泰欣生說(shuō)明書(shū).doc

1、規(guī)格 50mg/ 瓶（ 10mL ） 瓶【泰欣生功效】尼妥珠單抗注射液; 泰欣生（尼妥珠單抗注射液）治療鼻咽癌及其他腫瘤的單抗藥.【簡(jiǎn)述】泰欣生（尼妥珠單抗注射液）與放療聯(lián)合適用于治療表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR) 陽(yáng)性表達(dá)的/ 期鼻咽癌。使用本品前，患者應(yīng)先確認(rèn)其腫瘤細(xì)胞EGFR 表達(dá)水平， EGFR 中、高表達(dá)的患者推薦使用本品。本品聯(lián)合放療、化療對(duì)頭頸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、結(jié)直腸癌、胰腺、非小細(xì)胞肺癌等多種癌癥療效顯著，不良反應(yīng)輕微?！咎┬郎幚碜饔谩俊咎┬郎R床療效】【泰欣生不良反應(yīng)】【其它】【商品名】泰欣生【通用名】尼妥珠單抗注射液【英文名】 Nimotuzumab Injection【漢語(yǔ)

2、拼音】Nituozhudankang Zhusheye【成份】每支10ml 含 50mg 尼妥珠單抗（人源化抗人表皮生長(zhǎng)因子受體單克隆抗體）、4.5mg磷酸二氫鈉、18.0mg磷酸氫二鈉、86.0mg氯化鈉、2.0mg聚山梨醇酯80?！拘誀睢勘酒窞闊o(wú)色澄明液體。【適應(yīng)證】本品與放療聯(lián)合適用于治療表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)陽(yáng)性表達(dá)的/ 期鼻咽癌。使用本品前，患者應(yīng)先確認(rèn)其腫瘤細(xì)胞EGFR表達(dá)水平，EGFR中、高表達(dá)的患者推薦使用本品。本品聯(lián)合放療、化療對(duì)頭頸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、結(jié)直腸癌、胰腺、非小細(xì)胞肺癌等多種癌癥療效顯著，不良反應(yīng)輕微?！居梅ㄓ昧俊?00 或 200mg 泰欣生 ( 尼妥珠單抗

3、) 稀釋于 250ml 生理鹽水中靜脈滴注，輸液進(jìn)藥過(guò)程在60 分鐘以上，每周 1 次，共 8 次，患者同時(shí)接受標(biāo)準(zhǔn)的放、化療【藥理作用】泰欣生( 尼妥珠單抗 ) 能夠競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性配體與EGFR 的結(jié)合，阻斷由EGFR 介導(dǎo)的下游信號(hào)傳導(dǎo)通路和細(xì)胞學(xué)效應(yīng)，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，增強(qiáng)放、化療療效。藥理研究： EGFR 是分子量為 170KD 的跨膜糖蛋白，其胞內(nèi)區(qū)具有特殊的酪氨酸激酶活性。尼妥珠單抗可在體內(nèi)或體外培養(yǎng)細(xì)胞中阻斷 EGF 與其受體 EGFR 的結(jié)合，并對(duì) EGFR 過(guò)度表達(dá)的腫瘤具有有效的抗血管生成、抗增殖和促凋亡作用

4、。毒理研究：在小鼠和綠猴中進(jìn)行尼妥珠單抗的單次給藥急性毒性試驗(yàn)，劑量是臨床劑量0。85 倍到34 倍，未見(jiàn)到毒性反應(yīng)，單劑量重復(fù)給藥試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)任何毒性跡象。綠猴體內(nèi)為期 6 個(gè)月的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，分別是人用劑量的2 倍和 20 倍，血生化、心電圖、體重、各器官病理組織學(xué)檢查均未見(jiàn)異常，未見(jiàn)長(zhǎng)期靜脈注射導(dǎo)致的動(dòng)物皮膚的損害。應(yīng)用小鼠和家兔進(jìn)行的局部耐受性試驗(yàn)，注射局部未見(jiàn)靜脈刺激作用。用成人不同組織的冷凍切片進(jìn)行交叉反應(yīng)性試驗(yàn)，顯示尼妥珠單抗和人體組織（如心臟、血管、腎臟和肺）無(wú)交叉反應(yīng)。尚未進(jìn)行致癌、致突變和生殖損害的特殊毒性研究?！旧飳W(xué)特性】泰欣生 ( 尼妥珠單抗) 具有高度人源化、高選擇性

5、、半衰期長(zhǎng)三大特點(diǎn)。1: 高度人源化，低 HAMA 反應(yīng)發(fā)生率 :鼠源性單抗具有極強(qiáng)的免疫原性，機(jī)體產(chǎn)生的人抗鼠抗體反應(yīng)（HAMA 反應(yīng)），可對(duì)外源的單抗起中和作用，從而降低療效，并可導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)。人鼠嵌合抗體由鼠抗體的可變區(qū)和人抗體的恒定區(qū)嵌合而成，其人源化程度約為70% 左右。但由于人鼠嵌合抗體保留了30% 的鼠源成分，仍可能誘發(fā)HAMA 反應(yīng)。相較于鼠源或嵌合抗體，泰欣生( 尼妥珠單抗大) 采用了先進(jìn)的“ CDR 移植”技術(shù)，人源化程度高達(dá)95% ，大降低了泰欣生 ( 尼妥珠單抗 ) 在臨床應(yīng)用中引起HAMA 反應(yīng)的幾率，安全性更高。2: 相對(duì)中等親合力，高選擇性抑制腫瘤細(xì)胞通過(guò)抗 EG

6、FR 抗體的療效與藥代動(dòng)力學(xué)關(guān)系的親合力窗可以看出：泰欣生( 尼妥珠單抗) 與 EGFR 的親合力為 KD=10-9mol/L，處于有利于抗體結(jié)合腫瘤組織的窗口范圍，保證腫瘤攝取量高而正常組織攝取量低，使用較低劑量即可獲得其他抗EGFR 單抗同等的療效，又很少引起痤瘡樣皮疹、結(jié)膜炎等不良反應(yīng)。相對(duì)中等親合力，高選擇性抑制腫瘤細(xì)胞。3: 優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)，半衰期更長(zhǎng):泰欣生(尼妥珠單抗)具有與其它抗EGFR抗體不同的藥代動(dòng)力學(xué)特性。在系統(tǒng)清除飽和度相應(yīng)的劑量水平下， 200mg 泰欣生 ( 尼妥珠單抗) 半衰期為302 。 95 小時(shí)，藥時(shí)曲線下面積（ AUC ）為 145931ng/mg mi

7、n ，半衰期更長(zhǎng)， AUC 更大，確保了一周用藥的可靠性?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】具有與其它抗EGFR 抗體不同的藥代動(dòng)力學(xué)特性。在系統(tǒng)清除飽和度相應(yīng)的劑量水平下，泰欣生( 尼妥珠單抗 ) 的半衰期更長(zhǎng)，藥時(shí)曲線下面積（AUC ）更大。共 12 例晚期上皮腫瘤患者入組藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。患者分為4 個(gè)治療組（每組3 例），分別接受泰欣生( 尼妥珠單抗 )50 、 100 、200 、400mg 劑量的單次注射（各劑量組每劑中含有3 毫克99mTc 標(biāo)記的抗體）。注射抗體后，在患者注射臂對(duì)側(cè)的肘前靜脈處收集血液樣本，取樣時(shí)間點(diǎn)分別為注射后 5 分鐘至 720 小時(shí)不等。研究結(jié)果顯示：泰欣生( 尼妥珠單抗) 的

8、血漿清除曲線與雙指數(shù)方程最為符合，50、 100 、 200 和 400mg劑量下的消除半衰期（t1/2 ）分別為62。91、 82。 60、 302。95 和 304 。51小時(shí)。四個(gè)劑量的藥時(shí)曲線下面積（ AUC) 分別為 45/458 、 145/931 、573/612 、 635/275ng/mL/min ，最大活性濃度（ Cmax ）分別為 27/790 、 36/612 、 52/713 和 57/117ng/mL 。四個(gè)劑量下的中央室表觀容積（Vc ）分別為2321 。96 、 2823 。67 、4279。 71和7173 。 99mL ，總清除量（CI）為1。08、0。67

9、、 0。34和 0 。76mL/h/kg。對(duì)12 名古巴晚期上皮源性惡性腫瘤患者進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)觀察，其中女性11 名，男性1 名，平均年齡59。 33歲，卵巢癌4 例、乳癌4 例、肺癌2 例、胃癌1 例、腎癌1 例，靜脈注射50、 100 、200 和 400mg 尼妥珠單抗，其相應(yīng)的清除半衰期分別為：62 、 82 、 302 和 304 小時(shí)。送貨業(yè)務(wù)聯(lián)系電話先生生理?xiàng)l件下，用藥24 小時(shí)不同劑量由尿路排出量占注射劑量（ID ）的比例分別是：50mg 排出 21 。1% ，100mg 排出 28 。 20% ，200mg 排出 27 。36% ， 400mg 排

10、出 33 。57% 。本品在人體內(nèi)生物學(xué)分布的主要器官為肝臟、脾臟、心臟、腎臟和膽囊，其中以肝臟攝取最高。動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)證實(shí)給藥后24 小時(shí)以腫瘤組織藥物濃度最高。尚缺乏在中國(guó)人種中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)的研究數(shù)據(jù)?！咀⒁馐马?xiàng)】1本品凍融后抗體大部分活性將喪失，故在貯藏過(guò)程中嚴(yán)禁冷凍。本品配制的溶液在輸液容器中2-8 時(shí)，其物理和化學(xué)穩(wěn)定性可保持12 小時(shí)，在室溫下可保持8 小時(shí)。儲(chǔ)存時(shí)間超過(guò)上述時(shí)間，不宜繼續(xù)使用。2檢驗(yàn)EGFR 表達(dá)水平的操作應(yīng)由熟練掌握EGFR 檢測(cè)試劑盒檢測(cè)技術(shù)的實(shí)驗(yàn)室完成。檢驗(yàn)中的某些失誤，如組織樣本質(zhì)量較差、操作不規(guī)范、對(duì)照使用不當(dāng)?shù)染蓪?dǎo)致結(jié)果偏差。3本品須在有經(jīng)驗(yàn)的

11、臨床醫(yī)師指導(dǎo)下使用?！静涣挤磻?yīng)】由于泰欣生 ( 尼妥珠單抗 ) 具有高度人源化、相對(duì)中等親合力的特點(diǎn)，在最大限度上保證了患者用藥的安全性，與泰欣生 ( 尼妥珠單抗 ) 有關(guān)的副反應(yīng)主要為發(fā)熱，臨床少見(jiàn)痤瘡樣皮疹、腹瀉、結(jié)膜炎等副反應(yīng)，且未見(jiàn)泰欣生( 尼妥珠單抗 ) 增加放、化療的毒副反應(yīng)；在中國(guó)進(jìn)行的期臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)組70 例晚期鼻咽癌患者用藥后發(fā)熱發(fā)生率為4。 28% ，最高體溫39，對(duì)癥處理后緩解，不影響治療；血壓下降、頭暈發(fā)生率為2。 86% ，最低血壓 80/50mmHg ，休息后緩解，不影響治療；惡心發(fā)生率為1。 43% ，輕度，可自行緩解，不影響治療；皮疹發(fā)生率1。 43% ，輕

12、度，可自行緩解，不影響治療。在中國(guó)人種中進(jìn)行的晚期鼻咽癌臨床研究發(fā)現(xiàn)使用本品的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為：輕度發(fā)熱、血壓下降、惡心、頭暈、皮疹等。在 70 例試驗(yàn)組晚期鼻咽癌病人中發(fā)現(xiàn)，度發(fā)熱發(fā)生率 4。28% ，最高體溫39 ，對(duì)癥處理后緩解，不影響治療；度血壓下降、頭暈發(fā)生率2。 86% ，最低80/50mmHg，休息后緩解，不影響治療；度惡心發(fā)生率為1。43% ，可自行緩解，不影響治療；度皮疹發(fā)生率1。 43% ，可自行緩解，不影響治療。在古巴和加拿大進(jìn)行的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該藥常見(jiàn)的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、寒戰(zhàn)、發(fā)冷、貧血、血壓降低或升高。不常見(jiàn)的不良反應(yīng)有肌肉痛、運(yùn)動(dòng)語(yǔ)言障礙、口干、潮紅、下肢無(wú)力、

13、嗜睡、喪失方向感、肌酐水平升高、白細(xì)胞減少、血尿、胸痛、口唇紫紺。這些不良反應(yīng)可使用常用劑量的鎮(zhèn)痛藥和/ 或抗組胺治療?！窘伞繉?duì)該藥品或藥品任一組分過(guò)敏者禁使?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】孕婦用藥尚未進(jìn)行重組人源化抗人表皮生長(zhǎng)因子受體單克隆抗體對(duì)動(dòng)物生殖影響的研究。但有研究提示與胎兒發(fā)育的調(diào)控有關(guān)，并可能與胎兒組織分化和器官形成有關(guān)。另外，已EGFR知人 IgG1 可以穿越胎盤(pán)屏障，因此重組人源化抗人表皮生長(zhǎng)因子受體單克隆抗體有可能從母體傳輸?shù)秸诎l(fā)育的胎兒。尚未在孕婦體內(nèi)進(jìn)行足夠的和設(shè)對(duì)照的試驗(yàn)以顯示孕婦使用重組人源化抗人表皮生長(zhǎng)因子受體單克隆抗體是否會(huì)對(duì)胎兒造成損害，或重組人源化抗人表皮生長(zhǎng)

14、因子受體單克隆抗體是否會(huì)影響生殖能力。只有在判斷使用重組人源化抗人表皮生長(zhǎng)因子受體單克隆抗體的可能收益比對(duì)胎兒的可能危害要大時(shí)，才可用于孕婦或沒(méi)有采用足夠避孕措施的婦女。在治療開(kāi)始前，考慮到重組人源化抗人表皮生長(zhǎng)因子受體單克隆抗體治療對(duì)發(fā)育中胎兒的可能危害，必須將其可能性如實(shí)告知所有女性患者。如患者在接受該藥品治療期間懷孕，必須告知本人該藥品對(duì)胎兒可能的危害和/ 或流產(chǎn)的可能風(fēng)險(xiǎn)。哺乳期婦女用藥尚不了解重組人源化抗人表皮生長(zhǎng)因子受體單克隆抗體是否可以分泌至人乳汁，也不了解嬰兒經(jīng)乳汁攝取重組人源化抗人表皮生長(zhǎng)因子受體單克隆抗體后可能的吸收和損害。但由于人 IgG1 能夠分泌至人乳汁，并根據(jù)在多次

15、給藥后的重組人源化抗人表皮生長(zhǎng)因子受體單克隆抗體的平均半衰期（ 82 。 6 7。 9 小時(shí)），建議哺乳期婦女在重組人源化抗人表皮生長(zhǎng)因子受體單克隆抗體治療期間以及在最后一次給藥60 天內(nèi)中斷哺乳。【兒童用藥】18 歲以下兒童使用本藥的安全性和療效尚未確立。【老年用藥】在 70 例接受重組人源化抗人表皮生長(zhǎng)因子受體單克隆抗體聯(lián)合放療的患者中，其中4 例患者（5.7% ）的年齡等于或大于65 歲。尚未確立老年患者使用安全性或療效方面的特殊差異。【藥物相互作用】未進(jìn)行與其他任何藥物間的相互作用研究?！舅幬镞^(guò)量】：在每人每次200 毫克至 400 毫克劑量下可以耐受，目前尚未確立使用超過(guò)400 毫克

16、劑量時(shí)的安全性結(jié)論?！九鷾?zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字S20080001【規(guī)格】 13.5ml 西林瓶裝量10ml ，尼妥珠單抗?jié)舛葹?mg/ml ，每支含50mg 單抗。 50mg/ 瓶 (10mL) 4 瓶 /中包裝。【包裝】每個(gè)小包裝內(nèi)含1 支西林瓶，每個(gè)中等包裝含4 個(gè)小包裝，每個(gè)大包裝含16 個(gè)中包裝?！举A藏】本品在2 8 儲(chǔ)存，嚴(yán)禁冷凍。【有效期】?jī)赡辍旧a(chǎn)廠家】百泰生物藥業(yè)有限公司【臨床試驗(yàn)】一項(xiàng)在中國(guó)進(jìn)行的隨機(jī)、開(kāi)放、多中心的期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了本品對(duì)局限性晚期鼻咽部鱗狀細(xì)胞癌（或A-B 期）的治療效果。入組患者137 例，試驗(yàn)組70 例接受尼妥珠單抗治療加根治性放射治療，對(duì)照組接受單純根治性放

17、射治療。結(jié)果顯示1腫瘤完全緩解率（CR 率）：對(duì)治療結(jié)束時(shí)、療后第5 周、療后第17 周原發(fā)灶、頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)和總評(píng)價(jià)的腫瘤完全緩解率（CR 率）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。治療結(jié)束時(shí)試驗(yàn)組的CR 率為：原發(fā)灶 76 。 56、淋巴結(jié)75。 00% 、總評(píng)價(jià)65。 63% ，對(duì)照組的CR 率為：原發(fā)灶34 。85 、淋巴結(jié)57。58、總評(píng)價(jià)27 。27，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；療后第5 周，試驗(yàn)組的CR 率為：原發(fā)灶73% 、總評(píng)價(jià)90 。 63% 、淋巴結(jié) 89 。 06% 、總評(píng)價(jià) 87 。 50% ，對(duì)照組的CR 率為：原發(fā)51 。 52% 、淋巴結(jié)72 。灶42 。42% ，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；療后第17 周，試驗(yàn)組的CR率為：原發(fā)灶92 。19% 、淋巴結(jié)93。 75% 、總評(píng)價(jià)90 。63% ，對(duì)照組的CR 率為：原發(fā)灶63 。 64% 、淋巴結(jié)80。 30% 、總評(píng)價(jià)51 。 52% ，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2腫瘤遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移抑制：全部17 周觀察期內(nèi)試驗(yàn)組有1 例發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，對(duì)照組中有5 例發(fā)生包括肺、肝和骨在內(nèi)的遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移。本品對(duì)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移作用的臨床觀察仍在繼續(xù)。3生存質(zhì)量：治療前后卡氏（karnofsky）評(píng)分和體重變化評(píng)價(jià)患者的生存質(zhì)量。試驗(yàn)組治療后卡氏評(píng)分高于對(duì)照組，平均體重下降低于對(duì)照組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示本品對(duì)患者生