抗5-HT3藥物(昂丹司瓊和托烷司瓊)4頁(yè)

1、5-HT3受體拮抗劑及其相關(guān)藥物（昂丹司瓊和托烷司瓊）一、簡(jiǎn)介嘔吐( Vomiting ) 是一種復(fù)雜和本能的反射, 誘因源自兩大方面： 臟器功能失調(diào), 如新生兒多見于顱內(nèi)出血、2 周內(nèi)嬰兒可考慮消化道閉塞或狹窄、6 月 1 歲幼兒應(yīng)考慮腸套迭、2 歲以下應(yīng)注意腹瀉、青年人頻發(fā)于潰瘍病或幽門梗阻、生殖期婦女如頻繁嘔吐( 亦為妊娠反應(yīng)) 。各種刺激, 包括化學(xué)物( 藥物) 、治療( 手術(shù)、化療、放療) 、食物、精神( 恐嚇、臭味) 、高空作業(yè)、運(yùn)動(dòng)( 旅行、舟車) 等, 導(dǎo)致放射刺激及前庭輸入功能紊亂。二、5-羥色胺(5-Hydroxytryptamine，5-HT)的介紹5-羥色胺(5-Hyd

2、roxytryptamine，5-HT)結(jié)構(gòu)為一種吲哚乙胺，廣泛存在于自然界，同時(shí)亦是人體內(nèi)重要的神經(jīng)介質(zhì)之一，與精神活動(dòng)特別是情感活動(dòng)關(guān)系密切。同時(shí)5-HT參與許多重要的生理過程，控制食欲、體溫、血壓、睡眠、嗜好、痛覺、嘔吐等感受。學(xué)者將5-HT受體分為至少7種亞型(5HTx5HT7)。其中5-HT3受體主要分布在感覺、迷走和腸內(nèi)神經(jīng)，特別是延髓嘔吐中樞和延腦最后區(qū)(化學(xué)催吐區(qū))，受體由鈉-鉀離子通道調(diào)控。5-HT3受體參與嘔吐反射，激動(dòng)后所引起嘔吐，尤對(duì)癌癥化療刺激最為敏感。5-HT3受體拮抗劑代表藥物:昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊、阿扎司瓊等于20世紀(jì)90年代初相繼問世，具有高效、強(qiáng)效的

3、鎮(zhèn)吐作用，臨床上廣泛用于防治癌癥化療、放療、麻醉、術(shù)后所引起的惡心和嘔吐。三、昂丹司瓊和托烷司瓊項(xiàng)目昂丹司瓊托烷司瓊作用原理及特點(diǎn)為首個(gè)上市的高選擇性5-HT3受體拮抗劑?？勺柚鼓c道中的嗜鉻細(xì)胞因細(xì)胞毒性藥而釋放的5-HT3，且能防止因直接刺激迷走神經(jīng)后傳遞信息至化學(xué)感受器觸發(fā)帶產(chǎn)生的 5-HT3 ，從而阻止化療或放療后所引起小腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT3，緩解惡心和嘔吐癥狀，療效優(yōu)于甲氧氯普胺。此外，尚具胃動(dòng)力作用，可加速胃排空，對(duì)止吐有利，但無(wú)鎮(zhèn)靜作用。對(duì)外周神經(jīng)元和中樞神經(jīng)內(nèi)5-HT3受體具高選擇性拮抗作用，其雙重阻斷嘔吐反射中的介質(zhì)的化學(xué)傳遞，既阻斷嘔吐反射中樞外周神經(jīng)元的突觸前5-HT3

4、受體興奮，且直接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)5-HT3受體傳遞的迷走神經(jīng)傳人后區(qū)的作用。對(duì)預(yù)防癌癥化療的嘔吐效果優(yōu)。 適應(yīng)癥1治療由化療和放療引起的惡心嘔吐2預(yù)防或治療手術(shù)后嘔吐預(yù)防和治療癌癥化療引起的惡心、嘔吐。（少部分有提到手術(shù)后治療）規(guī)格8mg5mg用法用量給藥劑量視嘔吐嚴(yán)重程度而定。靜脈滴注時(shí)，本品在下述溶液中是穩(wěn)定的（在室溫或冰箱中可保持穩(wěn)定1周）：生理鹽水、林格氏、5%葡萄糖和10甘露醇注射液，但本品仍應(yīng)于臨用前配制。1、治療由化療和放療引起的惡心嘔吐成人：（1）對(duì)于高度催吐的化療藥引起的嘔吐：化療前15分鐘、化療后4小時(shí)、8小時(shí)各靜脈針劑8mg，停止化療后每8小時(shí)口服片劑8mg，連用5天。

5、（2）對(duì)催吐程度不太強(qiáng)的化療藥引起的嘔吐：化療前15分鐘靜脈針劑8mg，以后每8小時(shí)口服片劑8mg，連用5天。兒童：化療前按體表面積計(jì)算，每立方米靜脈注射5mg，12小時(shí)后再口服4mg，化療后應(yīng)持續(xù)給予病兒口服4mg，每日兩次，連服5天。老年人：可依成年人給藥法給藥，一般不需調(diào)整。2、對(duì)于放射治療引起的嘔吐：首劑須于放療前1-2小時(shí)口服片劑8mg，以后每8小時(shí)口服8mg，療程視放療的療程而定。3、預(yù)防或治療手術(shù)后嘔吐（1）成人：一般可于麻醉誘導(dǎo)同時(shí)靜脈滴注4mg，或于麻醉前1小時(shí)口服8mg，之后每隔8小時(shí)口服8mg，共2次。已出現(xiàn)術(shù)后惡心嘔吐時(shí)，可緩慢滴注4mg進(jìn)行治療。（2）腎衰竭病人：不需

6、調(diào)整劑量、用藥次數(shù)或用藥途徑。（3）肝臟衰竭病人：由于本品主要自肝臟代謝，對(duì)中度或嚴(yán)重肝功能衰竭病人每日用藥劑量不應(yīng)超過8mg。在任何化療周期中，本品最多應(yīng)用6天。一般不推薦用于兒童，如必須使用，可參照如下劑量：2歲以上兒童推薦200g/kg，最大劑量5mg/日。用法：第1天在化療前快速靜滴或緩慢靜推5mg（100ml的生理鹽水、林格氏、5%葡萄糖），qd；第2-6天可改為口服，每日1片（5mg），于清晨起床時(shí)（至少于早餐前1h）立即用水送服。共同點(diǎn)：（1）口服制劑與針劑配合使用。（2）對(duì)可能引起嚴(yán)重嘔吐的化療，也可于治療前將本品與20mg地塞米松磷酸鈉合用靜脈滴注，以增強(qiáng)本品的療效。不良反應(yīng)

7、可有頭痛、腹部不適、便秘、口干、皮疹，偶見支氣管哮喘或過敏反應(yīng)、短暫性無(wú)癥狀轉(zhuǎn)氨酶增加。上述反應(yīng)輕微，無(wú)須特殊處理。偶見運(yùn)動(dòng)失調(diào)，癲癇發(fā)作。罕見胸痛、心律不齊、低血壓及心動(dòng)過緩等。（1）常規(guī)劑量下的不良反應(yīng)為一過性，常見有頭痛、便秘、疲勞及胃腸功能紊亂，如腹痛和腹瀉。偶見皮疹、瘙癢、蕁麻疹等。有導(dǎo)致氨基轉(zhuǎn)移酶一過性升高的報(bào)道。（2）本品可能對(duì)血壓有一定的影響，因此高血壓未控制的患者每日劑量不宜超過10mg。注意事項(xiàng)對(duì)腎臟損害患者，無(wú)需調(diào)整劑量、用藥次數(shù)和用藥途徑。對(duì)肝功能損害患者，肝功能中度或嚴(yán)重?fù)p害患者體內(nèi)廓清本品的能力顯著下降，血清半衰期也顯著延長(zhǎng)，因此，用藥劑量每日不應(yīng)超過8mg；腹部手

8、術(shù)后不宜使用本品，以免掩蓋回腸或胃擴(kuò)張癥狀；哺乳婦女服用本品時(shí)應(yīng)停止哺乳。對(duì)本品過敏者禁用。胃腸梗阻者忌用。大劑量長(zhǎng)期用藥可導(dǎo)致幻視，并可使高血壓患者的血壓升高；高血壓未控制的患者慎用。孕婦禁用。肝腎功能不全患者劑量應(yīng)減半。與受體作用方式阻斷作用是可逆性的，是不可逆的受體親和力與5- HT1或5-HT2受體也可結(jié)合, 但與5-HT3受體的親和力是與其他受體親和力的250 500倍。在治療劑量下只與5-HT3 受體結(jié)合而與其他5-HT亞型無(wú)親和力量效反應(yīng)曲線在超過一定劑量后劑量與療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義呈線形量效關(guān)系生物利用度59 60(%)60 95(%)達(dá)峰時(shí)間1.5 2（h）2 3.5（h）血

9、漿峰濃度0 03(g/ ml)0.022 0. 029(g/ ml)半衰期3.2 4（h）8.6 41.9( 口服)（h）7.3 30.3( 靜注)（h）血漿蛋白結(jié)合率70 76(%)71(%)排泄途徑( % )50-55尿液, 10原型40-45糞便70-85尿液10-15糞便 四、5-HT3受體拮抗劑的應(yīng)用原則（1）嚴(yán)格控制適應(yīng)指征5-HT3受體拮抗劑僅適于由癌癥化療、放療或手術(shù)所致的嘔吐。對(duì)妊娠嘔吐可選服維生素B6；暈動(dòng)性或內(nèi)耳眩暈性嘔吐可選用抗組胺藥；恐高癥或?？兆鳂I(yè)時(shí)嘔吐選服甲氧氯普胺(胃復(fù)安)；胃動(dòng)力低下或消化不良所致的嘔吐選用促胃腸動(dòng)力藥，如甲氧氯普胺、多潘立酮(嗎丁林)、西沙必利(普瑞博思)。 （2）依據(jù)半衰期指定給藥方案托烷司瓊代謝與CYP2D6系相關(guān)，分為快、慢代謝型，快代謝型人體的半衰期為7h，慢代謝型可達(dá)30h。另托烷司瓊在肝臟的首關(guān)效應(yīng)與劑量有關(guān)，5mg-15mg時(shí)，其生物利用度大于60，而45mg或以上劑量時(shí)可增至100。昂丹司瓊半衰期短，1日34次。（3）警惕不良反應(yīng) 國(guó)內(nèi)有昂丹司瓊引起精神障礙的報(bào)導(dǎo)。（4） 應(yīng)用時(shí)間：口服在化療、放療前1-2小時(shí) ，靜脈給藥在放化療前半小時(shí)。（5） 對(duì)嚴(yán)重肝