糖尿病現(xiàn)代生活的主要流行病PPT學(xué)習(xí)教案

1、會計學(xué)1 糖尿病現(xiàn)代生活的主要流行病糖尿病現(xiàn)代生活的主要流行病 心力衰竭是由于任何原因的心力衰竭是由于任何原因的 初始心肌損傷初始心肌損傷 （心肌梗死、血液動力負(fù)荷過重、炎癥）（心肌梗死、血液動力負(fù)荷過重、炎癥） 引起引起心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化 最后導(dǎo)致最后導(dǎo)致心室射血心室射血/ /充盈功能低下充盈功能低下 第1頁/共99頁 A期期 有明確的發(fā)生心力衰竭危險因素的病人，例如冠有明確的發(fā)生心力衰竭危險因素的病人，例如冠 心病、高血壓、糖尿病而無左心室功能受損、心心病、高血壓、糖尿病而無左心室功能受損、心 肌肥厚及各房室腔幾何構(gòu)型的改變者。肌肥厚及各房室腔幾何構(gòu)型的改變者。 B期

2、期 無心衰癥狀但有左室肥厚或功能受損證據(jù)無心衰癥狀但有左室肥厚或功能受損證據(jù) 者者 C期期 現(xiàn)在或過去曾有過心衰癥狀且有器質(zhì)性心現(xiàn)在或過去曾有過心衰癥狀且有器質(zhì)性心 臟疾病者。臟疾病者。 D期期 癥狀反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重心衰患者癥狀反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重心衰患者 第2頁/共99頁 階段階段A （ Stage A） 心衰的高危人群心衰的高危人群( at high risk for HF) 目前尚無心臟的結(jié)構(gòu)或功能性異常目前尚無心臟的結(jié)構(gòu)或功能性異常 也無任何心衰的癥狀和也無任何心衰的癥狀和/或體癥或體癥 如如: 高血壓病、冠心病、糖尿病、高血壓病、冠心病、糖尿病、 肥胖、代謝綜合癥肥胖、代謝綜合癥 是前心衰是

3、前心衰 ( pre-HF ) 階段階段 心衰是可以預(yù)防的心衰是可以預(yù)防的 控制高血壓和糖尿病可使新發(fā)心衰的危險性 分別降低約 50%56% 有多重危險因素者，可考慮應(yīng)用有多重危險因素者，可考慮應(yīng)用 ACE抑制劑（抑制劑（IIa類類A） 第3頁/共99頁 階段階段B （Stage B） 前臨床心衰階段前臨床心衰階段 (Pre-clinical HF) 患者已發(fā)展成器質(zhì)性、結(jié)構(gòu)性心臟病患者已發(fā)展成器質(zhì)性、結(jié)構(gòu)性心臟病 但但從無從無心衰的的癥狀和心衰的的癥狀和/或體癥或體癥 例如：左室肥厚、左室擴(kuò)張、收縮力低下；例如：左室肥厚、左室擴(kuò)張、收縮力低下； 無癥狀性心瓣膜??；以往有心肌梗死史者無癥狀性心瓣

4、膜??；以往有心肌梗死史者 ACE抑制劑抑制劑（ARB）、）、-受體阻滯劑受體阻滯劑 也可應(yīng)用于射血功能低下的患者，也可應(yīng)用于射血功能低下的患者， 不論有、無心肌梗死史不論有、無心肌梗死史 Patients have the most to lose - Cardiac remodeling : is a progressive, self-perpetuating process 第4頁/共99頁 患者有基礎(chǔ)的結(jié)構(gòu)性心臟病患者有基礎(chǔ)的結(jié)構(gòu)性心臟病 以往或目前以往或目前有心衰的癥狀和有心衰的癥狀和/或體癥；或體癥； 如呼吸困難、無力、液體潴留如呼吸困難、無力、液體潴留 常規(guī)聯(lián)合應(yīng)用用利尿劑、常規(guī)

5、聯(lián)合應(yīng)用用利尿劑、ACE抑制劑抑制劑、-阻滯劑阻滯劑 改善癥狀加用洋地黃改善癥狀加用洋地黃 階段階段C （ Stage C ） 第5頁/共99頁 階段階段D （ Stage D ） 即難治性心衰需特殊干預(yù)者 患者有進(jìn)行性結(jié)構(gòu)性心臟病 雖經(jīng)強力的內(nèi)科治療，但休息時仍有癥狀 以及需要特殊干預(yù)的患者 所有 Stage A、B、C 的措施，包括ACEI 可應(yīng)用以下手段：心室輔助裝置；心臟移植； 間歇性靜脈滴注正性肌力藥以緩解癥狀 如果腎功能不全嚴(yán)重,水腫又變成難治性, 可應(yīng)用超濾法或血液透析 第6頁/共99頁 1750 1800 1850 1900 1950 2000 Digitalis (Willi

6、am Withering, 1785) 飲食飲食 (Walter Kempner, 1939) 60年代初 利尿劑 70-80年代 血管擴(kuò)張劑 非洋地黃正性肌力藥物 1987 ACEI 1995 受體阻滯劑受體阻滯劑 1999 醛固酮拮抗劑醛固酮拮抗劑 2003 血管緊張素受體血管緊張素受體-1(AT-1) 拮抗劑拮抗劑 神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)治療神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)治療 第7頁/共99頁 心衰治療決策的演變心衰治療決策的演變 90年代年代2001 - -修復(fù)衰竭心肌的修復(fù)衰竭心肌的生物學(xué)性質(zhì)生物學(xué)性質(zhì) 阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌、細(xì)胞因子系統(tǒng)的激活和阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌、細(xì)胞因子系統(tǒng)的激活和 心肌重塑之間的惡性循環(huán)心肌重塑

7、之間的惡性循環(huán)治療的關(guān)鍵治療的關(guān)鍵 心衰治療概念的根本性轉(zhuǎn)變：心衰治療概念的根本性轉(zhuǎn)變： 從從短期的、血液動力學(xué)短期的、血液動力學(xué)/ / 藥理學(xué)措施藥理學(xué)措施轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)變?yōu)?長期的、長期的、修復(fù)性策略修復(fù)性策略、目的是有利、目的是有利地地 改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì)改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì) 第8頁/共99頁 第9頁/共99頁 第10頁/共99頁 Khalil ME. JACC 2001;37(7):1757-64 第11頁/共99頁 1987年應(yīng)用年應(yīng)用ACE抑制劑抑制劑治療治療心力衰竭心力衰竭的的 臨床試驗臨床試驗 CONSENSUS 不同于以往應(yīng)用正性肌力藥不同于以往應(yīng)用正性肌力藥 和血管擴(kuò)張

8、劑治療心衰的試驗和血管擴(kuò)張劑治療心衰的試驗- 成功地降低了心衰的成功地降低了心衰的 死亡率死亡率27% 第12頁/共99頁 是是第一類藥物第一類藥物證明能降低心衰的死亡率證明能降低心衰的死亡率 是心衰治療的是心衰治療的基石基石Cornerstone ( E. Braunwald M. Bristow 1991,2000 ) ACE 抑制劑抑制劑 第13頁/共99頁 從此從此- 心肌重構(gòu)的概念心肌重構(gòu)的概念 心衰治療決策的根本性轉(zhuǎn)變心衰治療決策的根本性轉(zhuǎn)變 神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑 開拓了生物學(xué)治療的新紀(jì)元開拓了生物學(xué)治療的新紀(jì)元 2001- 中國中國- ACC/AHA-ESC 心力衰竭

9、指南和建議心力衰竭指南和建議 第14頁/共99頁 慢性收縮性心力衰竭治療建議慢性收縮性心力衰竭治療建議Chin J Cardiol , January 2002,Vol. 30 No. 1 第15頁/共99頁 P0.001P 0.001 因心力衰竭 住院或死亡 總死亡率 JAMA, May 10, 1995; 273(18): 1450-6 第16頁/共99頁 試驗試驗(發(fā)表年份）發(fā)表年份）入選標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn) 病例數(shù)病例數(shù) 隨訪時間隨訪時間主要終點主要終點 CONSENSUSNYHA IV 253 提前結(jié)束提前結(jié)束死亡率死亡率 27% (1987) 證實了證實了ACEI是嚴(yán)重心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)治療藥

10、是嚴(yán)重心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)治療藥 SOLVD NYHA II-III 2569 41.4 月月因心衰死亡因心衰死亡 (1991)EF 35% 和住院和住院 26% 證實了證實了ACEI是輕、中度心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)治療藥是輕、中度心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)治療藥 V-HeFT II NYHA II-III 804 60月月 與肼屈嗪與肼屈嗪-硝酸硝酸 EF 10萬例的臨床試驗證實了萬例的臨床試驗證實了ACE-I對對 心肌梗死患者的益處心肌梗死患者的益處 第20頁/共99頁 SAVE/AIRE/TRACE研究薈萃分析 年 0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 0123 0.35 0.4 4 ACEI

11、 安慰劑 Flather MD, et al. Lancet. 2000;355:15751581 OR: 0.74 (0.660.83) ACE-I: 702/2995 (23.4%) 安慰劑安慰劑: 866/2971 (29.1%) 總死亡率 第21頁/共99頁 *OR (95% CI) Flather MD, et al. Lancet. 2000;355:15751581 因心衰再次住院 n = 460 n = 355 (0.63 0.85) 0.73* n = 324 n = 391 (0.69 0.95) 0.80* 安慰劑 (n = 2971) ACEI (n = 2995) 心

12、血管死亡/心肌梗死/ 因心衰再次住院 0 10 20 30 40 n = 1049 n = 1244 (0.67 0.83) 0.75* 心肌梗死復(fù)發(fā) 死亡及主要心血管事件發(fā)生率死亡及主要心血管事件發(fā)生率(%) SAVE/AIRE/TRACE研究薈萃分析 *: OR(odd Ratio) 第22頁/共99頁 ACEI的臨床實踐的臨床實踐 第23頁/共99頁 ACEI 適應(yīng)證適應(yīng)證 全部階段全部階段 A、B、C、D 患者患者 目前尚無心臟結(jié)構(gòu)和（或）功能異常、目前尚無心臟結(jié)構(gòu)和（或）功能異常、 但有心力衰竭高發(fā)危險的患者但有心力衰竭高發(fā)危險的患者- 階段階段A （IIa A） 階段階段B、C、D

13、（I A） 全部全部 NYHA I、II、III、IV 級患者（級患者（ I A） 所有慢性收縮性心力衰竭患者；所有慢性收縮性心力衰竭患者； 包括無癥狀的左室收縮功能異?；颊甙o癥狀的左室收縮功能異常患者 都必須使用都必須使用ACEI，而且需要無限期地終生使用，而且需要無限期地終生使用 除非有禁忌證或不能耐受除非有禁忌證或不能耐受 ACC/AHA 心衰指南心衰指南-2005第24頁/共99頁 ACEI用于心力衰竭用于心力衰竭 患者特征和適應(yīng)證患者特征和適應(yīng)證 推薦類別推薦類別 證據(jù)證據(jù) 水平水平 所有所有LVEF降低的有癥狀心衰患者降低的有癥狀心衰患者 （心功能（心功能級）級） A 心肌梗死

14、后左室收縮功能異常心肌梗死后左室收縮功能異常 （有或無心力衰竭癥狀）（有或無心力衰竭癥狀） A 左室收縮功能異常但無心衰癥狀左室收縮功能異常但無心衰癥狀 亦無心肌梗死病史亦無心肌梗死病史 A 有心力衰竭高發(fā)危險的患者有心力衰竭高發(fā)危險的患者 a A 舒張性心力衰竭舒張性心力衰竭 a C ESC-ACEI Consensus 2004 第25頁/共99頁 血管緊張素血管緊張素II II導(dǎo)致導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂內(nèi)皮功能紊亂的機制的機制 氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激 內(nèi)皮功能紊亂內(nèi)皮功能紊亂 內(nèi)皮素內(nèi)皮素 兒茶酚胺兒茶酚胺 NO NO 局部介質(zhì)局部介質(zhì) 生長因子生長因子 細(xì)胞因子細(xì)胞因子 基質(zhì)基質(zhì) 蛋白質(zhì)水解蛋白質(zhì)

15、水解 炎癥炎癥 VCAM/ICAMVCAM/ICAM 細(xì)胞因子細(xì)胞因子 PAI-1, PAI-1, 血小板聚集血小板聚集, , 組織因子組織因子 血管收縮血管收縮血栓形成血栓形成斑塊破裂斑塊破裂 血管損傷與重塑血管損傷與重塑 臨床事件臨床事件 Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052.Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052. 組織組織ACE, ACE, Ang II Ang II 第26頁/共99頁 GFRGFR 蛋白尿蛋白尿 醛固酮釋放醛固酮釋放 腎小球硬化腎小球硬化 Adapted from Willenhe

16、imer R et al. Eur Heart J. 1999;20:997 1008; Dahlf B. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5): S37 S44; Daugherty A et al. J Clin Invest. 2000;105:1605 1612; Fyhrquist F et al. J Hum Hypertens. 1995;9 (suppl 5): S19 S24; Booz GW, Baker KM. Heart Fail Rev. 1998;3:125 130; Beers MH, Berkow R, eds. The Merck

17、Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories; 1999: 1682 1704; Anderson S. Exp Nephrol. 1996;4(suppl 1):34 40; Fogo AB. Am J Kidney Dis. 2000;35:179 188. AII ATAII AT1 1 receptor receptor 動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化 血管收縮血管收縮 血管增生血管增生 內(nèi)皮功能紊亂內(nèi)皮功能紊亂 左心室肥厚左心室肥厚 纖維化纖維化 重

18、構(gòu)重構(gòu) 細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡 卒中卒中 死亡死亡 高血壓高血壓 心肌梗死心肌梗死 心衰心衰 腎衰腎衰 第27頁/共99頁 第28頁/共99頁 7) 7)濃度增加濃度增加5-505-50倍，與其受體結(jié)倍，與其受體結(jié) 合促進(jìn)合促進(jìn)NO/PGI2NO/PGI2（抗凝血的內(nèi)（抗凝血的內(nèi) 皮調(diào)節(jié)因子）的合成與釋放皮調(diào)節(jié)因子）的合成與釋放 第29頁/共99頁 有趣的是，只有在給予有趣的是，只有在給予ACEIACEI后，后， 才能在大鼠的血漿和腎臟中發(fā)才能在大鼠的血漿和腎臟中發(fā) 現(xiàn)現(xiàn)Ang(1-9)Ang(1-9) 第30頁/共99頁 Ferrario CM, Strawn WB. Am J Cardiol 2

19、006;98:121-128Ferrario CM, Strawn WB. Am J Cardiol 2006;98:121-128 緩激肽緩激肽 無活性肽無活性肽 ACEACE NEPNEP ACE2ACE2 ACEACE ACEACE AT1-RAT1-RAT2-RAT2-R ACE2ACE2 血管緊張素原血管緊張素原 血管緊張素血管緊張素I I 血管緊張素血管緊張素 AT(1-7)RAT(1-7)R Mas-Mas-R R血管收縮血管收縮 醛固酮分泌醛固酮分泌 促纖維化促纖維化 增殖增殖 氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激 炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng) 抗增殖效應(yīng)抗增殖效應(yīng) 血管緊張素血管緊張素- (1-7) - (

20、1-7) 血管緊張素血管緊張素- (1-5) - (1-5) 血管舒張、尿鈉血管舒張、尿鈉 排泄、抗增殖效排泄、抗增殖效 應(yīng)、抗血栓形成應(yīng)、抗血栓形成 、抗纖維化、抗纖維化 血管緊張素血管緊張素- (1-9) - (1-9) 腎素腎素 腦啡肽酶腦啡肽酶 第31頁/共99頁 生物利用度和血漿半衰期可以簡單的由選擇正確生物利用度和血漿半衰期可以簡單的由選擇正確 的初始藥物劑量決定。的初始藥物劑量決定。 第32頁/共99頁 The ACE inhibitors currently number more than a dozen different agents worldwide. The mec

21、hanism of action of the ACE inhibitors is the same, ie, competitive inhibition of ACE. Nevertheless, individual ACE inhibitors have unique pharmacokinetic properties that may result in differential clinical effects. The most important property, perhaps, is the strength of binding affinity to tissue

22、ACE. Victor J. DzauVictor J. Dzau et al. et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L20LAm J Cardiol 2001;88(suppl):1L20L 現(xiàn)在臨床上使用的現(xiàn)在臨床上使用的ACEIACEI有一打之多有一打之多. .每個每個ACEIACEI均具有獨特均具有獨特 的藥代動力學(xué)特性的藥代動力學(xué)特性, ,這會產(chǎn)生不同的臨床療效這會產(chǎn)生不同的臨床療效, ,而對臨床療而對臨床療 效起決定作用的最重要的特性可能是效起決定作用的最重要的特性可能是ACEIACEI對組織對組織ACEACE親親 和力的高低。和力的高低。 第3

23、3頁/共99頁 Presented on ASH, Mar. 2007 第34頁/共99頁 終點：全因死亡率或中風(fēng)和心終點：全因死亡率或中風(fēng)和心 梗的住院率梗的住院率 ( (與與HOPEHOPE相似相似 ) ) 第35頁/共99頁 研究方案研究方案 第36頁/共99頁 雷米普利雷米普利) )優(yōu)于親和力低的優(yōu)于親和力低的 ACEI(ACEI(卡托普利，依那普利卡托普利，依那普利) )。 第37頁/共99頁 第38頁/共99頁 起始劑量起始劑量 目標(biāo)劑量目標(biāo)劑量 卡托普利卡托普利 6.25 mg, tid 50 mg, tid 依那普利依那普利 2.5 mg, bid 1020 mg, bid 福

24、辛普利福辛普利 510 mg/d 40 mg/d 賴諾普利賴諾普利 2.55 mg/d 3035 mg/d 培多普利培多普利 2mg/d 48mg/d 喹那普利喹那普利 5 mg bid 20 mg bid 雷米普利雷米普利 2.5 mg/d 5 mg bid 或或10 mg/d 群多普利群多普利 1 mg/d 4 mg/d 治療心力衰竭的治療心力衰竭的ACEI及其劑量及其劑量 注：表中所列為被美國注：表中所列為被美國FDA批準(zhǔn)、批準(zhǔn)、ACC/AHA2005心衰指南推薦的心衰指南推薦的ACEI 第39頁/共99頁 第40頁/共99頁 I 類類 ACE-I、 -受體阻滯劑受體阻滯劑 新列新列 I

25、 類類 ARB- 當(dāng)不能耐受當(dāng)不能耐受 ACE-I 時時 ARB 亦亦 = ACE-I 一線治療亦是合理的一線治療亦是合理的 ( IIa) 2005 ACC/AHA 神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑 第41頁/共99頁 2005 ACC/AHA 神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用 ACE-I + -阻滯劑阻滯劑- 最佳，應(yīng)盡早聯(lián)合最佳，應(yīng)盡早聯(lián)合 ACE-I + -阻滯劑阻滯劑 + ALD Ant. ( I B ) - 警惕高鉀血癥警惕高鉀血癥 - ACE-I 應(yīng)減量應(yīng)減量 ARB +ACE-I 有較小效益有較小效益- II b類類 不推薦不推薦 ACE-I + ARB +

26、ALD Ant. 三者合用三者合用 第42頁/共99頁 血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張 抗增殖抗增殖 凋亡凋亡 心臟心臟肥大肥大 AT3 受體受體:作用目前作用目前 知之甚少。知之甚少。 血管緊張素血管緊張素-II -II 第43頁/共99頁 血管緊張素血管緊張素II2II2型受體對心血管疾病具有不良的作用嗎型受體對心血管疾病具有不良的作用嗎 ？ 阻滯阻滯RASRAS系統(tǒng)的治療意義系統(tǒng)的治療意義 Bernard I.Levy,MD,PhDBernard I.Levy,MD,PhD 長期的長期的AT2AT2聚集可能具有促進(jìn)肥大和抗血管生成的作用聚集可能具有促進(jìn)肥大和抗血管生成的作用. .因此長期的因此長期的A

27、RBARB治療可能不如預(yù)期的那樣有益治療可能不如預(yù)期的那樣有益, ,甚至可能是有害的甚至可能是有害的. .潛在的臨床作用包括心臟肥大潛在的臨床作用包括心臟肥大, ,血血 管纖維化管纖維化, ,新生血管生成減少新生血管生成減少. . Circulation 2004; 109:9-13 第44頁/共99頁 第45頁/共99頁 第46頁/共99頁 2005年在米蘭會議上發(fā)布 第47頁/共99頁 CHARM preser.坎地沙坦坎地沙坦 /安慰劑安慰劑舒張性心力衰竭舒張性心力衰竭 -+ 治療心力衰竭患者，治療心力衰竭患者， 是否應(yīng)該首選轉(zhuǎn)換酶抑制劑？是否應(yīng)該首選轉(zhuǎn)換酶抑制劑？ Yes 第48頁/共

28、99頁 ACEIACEI對所有心衰患者有對所有心衰患者有 益（益（I I，A A） ARBARB只用于已使用洋地只用于已使用洋地 黃、利尿劑和黃、利尿劑和 受體阻滯受體阻滯 劑且不能耐受劑且不能耐受ACEIACEI（雅施（雅施 達(dá)）的或者達(dá)）的或者(a a,A),A) 在已經(jīng)使用在已經(jīng)使用ACEIACEI（雅施（雅施 達(dá)）的基礎(chǔ)上加用達(dá)）的基礎(chǔ)上加用ARBARB。 （b, Bb, B） 20012001年指南年指南 ACEIACEI用于用于LVEFLVEF降低的心降低的心 衰患者。（衰患者。（I, A)I, A) 不能耐受不能耐受ACEIACEI的的LVEFLVEF降降 低的心衰患者應(yīng)用低的心衰患者應(yīng)用ARBARB（ I, A)I, A) ARBARB可替代可替代ACEIACEI用于輕到用于輕到 中度心衰和中度心衰和LVEFLVEF降低的患降低的患 者者(a, A (a, A ） 20052005年指南年指南 從ACC/AHA 2005年成人慢性心衰診療指南看 ARB在心衰治療中地位的提高 ARBARB僅用僅用 于非常局于非常局 限的患者限的患者 ARBARB的適應(yīng)癥的適應(yīng)癥 擴(kuò)大非常明顯擴(kuò)大非常明顯 第49頁/共99頁 WHO/ISH 2007 第50頁/共99頁 Lindholm LH, 2008 第51頁/共99頁 第