奧美拉唑投產(chǎn)工藝規(guī)程

1、生 產(chǎn) 工 藝 規(guī) 程品 名：奧美拉唑腸溶膠囊規(guī) 格： 20mg 劑 型： 膠囊劑 制 定 人：制定日期： 年 月 日審 核 人：審核日期： 年 月 日審 核 人：審核日期： 年 月 日批 準(zhǔn) 人：批準(zhǔn)日期： 年 月 日文件編號(hào)：f-15010-02生效日期： 年 月 日揚(yáng) 子 江 藥 業(yè) 集 團(tuán) 有 限 公 司1一、產(chǎn)品概述消化性潰瘍病是一種常見病、多發(fā)病，發(fā)病率約占人口總數(shù)的10%。目前消化道潰瘍治療藥主要有質(zhì)子泵抑制劑（奧美拉唑等）、h2受體拮抗劑（雷尼替丁等）、胃粘膜保護(hù)劑（鉍劑）、抗酸劑（氫氧化鋁）。目前國內(nèi)使用最廣泛的質(zhì)子泵抑制劑為奧美拉唑，銷售額占據(jù)胃腸道潰瘍治療用藥的首位。奧美

2、拉唑（omeprazole，omep）是瑞典hassle公司于1979年首次合成的苯并咪唑衍生物，與現(xiàn)有的抗消化性潰瘍藥相比，具有明顯的優(yōu)勢(shì)。奧美拉唑腸溶膠囊適用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、應(yīng)激性潰瘍、反流性食管炎和卓-艾綜合征（胃泌素瘤）。本品為脂溶性弱堿性藥物，易濃集于酸性環(huán)境中，因此口服后可特異地分布于胃粘膜壁細(xì)胞的分泌小管中，并在此高酸環(huán)境下轉(zhuǎn)化為亞磺酰胺的活性形式，然后通過二硫鍵與壁細(xì)胞分泌膜中的h+，k+-atp酶（又稱質(zhì)子泵）的巰基呈不可逆性的結(jié)合，生成亞磺酰胺與質(zhì)子泵的復(fù)合物，從而抑制該酶活性，阻斷胃酸分泌的最后步驟，因此本品對(duì)各種原因引起的胃酸分泌具有強(qiáng)而持久的抑制作用。奧美拉唑

3、腸溶膠囊口服后，經(jīng)小腸吸收，1小時(shí)內(nèi)起效，0.53.5小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，作用持續(xù)24小時(shí)以上，可分布到肝、腎、胃、十二指腸、甲狀腺等組織，且易透過胎盤。通常單劑量生物利用度約35%，多劑量生物利用度增至約60%，血漿蛋白結(jié)合率為95%96%，血漿半衰期為0.51小時(shí)，慢性肝病患者為3小時(shí)。本品在體內(nèi)經(jīng)肝臟微粒體細(xì)胞色素p450氧化酶系統(tǒng)代謝，代謝物的約80%經(jīng)尿排泄，其余由膽汁分泌后從糞便排泄。二、生產(chǎn)工藝操作要求和技術(shù)參數(shù)1、工藝流程圖藥用微丸丸芯奧美拉唑包主藥包隔離衣 包腸溶衣干燥3540干 燥過14目和22目篩過 篩中間產(chǎn)品三十萬級(jí)一般區(qū)2、崗位質(zhì)量監(jiān)控要點(diǎn)工序監(jiān)控點(diǎn)監(jiān)控項(xiàng)目監(jiān)控方法監(jiān)

4、控標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)控頻次配料稱 量數(shù) 量電子臺(tái)秤準(zhǔn) 確1次/批包含藥藥液上藥過程性 狀目 測(cè)應(yīng)無黏連、成團(tuán)1次/15分鐘進(jìn)風(fēng)溫度溫度計(jì)25401次/15分鐘進(jìn)風(fēng)濕度濕度儀40%以下1次/15分鐘物料溫度溫度計(jì)25-38（不超過38）1次/15分鐘水 分快速水分測(cè)定儀不得過3.0%1次/批包隔離衣藥液包衣過程性 狀目 測(cè)應(yīng)無黏連、成團(tuán)1次/15分鐘進(jìn)風(fēng)溫度溫度計(jì)25401次/15分鐘進(jìn)風(fēng)濕度濕度儀40%以下1次/15分鐘物料溫度溫度計(jì)25-38（不超過38）1次/15分鐘水 分快速水分測(cè)定儀不得過3.0%1次/批包腸溶衣藥液包衣過程性 狀目 測(cè)應(yīng)無黏連、成團(tuán)1次/15分鐘進(jìn)風(fēng)溫度溫度計(jì)25401次/15分

5、鐘進(jìn)風(fēng)濕度濕度儀40%以下1次/15分鐘物料溫度溫度計(jì)25-38（不超過38）1次/15分鐘干燥干燥水 分快速水分測(cè)定儀不得過3.0%1次/30分鐘溫 度溫度計(jì)35401次/30分鐘過篩過篩目 數(shù)目 測(cè)過14目不能過22目1次/批中間體顆粒檢測(cè)性狀目 測(cè)白色或類白色小丸或顆粒1次/批含量高效液相0.0780.108mg/mg3、工藝過程和工藝參數(shù) 3.1 領(lǐng)取合格的奧美拉唑、羥丙甲纖維素（e3）、吐溫-80、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、藥用微丸丸芯、丙二醇、eudragit（l30d-55）、聚乙二醇6000、滑石粉。3.2 按批生產(chǎn)指令單稱取羥丙甲纖維素（e3）、吐溫-80、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉，

6、用適量水溶解后，加入處方量的奧美拉唑，攪拌，使成均勻的混懸液，得含主藥藥液。3.3 稱取藥用微丸丸芯于流化床包衣鍋中，開啟鼓風(fēng)，調(diào)節(jié)霧化壓力和藥液噴速，控制丸芯溫度為2538，上主藥藥液。3.4 按批生產(chǎn)指令單稱取羥丙甲纖維素（e3）、丙二醇、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉，加水，攪拌使完全溶解，得隔離衣液。3.5 取含藥丸芯于流化床包衣鍋中，調(diào)節(jié)霧化壓力和溶液噴速，控制丸芯溫度為2538，包隔離衣。3.6 按批生產(chǎn)指令單稱取eudragit（l30d-55）加水?dāng)嚢杈鶆?，使其濃度稀釋?0%以下（注：原液濃度為30%）；稱取聚乙二醇6000、滑石粉，加水，攪拌均勻；將兩種溶液混合，攪拌30分鐘，得腸溶

7、包衣液。3.7 將包好隔離衣的含藥丸芯于流化床包衣鍋中，調(diào)節(jié)霧化壓力和溶液噴速，控制丸芯溫度為2538，包腸溶衣。3.8 包衣后微丸于3540干燥至水分小于3.0%。3.9 過篩，取能過14目但不能過22目篩的顆粒。3.10 測(cè)定中間體含量，含奧美拉唑（c17h19n3o3s）應(yīng)為：0.0780.108mg/mg，確定裝量（mg）20/含量。注：1、為保證包衣質(zhì)量，每一層包衣液包衣之前都要進(jìn)行過100目篩處理。2、為避免影響包衣效果，包完每一層包衣液的微丸都要進(jìn)行過篩（14目和22目）處理。3、上藥液時(shí)要隨時(shí)觀察流化床中微丸的流化狀況，控制噴液量，不能粘連。4、包腸溶衣時(shí)，要注意觀察蠕動(dòng)泵運(yùn)轉(zhuǎn)

8、情況，同時(shí)要經(jīng)常振搖進(jìn)料管，以防滑石粉沉淀堵塞管道。5、為保證包完腸溶衣的微丸能夠干燥至水分小于3.0%，上完主藥層和隔離衣的微丸要繼續(xù)流化至水分小于3.0%后，方可出料。4、儲(chǔ)存注意事項(xiàng)4.1 原輔料存儲(chǔ)注意事項(xiàng) 奧美拉唑原料應(yīng)遮光，密封，在干燥、冷處保存。4.2 包衣液存儲(chǔ)注意事項(xiàng)腸溶包衣液應(yīng)現(xiàn)配現(xiàn)用，配好的包衣液存放時(shí)間不得過12小時(shí)。如一次包衣時(shí)間過長，可分次配制。4.3 中間產(chǎn)品儲(chǔ)存注意事項(xiàng)中間體（顆粒、半成品）儲(chǔ)存時(shí)應(yīng)遮光、密封、在干燥處保存。儲(chǔ)存溫度應(yīng)在18-26之間，濕度應(yīng)控制在45%-65%之間，儲(chǔ)存有效期為30天。4.4 成品儲(chǔ)存注意事項(xiàng) 應(yīng)遮光，密封保存，存放時(shí)間不能超過

9、本品所規(guī)定的有效期（24個(gè)月）。三、處方和處方依據(jù)1、處方1.1、含藥丸芯處方奧美拉唑 20g藥用微丸丸芯 120g羥丙甲纖維素（e3） 4g吐溫-80 1g磷酸氫二鈉 1g磷酸三鈉 1g水 適量（約80g）制 成 1000粒1.2、隔離衣液處方羥丙甲纖維素（e3） 9.6g丙二醇 0.96g磷酸氫二鈉 1.2g磷酸三鈉 1.2g水 加至96g1.3、腸溶衣液處方eudragit（l30d-55） 106.7g聚乙二醇6000 3.2g滑石粉 8g水 加至213.3g批量：（按40kg空白丸芯投料）2、處方解析 奧美拉唑 主藥 羥丙甲纖維素（e3） 粘合劑 聚山梨酯80 表面活性劑 磷酸氫二鈉

10、、磷酸三鈉 ph調(diào)節(jié)劑 丙二醇、聚乙二醇6000 增塑劑 eudragit(l30d-55) 腸溶材料 滑石粉 潤滑劑 水 溶劑 四、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1、原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1.1.奧美拉唑本品應(yīng)符合中國藥典2005年版二部規(guī)定。 1.2藥用微丸丸芯 本品應(yīng)符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。1.3.羥丙甲纖維素(e3)本品應(yīng)符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。1.4.聚山梨酯80 本品應(yīng)符合中國藥典2005年版二部規(guī)定。1.5.丙二醇本品應(yīng)符合中國藥典2005年版二部規(guī)定。 1.6.聚乙二醇6000本品應(yīng)符合中國藥典2005年版二部規(guī)定。1.7.磷酸氫二鈉本品應(yīng)符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。1.8.磷酸三鈉 本品應(yīng)符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。1.9.eudrag

11、it(l30d-55)本品應(yīng)符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。 1.10.滑石粉本品應(yīng)符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。 1.1 奧美拉唑（中國藥典2005年版二部） 奧美拉唑 aomeilazuo omeprazole 本品為5-甲氧基-2(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基-亞磺?；?1h-苯并咪唑。按干燥品計(jì)算，含c17h19n3o3s不得少于98.5%。性狀 本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末；無臭；遇光易變色。本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；在0.1mol/l氫氧化鈉溶液中溶解。鑒別 （1）取本品約3mg，加0.1mol/l氫氧化鈉溶液3ml溶解后，加硅鎢酸試液1ml，搖勻

12、，滴加稀鹽酸數(shù)滴，即產(chǎn)生白色絮狀沉淀。（2）取本品，加0.1mol/l 氫氧化鈉溶液制成每1ml中約含15g的溶液，照紫外-可見光分光光度法（中國藥典2005年版二部附錄 a）測(cè)定，在276nm與305nm的波長處有最大吸收，在256nm與281nm的波長處有最小吸收。（3）本品的紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜（光譜集1050圖）一致。 【檢查】 二氯甲烷溶液的澄清度與顏色 取本品0.5g，加二氯甲烷25ml溶解，溶液應(yīng)澄清無色；如顯色，立即照紫外-可見光光度法（中國藥典2005年版二部附錄 a），在440nm的波長處測(cè)定吸光度，不得過0.10。有關(guān)物質(zhì) 避光操作。取本品適量，加流動(dòng)相制成每1m

13、l中約含0.2mg的供試品溶液與每1ml中約含2g的對(duì)照溶液；另取奧美拉唑?qū)φ掌?mg與奧美拉唑磺?；铮?-甲氧基-2-（4甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基-磺?；?1h苯并咪唑）對(duì)照品1mg，加流動(dòng)相溶解至10ml，搖勻，取20l注入液相色譜儀，照高效液相色譜法（中國藥典2005年版二部附錄 d）測(cè)定，以辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，0.01mol/l磷酸氫二鈉溶液（用磷酸調(diào)節(jié)ph至7.6）-乙腈（75：25）為流動(dòng)相，檢測(cè)波長為280nm，理論塔板數(shù)按奧美拉唑峰計(jì)算不低于2000，奧美拉唑峰與奧美拉唑磺?；锓宓姆蛛x度應(yīng)大于2.0。另取對(duì)照溶液20l注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度

14、，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的15%；再精密量取供試品溶液和對(duì)照溶液各20l，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個(gè)雜質(zhì)峰的面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的3/10，各雜質(zhì)峰面積的總和不得大于對(duì)照溶液主峰面積。殘留溶劑 取本品約0.5g,精密稱定，置頂空瓶中，加二甲基乙酰胺3ml使溶解，作為供試品溶液；另精密稱取二氯甲烷、乙腈、甲醇與丙酮適量，加二甲基乙酰胺稀釋制成每1ml中各約含100g、60g、160g與160g的混合溶液，精密量取3ml置頂空瓶中，作為對(duì)照溶液。照殘留溶劑測(cè)定法（中國藥典2005年版二部附錄 p第二法）測(cè)定，以聚乙二

15、醇20m為固定液，柱溫采用程序升溫方式，45保持8分鐘，然后以每分鐘45升至200，含二氯甲烷、乙腈、甲醇與丙酮均應(yīng)符合規(guī)定。干燥失重 取本品，在60減壓干燥4小時(shí)，減失重量不得超過0.5%（中國藥典2005年版二部附錄 l）.灼熾殘?jiān)?取本品1.0g，依法檢查（中國藥典2005年版二部附錄 n），遺留殘?jiān)坏眠^0.1%。重金屬 取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)?，依法檢查（中國藥典2005年版二部附錄 h第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。微生物限度 取本品，照微生物限度檢查法（中國藥典2005年版二部附錄 j）檢查，細(xì)菌數(shù)應(yīng)不得過1000個(gè)/克不得過500個(gè)/克；霉菌和酵母菌數(shù)應(yīng)不得過100個(gè)/克

16、不得過50個(gè)/克；每1克應(yīng)不得檢出大腸埃希菌；活螨應(yīng)不得檢出。【含量測(cè)定】 取本品約0.2g，精密稱定，加乙醇-水（4：1）50ml使溶解，照電位滴定法 （中國藥典2005年版二部附錄 a），用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/l）滴定。每1ml氫氧化鈉滴定液（0.1mol/l）相當(dāng)于34.54mg的c17h19n3o3s。 【類別】質(zhì)子泵抑制藥?！举A藏】遮光，密封，在干燥、冷處保存?！局苿?（1）奧美拉唑腸溶片 （2）奧美拉唑腸溶膠囊1.2藥用微丸丸芯（蔗糖型）藥用微丸丸芯（蔗糖型）yaoyongweiwan wanxin (zhetang xing)sugar spheres本品系由蔗糖與淀

17、粉制成的蔗糖丸芯。按干燥品計(jì)算，含蔗糖（c12h22o11）為62.5%91.5%?！拘誀睢?本品為白色或類白色近圓形顆粒。比旋度 取本品約10g，精密稱定，置100ml量瓶中，加水適量，超聲使蔗糖溶解，加水稀釋至刻度，搖勻，減壓濾過，取續(xù)濾液依法檢查（中國藥典2005年版二部附錄 e），比旋度為+41至+61，相當(dāng)于按干燥品計(jì)算，含蔗糖（c12h22o11）為62.5%91.5%?！捐b別】 （1）取比旋度項(xiàng)下的不溶物0.2g，加水3ml，搖勻，煮沸，放冷，即成類白色半透明狀的凝膠狀物。（2）取比旋度項(xiàng)下的溶物0.1g，加水20ml，搖勻，加碘試液數(shù)滴，即顯藍(lán)色或藍(lán)黑色，加熱后逐漸褪色，放冷，

18、藍(lán)色復(fù)現(xiàn)?！緳z查】 粒度 取本品20g，依法檢查（中國藥典2005年版二部附錄 e第二法2），通過標(biāo)示粒徑上限的量不得少于90%，通過標(biāo)示粒徑下限的量不得多于10%。干燥失重 取本品，在105干燥4小時(shí)，減失重量不得過4.0%（中國藥典2005年版二部附錄 l）。熾灼殘?jiān)?取本品2.0g，依法檢查（中國藥典2005年版二部附錄），遺留殘?jiān)坏眠^0.25%。重金屬 取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)?，依法檢查（中國藥典2005年版二部附錄 h第二法），含重金屬不得過百萬分之五。微生物限度 取本品，照微生物限度檢查法（中國藥典2005年版二部附錄 j）檢查，細(xì)菌數(shù)應(yīng)不得過1000個(gè)/克不得過500個(gè)/克；霉

19、菌和酵母菌數(shù)應(yīng)不得過100個(gè)/克不得過50個(gè)/克；每1克應(yīng)不得檢出大腸埃希菌；活螨應(yīng)不得檢出?！绢悇e】 賦形劑?！疽?guī)格】 粒徑0.31.2mm0.91.2mm。【貯藏】 密封，在干燥處保存。1.3羥丙甲纖維素(e3) 羥丙甲纖維素(e3) iangbingjia xianweisu hypromellose 本品為2-羥丙基醚甲基纖維素。按干燥品計(jì)算，含甲氧基（-och3）應(yīng)為28.0%30.0%，含羥丙氧基（-och2chohch3）應(yīng)為7.0%12.0%?！拘誀睢?本品為白色或類白色纖維狀或顆粒狀粉末；無臭。本品在無水乙醇、乙醚、丙酮中幾乎不溶；在冷水中溶脹成澄清或微渾濁的膠體溶液?！捐b別

20、】 (1)取本品1g，加熱水（8090）100ml，不斷攪拌，在冰浴中冷卻，成黏性液體；取2ml置試管中，沿管壁緩緩加0.035%蒽酮的硫酸溶液1ml，放置5分鐘，在兩液接界面處顯藍(lán)綠色環(huán)。 （2）取鑒別(1)項(xiàng)下的黏性液體適量，傾注在玻璃板上，俟水分蒸發(fā)后，形成一層有韌性的薄膜?！緳z查】 酸堿度 取本品1.0g，加水100ml溶解后，依法測(cè)定（附錄h），ph值應(yīng)為5.08.0.黏度 適合黏度2b時(shí)， b380.1x= 100% m當(dāng)a2b時(shí) （a-b）380.1x= 100% m 100.00c-v1c1a= 100% 1000 v2c1b= 100% 1000式中： a-滴定到ph4.1時(shí)

21、相當(dāng)于鹽酸的用量，mol; b-從ph值4.1滴定到ph值8.8時(shí)氫氧化鈉的用量，mol; c-鹽酸滴定液的濃度，mol/l; c1-氫氧化鈉滴定液的濃度，mol/l; v1-氫氧化鈉滴定液的體積（滴定至ph值4.1時(shí)），ml; v2-氫氧化鈉滴定液的體積(從ph值4.1滴定到ph值8.8時(shí)),ml 380.1-磷酸三鈉的摩爾質(zhì)量m(na3po412h20),g/mol; m-樣品的質(zhì)量,g。本標(biāo)準(zhǔn)參照hg/t3493-2000制訂1.9 eudragit(l30d-55) 甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散體 jiajibingxisuan-bingxisuanyizhi gongjuwu

22、shuifensanti methacrylic acid-ethyl acrylatecopolymer(1:1)dispersion 30 percent平均分子量約為250，000的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯（1：1）共聚物的30%水分散體。固體物中含0.7%的十二烷基硫酸鈉和2.3%吐溫80為乳化劑。按干燥品計(jì)算，含甲基丙烯酸（c4h6o2）單元應(yīng)為46.0%50.6%?！拘誀睢?本品為乳白色低黏度的液體，具有微弱的特殊氣味。本品能與任何比例的水混溶，呈乳白色。與丙酮、乙醇和異丙醇（1：5）混合，開始會(huì)有沉淀析出，加過量溶劑后溶解成透明或略微渾濁的黏性溶液。本品能與1mol/l氫氧化鈉（1

23、：2）混合成透明或略微渾濁的黏性溶液。相對(duì)密度 取本品，依法測(cè)定相對(duì)密度（中國藥典2005年版二部附錄 a），應(yīng)為1.0621.072。黏度 取本品，用旋轉(zhuǎn)式黏度計(jì)brookfield dv-i型轉(zhuǎn)子s41,轉(zhuǎn)速每分鐘30轉(zhuǎn)，依法測(cè)定（中國藥典2005年版二部附錄 g 第二法）。在20時(shí)的動(dòng)力黏度應(yīng)為310mpa.s。酸度 照含量測(cè)定項(xiàng)下方法測(cè)定，以測(cè)得的甲基丙烯酸單元（百分含量值）乘以6.517，應(yīng)為300330?！捐b別】 (1)取本品約0.1ml，置蒸發(fā)皿中，在水浴上蒸干，殘?jiān)蛹状紨?shù)滴使溶解，滴于溴化鉀片上，置紅外燈下干燥，依法測(cè)定（中國藥典2005年版二部附錄 c），本品的紅外光吸收?qǐng)D

24、譜應(yīng)與所附的對(duì)照?qǐng)D譜一致。(2)取本品，倒在玻璃板上，待揮發(fā)至干后，應(yīng)形成一透明的膜?！緳z查】 酸度 取本品，依法測(cè)定（中國藥典2005年版二部附錄 h），ph值應(yīng)為2.03.0。蒸發(fā)后殘留物量 取本品約1g，精密稱定，置水浴蒸發(fā)至干，再在110干燥3小時(shí)，遺留殘物量應(yīng)為本品的28.5%31.5%。凝固物 取本品100.0g，用預(yù)先精密稱重的8號(hào)篩濾過，殘?jiān)盟礈熘料闯鲆撼吻?，殘留物?05干燥后稱重，其重量不得超過1.0g（1%）。熾灼殘?jiān)?取本品，依法檢查（中國藥典2005年版二部附錄 n），遺留殘?jiān)坏眠^0.1%。重金屬 取熾灼殘?jiān)鼨z查項(xiàng)下遺留的殘?jiān)?，依法檢查（中國藥典2005年版二部

25、附錄 h 第二法），含量金屬不得過百萬分之二十。砷鹽 取本品1.0g，置凱氏燒瓶中，加硫酸8ml于電爐上灼燒至碳化，放冷，小心滴加過氧化氫溶液至溶液無色，于電爐上再加熱至有白煙出現(xiàn)，放冷，用水30ml移至測(cè)砷瓶中，依法檢查（中國藥典2005年版二部附錄 j 第一法），含砷鹽不得過0.0002%。單體 照高效液相色譜法（中國藥典2005年版二部附錄 d）測(cè)定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；取磷酸鹽緩沖液（取含十二個(gè)結(jié)晶水的磷酸氫二鈉8.953g，磷酸二氫鉀3.400g，加水溶解并稀釋至1000ml，用稀磷酸調(diào)ph至2.0）700ml加甲醇至1000ml為流動(dòng)相；檢測(cè)波

26、長為202nm。甲基丙烯酸峰與丙烯酸乙酯峰的分離度應(yīng)不低于2.0.對(duì)照品溶液的制備 取甲基丙烯酸對(duì)照品和丙烯酸乙酯對(duì)照品各約10mg，分別精密稱定，置同一100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取2ml，置100ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，精密量取50ml，精密加水25ml，搖勻，即得。供試品溶液的制備 精密稱取本品約2g，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取50ml，精密加水25ml，搖勻，即得。測(cè)定法 精密量取對(duì)照品溶液和供試品溶液各20l，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算即得。本品中含甲基丙烯酸單體和丙烯酸乙酯單體的總量不得

27、過0.01%。微生物限度 取本品，照微生物限度檢查法（中國藥典2005年版二部附錄 j）檢查，細(xì)菌數(shù)應(yīng)不得過1000個(gè)/克不得過500個(gè)/克；霉菌和酵母菌數(shù)應(yīng)不得過100個(gè)/克不得過50個(gè)/克；每1克應(yīng)不得檢出大腸埃希菌；活螨應(yīng)不得檢出。【含量測(cè)定】 取本品約0.8g精密稱定，置燒杯中，加水100ml，混勻，照電位滴定法（中國藥典2005版二部附錄 a），用氫氧化鈉滴定液（0.5mol/l）滴定，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml的氫氧化鈉滴定液（0.5mol/l）相當(dāng)于43.045mg的甲基丙烯酸（c4h6o2）單元?！绢悇e】 藥用輔料?！举A藏】 密閉，在30下保存。防止冰凍。【生產(chǎn)國別及

28、生產(chǎn)廠】 德國 rohm gmbh【復(fù)核單位】 廣州市藥品檢驗(yàn)所附：對(duì)照紅外光譜圖1.10 滑石粉滑石粉huashifenpulvis talci本品系滑石經(jīng)精選凈化、粉碎、干燥制成。 【性狀】 本品為白色或類白色、微細(xì)、無砂性的粉末，手摸有滑膩感。氣微，無味。 本品在水、稀鹽酸或稀氫氧化鈉溶液中均不溶解。 【鑒別】 (1) 取本品粉末0.2g，置鉑坩堝中，加等量氟化鈣或氟化鈉粉末，攪拌，加硫酸5ml,微熱，立即將懸有 1滴水的鉑坩堝蓋蓋上，稍等片刻，取下坩堝蓋，水滴出現(xiàn)白色渾濁。 (2) 取本品粉末0.5g，置燒杯中，加入鹽酸溶液(410)10ml ，蓋上表面皿，加熱至微沸，不時(shí)搖動(dòng)燒杯，并

29、保持微沸40分鐘，取下，用快速濾紙濾過，用水洗滌殘?jiān)?5次。取殘?jiān)s0.1g，置鉑坩堝中，加入硫酸(12)10滴和氫氟酸5ml,加熱至冒三氧化硫白煙時(shí)，取下冷卻后，加水10ml使溶解,取溶液2滴。加鎂試劑(取對(duì)硝基偶氮間苯二酚0.01g溶于 4氫氧化鈉溶液1000ml中）1 滴，滴加氫氧化鈉溶液(410) 使成堿性，生成天藍(lán)色沉淀。 【檢查】 酸堿度 取本品10g ，加水50ml，煮沸30分鐘，時(shí)時(shí)補(bǔ)充蒸失的水分，濾過。濾液遇石蕊試紙應(yīng)顯中性反應(yīng)。 水中可溶物 取本品5g，加水30ml，煮沸30分鐘，時(shí)時(shí)補(bǔ)充蒸失的水分，放冷，濾過，濾渣加水5ml 洗滌，洗液與濾液合并，蒸干，在 105干燥 1

30、小時(shí)，遺留殘?jiān)坏眠^ 5mg(0.1) 。 酸中可溶物 取本品1g，加稀鹽酸20ml，在50浸漬15分鐘，濾過。取濾液10ml，加稀硫酸1ml ，蒸干，熾灼至恒重，遺留殘?jiān)坏眠^7.5mg(1.5)。 鐵鹽 取本品10g ，加水30ml，加熱煮沸30分鐘，隨時(shí)補(bǔ)充蒸失的水分，放冷，濾過，濾液加稀鹽酸與亞鐵氰化鉀試液各1ml,不得即時(shí)顯藍(lán)色。 熾灼失重 取本品，在600700熾灼至恒重，減失重量不得過5.0。 微生物限度 取本品，照微生物限度檢查法（中國藥典2005年版二部附錄 j）檢查，細(xì)菌數(shù)應(yīng)不得過1000個(gè)/克不得過500個(gè)/克；霉菌和酵母菌數(shù)應(yīng)不得過100個(gè)/克不得過50個(gè)/克；每1克應(yīng)

31、不得檢出大腸埃希菌；活螨應(yīng)不得檢出。 【性味與歸經(jīng)】 【功能與主治】 同滑石。 【用法與用量】 1020g，包煎。外用適量。 【貯藏】 密閉。 2. 包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) （一）空心明膠硬膠囊1.規(guī)格：2#2.色澤：淺藍(lán)色（上）和米黃色（下）3.其它要求：照空心明膠硬膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程(sm-70001)執(zhí)行。（二）口服固體藥用高密度聚乙烯瓶1.料性：高密度聚乙烯。2.規(guī)格：30ml（b型）。瓶子全高(mm)瓶身外徑(mm)瓶口內(nèi)徑(mm)瓶口外徑(mm)重量(g)滿口容量(ml)55.900.5034.100.5021.400.5024.200.506.700.5036.001.003.

32、瓶蓋：與上配套的乳白色高密度聚乙烯蓋，內(nèi)襯底塑墊及封口鋁箔。4.其它要求：照口服固體藥用高密度聚乙烯瓶質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程(sm-70005)執(zhí)行。（三）藥用硅膠1.重量：1.0g。2.其它要求：照藥用硅膠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程（sm-70007）執(zhí)行。（四）瓶簽1.料性：銅版紙不干膠。2.尺寸：8.82.8cm3.印刷：詳見包裝材料設(shè)計(jì)簽字稿或首件。（五）白板紙小盒1.紙質(zhì)：白板紙。2.尺寸：4.04.06.5cm。3.印刷：詳見包裝材料設(shè)計(jì)簽字稿或首件。4.其它要求：照白板紙紙盒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程(sm-70008)執(zhí)行。（六）收縮膜尺寸： 寬度：3001mm 厚度：0.030.00

33、1mm（七）瓦楞紙箱1.尺寸：3425.521.5cm (14粒/瓶，配套墊板2塊)3421.517.5cm (21粒/瓶，配套墊板3塊)2.印刷文字：詳見包裝材料設(shè)計(jì)簽字稿或首件。 3.其它要求：照瓦楞紙箱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程（sm-70009）執(zhí)行（八）說明書1.印刷文字：詳見包裝材料設(shè)計(jì)簽字稿或首件。2.其它要求：照說明書質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程（sm-70019）執(zhí)行。（九）產(chǎn)品合格證1.印刷文字：詳見包裝材料設(shè)計(jì)簽字稿或首件。2.其他要求：照產(chǎn)品合格證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程（sm-70020）執(zhí)行。3.中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)名 稱檢驗(yàn)項(xiàng)目標(biāo) 準(zhǔn) 規(guī) 定檢驗(yàn)方法腸溶微丸性狀應(yīng)為白色或類白色小

34、丸或顆粒，均勻一致目測(cè)粒度能過14目但不能過22目篩篩網(wǎng)水分不得過3.0%快速水分測(cè)定儀含量測(cè)定含奧美拉唑（c17h19n3o3s）應(yīng)為0.0780.108mg/mg高效液相色譜法膠囊內(nèi)容物應(yīng)為白色或類白色小丸或顆粒目測(cè)裝量差異限度為10%天平釋放度不低于標(biāo)示量的80%智能溶出儀聚乙烯塑料瓶包裝熱合應(yīng)嚴(yán)密，無滲漏目測(cè)批號(hào)清晰正確，高低適中目測(cè)裝量準(zhǔn)確目測(cè)4.成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4.1.法定標(biāo)準(zhǔn)與內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照表檢驗(yàn)項(xiàng)目成 品 標(biāo) 準(zhǔn)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)性狀本品內(nèi)容物為白色或類白色腸溶小丸或顆粒。同法定標(biāo)準(zhǔn)鑒別（1）取本品內(nèi)容物的細(xì)粉適量（約相當(dāng)于奧美拉唑10mg），加0.1mol/l氫氧化鈉溶液20ml，振搖使奧美

35、拉唑溶解，濾過，取濾液3ml，加硅鎢酸試液1ml，搖勻，滴加稀鹽酸數(shù)滴，即產(chǎn)生白色絮狀沉淀。（2）在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致。（3）取本品內(nèi)容物的細(xì)粉適量，加0.1 mol/l氫氧化鈉溶液制成每1ml中約含15g的溶液，濾過，取濾液照紫外可見分光光度法（附錄 a）測(cè)定，在276nm與305nm的波長處有最大吸收，在256nm與281nm的波長處有最小吸收。同法定標(biāo)準(zhǔn)檢查耐酸力6粒供試品經(jīng)耐酸力試驗(yàn)后測(cè)得的每粒含量不得少于標(biāo)示量的90；如有12粒小于標(biāo)示量的90，平均含量不得少于標(biāo)示量的90。同法定標(biāo)準(zhǔn)釋放度應(yīng)不低于標(biāo)示量的80%。其他應(yīng)符合膠囊劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定（中國藥典2005年版二部附錄i e）含量測(cè)定本品含奧美拉唑（c17h19n3o3s）應(yīng)為標(biāo)示量的90.0110.0%。同法定標(biāo)準(zhǔn)微生物限度細(xì)菌數(shù)應(yīng)不得過1000個(gè)/g不得過500個(gè)/g霉菌和酵母菌數(shù)應(yīng)不得過100個(gè)/g不得過50個(gè)/g每1g中大腸埃希菌、活螨應(yīng)不得檢出；大腸桿菌、活螨應(yīng)不