藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則(2015版藥典)[沐風(fēng)書屋]

1、文件名稱藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則文件編號JB-QCTZ-005-D編 制 人編制日期 年 月 日復(fù)制份數(shù)審 核 人審核日期年 月 日頒發(fā)部門質(zhì)量部批 準(zhǔn) 人批準(zhǔn)日期年 月 日生效日期分發(fā)部門化驗室、質(zhì)?？?、質(zhì)量部編訂依據(jù)中華人民共和國藥典2015年版四部目 的：建立一個藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則操作規(guī)程，保證穩(wěn)定性試驗順利進行。范 圍：藥物制劑。責(zé) 任：檢驗員、QA監(jiān)控員、化驗室主任、質(zhì)保科科長、質(zhì)量部負責(zé)人。內(nèi) 容：穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期。穩(wěn)定性試驗的基本要求是：

2、（1）穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。影響因素試驗用1批原料藥進行。加速試驗與長期試驗要求用3批供試品進行。（2）原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的。供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性實驗所要求的批量，原料藥物合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應(yīng)是放大試驗的產(chǎn)品其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑如片劑、膠囊劑，每批放大試驗的規(guī)模，片劑至少應(yīng)為10 000片，膠囊劑至少應(yīng)為10 000粒。大體積包裝的制劑如靜脈輸液等，每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項試驗所需總量的10倍。特殊劑型、特殊品種所需數(shù)量，根據(jù)具體情況另定。(3)供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與臨床前研究及臨床試驗和規(guī)模

3、生產(chǎn)所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。(4)加速試驗與長期試驗所用供試品的包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。(5)研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)(含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物)的檢查方法，并對方法進行驗證，以保證藥物穩(wěn)定性試驗結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗中，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。（6）由于放大試驗比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，故申報者應(yīng)承諾在獲得批準(zhǔn)后，從放大試驗轉(zhuǎn)入規(guī)模生產(chǎn)時，對最初通過生產(chǎn)驗證的3批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進行加速試驗與長期穩(wěn)定性試驗。本指導(dǎo)原則分兩部分，第一部分為原料藥，第二部分為藥物制劑。1.原料藥原料藥要進行以下試驗。1.1影響因素試驗此項試驗是在比加速試

4、驗更激烈的條件下進行。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立降解產(chǎn)物的分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進行，將供試品置適宜的開口容器中(如稱量瓶或培養(yǎng)皿)，攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚薄層，進行以下文件名稱藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則文件編號JB-QCTZ-005-D實驗。當(dāng)試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)降解產(chǎn)物有明顯的變化，應(yīng)考慮其潛在的危害性，必在時應(yīng)對降解產(chǎn)物進行定性或定量分析。1.1.1高溫試驗供試品開口置適宜的密封潔凈容器中，60溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。若

5、供試品含量低于規(guī)定限度，則在40條件下同法進行試驗。若60無明顯變化，不再進行40試驗。1.1.2高濕度試驗供試品開口置恒濕密閉容器中，在25分別于相對濕度905條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目要求檢測，同時準(zhǔn)確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5以上，則在相對濕度755條件下，同法進行試驗；若吸濕增重5以下，且其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液 (15.560，相對濕度751)或KNO3飽和溶液(25相對濕度92.5)。1.1.3

6、強光照射試驗供試品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)，于照度為4500lx500lx的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。關(guān)于光照裝置，建議采用定型設(shè)備“可調(diào)光照箱”，也可用光櫥，在箱中安裝日光燈數(shù)支使達到規(guī)定照度。箱中供試品臺高度可以調(diào)節(jié)，箱上方安裝抽風(fēng)機以排除光源可能產(chǎn)生的熱量，箱上配有照度計，可隨時監(jiān)測箱內(nèi)照度，光照箱應(yīng)不受自然光的干擾，并保持照度恒定。同時要防止塵埃進入光照箱。此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時可設(shè)計實驗，探討pH值與氧及其他條件對藥物穩(wěn)定性的影響，并研究分解產(chǎn)物的分析方法。創(chuàng)新藥物應(yīng)對分解產(chǎn)物的性質(zhì)

7、進行必要的分析。1.2加速試驗 此項試驗是在加速條件下進行的。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為制劑設(shè)計、包裝、運輸及貯存提供必要的資料。供試品要求3批，按市售包裝在溫度402、相對濕度755的條件下放置6個月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度2，相對濕度5，并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測。在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。在上述條件下，如6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度302，相對濕度655的情況下(可用Na2CrO4飽和溶液，30，相對濕度64。8%)進行加速試驗，時間仍為6個月。加速試驗，建議采

8、用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱(2060)。箱內(nèi)放置具有一定相對濕度飽和鹽溶液的干燥器，設(shè)備應(yīng)能控制所需的溫度，且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，并適合長期使用。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設(shè)備。文件名稱藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則文件編號JB-QCTZ-005-D對溫度特別敏感的藥物，預(yù)計只能在冰箱中(48)保存，此種藥物的加速試驗，可在溫度252、相對濕度6010的條件下進行，時間為6個月。1.3長期試驗長期試驗是在接近藥物的實際貯存條件下進行，其目的為制定藥物的有效期提供依據(jù)。供試品3批，市售包裝，在溫度252、相對濕度6010的條件下放置12個月，或在溫度302、相對濕度65%5%的條件下放置12個月，這

9、是從我國南方與北方氣候的差異考慮的，至于上述兩種條件選擇那一種由試驗者自已確定。每3個月取樣一次，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月取樣按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。12個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18個月、24個月、36個月取樣進行檢測。將結(jié)果與0月比較，以確定藥物的有效期。由于實驗數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95可信限進行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。如3批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小則取其平均值為有效期。若差別較大，則取其最短的為有效期。如果數(shù)據(jù)表明，測定結(jié)果變化很小，表明藥物是很穩(wěn)定的，則不作統(tǒng)計分析。對溫度特別敏感的藥物，長期試驗可在溫度62的條件下放置12個月，按上述時間要求進行檢測

10、，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。長期試驗采用的溫度為252、相對濕度為60%10%，是根據(jù)國際氣候帶制定的。國際氣候帶見下表。氣候帶計算數(shù)據(jù)推算數(shù)據(jù)溫度/MKT/RH/%溫度/RH/%1 溫帶2 地中海氣候、亞熱帶3 干熱帶4 濕熱帶200216264267200220279274425235762125303045603570 記錄溫度。 MKT為平均動力學(xué)溫度。溫帶主要有英國、北歐、加拿大、俄羅斯；亞熱帶有美國、日本、西歐（葡萄牙-希臘）；干熱帶有伊朗、伊拉克、蘇丹；濕熱帶有巴西、加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律賓。中國總體來說屬亞熱帶，因長期試驗采用溫度

11、為252、相對濕度為60%10%，或在溫度302、相對濕度65%5%，與美、日、歐國際協(xié)調(diào)委員會（ICH）采用條件基本是一致的。原料藥進行加速試驗與長期試驗所用包裝應(yīng)采用模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致。2.藥物制劑藥物制劑穩(wěn)定性研究，首先應(yīng)查閱原料藥穩(wěn)定性有關(guān)資料，特別了解溫度、濕度、光線對原料藥穩(wěn)定性影響，并在處方篩選與工藝設(shè)計過程中，根據(jù)主藥與輔料的性質(zhì)，參考原料藥的試驗方法，進行影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。文件名稱藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則文件編號JB-QCTZ-005-D2.1影響因素試驗 藥物制劑進行此項試驗的目的是考察制劑處方的合理性與生產(chǎn)工藝及包裝條件。供試品用1批

12、進行，將供試品如片劑、膠囊劑、注射劑（注射用無菌粉末如為西林瓶裝，不能打開瓶蓋，以保持嚴封的完整性），除去外包裝，置適宜的開口容器中，進行高溫試驗、高濕度試驗與強光照射試驗，試驗條件、方法、取樣時間與原料藥相同，重點考察項目見附表。2.2加速試驗 此項試驗是在加速條件下進行，其目的是通過加速藥物制劑的化學(xué)或物理變化，探討藥物制劑的穩(wěn)定性，為處方設(shè)計、工藝改進、質(zhì)量研究、包裝改進、運輸、貯存提供必要的資料。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度402，相對濕度755的條件下放置6個月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度2，相對濕度5，并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測。在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末分別取

13、樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。在上述條件下，如6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件(即溫度302，相對濕度655的情況)下進行加速試驗，時間仍為6個月。溶液劑、混懸劑、乳劑、注射液等含有水性介質(zhì)的制劑可不要求相對濕度。試驗所用設(shè)備與原料藥相同。對溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計只能在冰箱中(48)內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗，可在溫度252，相對濕度6010的條件下進行，時間為6個月。乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度302、相對濕度655的條件進行試驗，其他要求與上述相同。對于包裝在半透性容器中的藥物制劑

14、，例如低密度聚乙烯制備的輸液袋、塑料安瓿、眼用制劑容器等，則應(yīng)在溫度402、相對濕度25%2%的條件（可用CH3COOK1.5H2O飽和溶液）進行試驗。2.3長期試驗長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件下進行，其目的是為制訂藥品有效期提供依據(jù)。供試品3批，市售包裝，在溫度252，相對濕度6010的條件下放置12個月，或在溫度302、相對濕度65%5%的條件下放置12個月，這是從我國南方與北方氣候的差異考慮的，至于上述兩種條件選擇那一種由試驗者自已確定。每3個月取樣一次，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。12個月以后仍需繼續(xù)考察，分別于18個月、24

15、個月、36個月取樣進行檢測。將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期。由于實測數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95可信限進行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。如3批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小則取其平均值為有效期。若差別較大，則取其最短的為有效期。數(shù)據(jù)表明很穩(wěn)定的藥品，則不作統(tǒng)計分析。對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在溫度62的條件下放置12個月，按上述時間要求進行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在溫度62的條件下放置12個月，按上述時間文件名稱藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則文件編號JB-QCTZ-005-D要求進行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在

16、低溫貯存條件下的有效期。 對于包裝在半透性容器中的藥物制劑，則應(yīng)在溫度252、相對濕度405%，或302、相對濕度35%5%的條件進行試驗，至于上述兩種條件選擇那一種由試驗者自已確定。 此外，有些藥物制劑還應(yīng)考察臨用時配制和使用過程中的穩(wěn)定性。3.穩(wěn)定性重點考察項目原料藥及主要劑型的重點考察項目見附表，表中末列入的考察項目及劑型，可根據(jù)劑型及品種的特點制訂。附表 原料藥及藥物制劑穩(wěn)定性重點考察項目表劑 型穩(wěn)定性重點考察項目原料藥劑膠囊劑注射劑栓劑軟膏劑乳膏劑糊劑凝膠劑眼用制劑丸劑糖漿劑口服溶液劑口服乳劑口服混懸劑散劑氣霧劑吸入制劑噴霧劑顆粒劑性狀、熔點、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選

17、定的考察項目性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度或釋放度性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度或釋放度、水分。軟膠囊要檢查內(nèi)容物有無沉淀性狀、含量、pH值、可見異物、有關(guān)物質(zhì)，應(yīng)考察無菌。性狀、含量、融變時限、有關(guān)物質(zhì)性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)。性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象。性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)。性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)，乳膠劑應(yīng)檢查分層現(xiàn)象。如為溶液，應(yīng)考察性狀、澄明度、含量、PH值、有關(guān)物質(zhì)；如為混懸液，還應(yīng)考察粒度、再分散性；洗眼劑還應(yīng)考察無菌度；眼丸劑應(yīng)考察粒度與無菌性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、溶散時限性狀、含量、澄清度、相對密度、有關(guān)物質(zhì)、pH值性狀、含量、澄清度、有關(guān)物質(zhì)性狀、分層現(xiàn)象、含量、有關(guān)物質(zhì)性狀、含量、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)、再分散性性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、外觀均勻度遞送劑量均一性、微離子劑量、有關(guān)物質(zhì)、每瓶總撳次、噴出總量、噴射速率遞送劑量均一性、微離子劑量每瓶總吸次、每噴噴量、每噴主藥含量、遞送速率和遞送總量、微細粒子劑量性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性或溶出度或釋放度 文件名稱藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則文件編號JB-QCTZ-005-D貼劑（透皮貼劑）沖洗劑、洗劑、灌腸劑搽