)劃藥理及與生命有關(guān)的化學(xué)規(guī)劃。經(jīng)費占1/3。5、分子生物學(xué)和生物工程技術(shù)帶動藥學(xué)科學(xué)的發(fā)展。新藥設(shè)計、篩選、作用機

57、制、藥品生產(chǎn)等。反義藥物寡聚核苷酸。Development trend of pharmacy in worldo生物技術(shù)發(fā)展的兩個新思路：個體化醫(yī)藥和室內(nèi)農(nóng)業(yè)o生物醫(yī)藥的生長點： 第一、基因工程藥物和疫苗；第二、組織工程；第三、基因治療；第四、生物芯片和分子手段；第五、藥物靶分子和篩藥模型。oVaccine-Tumour and AIDS , Tuberculosis, AnthraxoGene therapyMonogene genetic diseaseoTissue Engineering異種器官移植和干細胞工程oBiochip-Sensor chip / Drug chipoDrug

58、 target molecule and Screening modelThe present condition of pharmacology in China1、成就和水平 藥用植物資源調(diào)查，有效成分研究：出版“新華本草綱要”3冊，“中國本草圖錄”10卷，鑒定植物5000種，尚未鑒定1000種，共計6000種藥用植物。 新藥研發(fā)：目前國內(nèi)已能生產(chǎn)783種原料藥，我國制藥工業(yè)的起步是以仿制國外產(chǎn)品為基礎(chǔ)。1985年批準創(chuàng)新西藥10 種。The present condition of pharmacology in China2、與國際先進國家的差距o基礎(chǔ)理論n建國以來研制新藥104種，創(chuàng)

59、制的64種。33種創(chuàng)新藥獲國家發(fā)明獎，其中19種來自中草藥。主要差距在分子生物學(xué)和生物化學(xué)。o科技隊伍 ：n10000余人，力量分散。33個獨立研究院所，5個直屬重點所，高級研究人357人，中級628人。人員結(jié)構(gòu)：化學(xué)70%，生物24.74%。美國35000人，日本15000人。 o科研經(jīng)費：n開發(fā)一種新藥平均投入2.3億美圓，人均科研費$12.5萬，日本2261萬日圓，德國31萬馬克。中國總投入16億，直接科研人均5000-6000元。 o儀器設(shè)備：n實驗動物-GLP實驗室-儀器設(shè)備化學(xué)試劑的質(zhì)量棘手。醫(yī)藥生物技術(shù)發(fā)展展望o20 世紀生物技術(shù)是科研階段，產(chǎn)業(yè)初期。o21 世紀將進入大規(guī)模產(chǎn)業(yè)

60、化，研究成果轉(zhuǎn)變成產(chǎn)品。o三大類藥物：生物、化學(xué)、中藥。醫(yī)藥生物技術(shù)發(fā)展展望o發(fā)展比較迅速的醫(yī)藥生物技術(shù)有四個領(lǐng)域：n1、利用新發(fā)現(xiàn)的人類基因，開發(fā)新型藥劑n2、新型疫苗的研制n3、基因工程活性肽n4、其他如疾病早期診斷技術(shù)。1、利用新發(fā)現(xiàn)的人類基因，開發(fā)新型藥劑o完成人類基因組計劃會發(fā)現(xiàn)許多新基因，而且很多與疾病有關(guān)或直接參與疾病的形成，找到了目的基因也就是需要修復(fù)的基因可以幫助我們利用基因工程來尋找新藥或基因治療的方法，21 世紀50%-70%的新藥來自基因工程的研究。2、新型疫苗的研制o疫苗在許多疾病的預(yù)防、治療中起著其他藥物無法代替的作用，現(xiàn)在正在進行愛滋病及20 多種基因型癌癥疫苗的