藥劑學(xué)課件-第四章滅菌

1、第四章第四章 滅菌制劑與無菌制劑（滅菌制劑與無菌制劑（1 1） 第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述 第二節(jié)第二節(jié) 注射劑注射劑 第三節(jié)第三節(jié) 輸輸 液液 第四節(jié)第四節(jié) 注射用無菌粉末注射用無菌粉末 第五節(jié)第五節(jié) 眼用制劑眼用制劑 第一節(jié)第一節(jié) 概述概述 l滅菌（滅菌（sterilization)sterilization)：系指用物理或化學(xué)等方：系指用物理或化學(xué)等方 法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和 芽孢的手段。芽孢的手段。 l滅菌法（滅菌法（the technique of sterilization)the technique of sterili

2、zation) ： 系指殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體系指殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體 和芽孢的方法或技術(shù)。和芽孢的方法或技術(shù)。 一、基本概念一、基本概念 l無菌（無菌（sterility)sterility)：系指在任一指定物體、介質(zhì)：系指在任一指定物體、介質(zhì) 或環(huán)境中，不得存在任何活的微生物?；颦h(huán)境中，不得存在任何活的微生物。 l無菌操作（無菌操作（aseptic technique)aseptic technique)：系指在整個(gè)操：系指在整個(gè)操 作過程中利用和控制一定條件，使產(chǎn)品避免被微作過程中利用和控制一定條件，使產(chǎn)品避免被微 生物污染的一種操作方法或技術(shù)。生物污染

3、的一種操作方法或技術(shù)。 l防腐（防腐（antisepsis)antisepsis)：系指用物理或化學(xué)方法抑制系指用物理或化學(xué)方法抑制 微生物的生長與繁殖的手段，亦稱抑菌。對微生微生物的生長與繁殖的手段，亦稱抑菌。對微生 物的生長與繁殖具有抑制作用的物質(zhì)稱抑菌劑或物的生長與繁殖具有抑制作用的物質(zhì)稱抑菌劑或 防腐劑。防腐劑。 l消毒（消毒（disinfection)disinfection)：系指用物理或化學(xué)方法殺：系指用物理或化學(xué)方法殺 滅或除去病原微生物的手段。對病原微生物具有滅或除去病原微生物的手段。對病原微生物具有 殺滅或除去作用的物質(zhì)稱消毒劑。殺滅或除去作用的物質(zhì)稱消毒劑。 二、滅菌制劑

4、與無菌制劑的定義與分類二、滅菌制劑與無菌制劑的定義與分類 藥物制劑 規(guī)定無菌制劑：規(guī)定無菌制劑： 不得檢出活菌。不得檢出活菌。 非規(guī)定無菌制劑（限菌制劑）：非規(guī)定無菌制劑（限菌制劑）： 限定染菌的種類與數(shù)量。限定染菌的種類與數(shù)量。 （根據(jù)人體對（根據(jù)人體對 環(huán)境微生物的環(huán)境微生物的 耐受程度）耐受程度） 按照除去活微生物的制備工藝：按照除去活微生物的制備工藝： 滅菌制劑滅菌制劑：系指采用：系指采用某一物理、化學(xué)方法某一物理、化學(xué)方法殺殺 滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的 一類藥物制劑。一類藥物制劑。 無菌制劑無菌制劑：系指采用某一：系指采用某一無菌操作方

5、法或技無菌操作方法或技 術(shù)術(shù)制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽 孢的一類藥物制劑。孢的一類藥物制劑。 種種 類類 l藥物制劑中藥物制劑中規(guī)定的無菌規(guī)定的無菌制劑包括制劑包括： 注射用制劑，如注射劑、輸液、注射粉針注射用制劑，如注射劑、輸液、注射粉針 等；等； 眼用制劑：眼用制劑： 植入型制劑：植入型制劑： 創(chuàng)面用制劑：如潰瘍、燒傷及外傷用溶液、創(chuàng)面用制劑：如潰瘍、燒傷及外傷用溶液、 軟膏劑、氣霧劑等；軟膏劑、氣霧劑等； 手術(shù)用制劑：如止血海綿劑和骨蠟等。手術(shù)用制劑：如止血海綿劑和骨蠟等。 二、滅菌與無菌技術(shù)二、滅菌與無菌技術(shù) 提高藥物制劑的安全性 保護(hù)制劑的穩(wěn)

6、定性 保證制劑的臨床療效 目的目的 u滅菌方法滅菌方法 火焰滅菌法火焰滅菌法 藥液滅菌法藥液滅菌法 物理滅菌法物理滅菌法 化學(xué)滅菌法化學(xué)滅菌法 濕熱滅菌法濕熱滅菌法 濾過除菌法濾過除菌法 紫外線滅菌法紫外線滅菌法 微波滅菌法微波滅菌法 輻射滅菌法輻射滅菌法 流通蒸氣滅菌法流通蒸氣滅菌法 煮沸滅菌法煮沸滅菌法 低溫間歇滅菌法低溫間歇滅菌法 射線滅菌法射線滅菌法 滅菌方法滅菌方法 氣體滅菌法氣體滅菌法 干熱空氣滅菌法干熱空氣滅菌法 干熱滅菌法干熱滅菌法 熱壓滅菌法熱壓滅菌法 無菌操作法無菌操作法 （一）（一） 物理滅菌法：物理滅菌法： 1 1 干熱滅菌法干熱滅菌法 指在干燥環(huán)境中進(jìn)行滅菌的技術(shù)。指

7、在干燥環(huán)境中進(jìn)行滅菌的技術(shù)。 火焰滅菌法火焰滅菌法： 滅菌迅速、可靠、簡便。滅菌迅速、可靠、簡便。 適用于耐火焰材質(zhì)的金屬、玻璃及瓷器等用具的滅適用于耐火焰材質(zhì)的金屬、玻璃及瓷器等用具的滅 菌，菌，不適用于藥品的滅菌不適用于藥品的滅菌。 干熱空氣滅菌法：干熱空氣滅菌法： 適用于耐高溫的玻璃和金屬制品以及不允許有濕氣穿適用于耐高溫的玻璃和金屬制品以及不允許有濕氣穿 透的油脂類及耐高溫的粉末化學(xué)藥品。透的油脂類及耐高溫的粉末化學(xué)藥品。不適于橡膠、塑不適于橡膠、塑 料及大部分藥品的滅菌。料及大部分藥品的滅菌。 時(shí)間長，不理想（干熱滅菌器）。時(shí)間長，不理想（干熱滅菌器）。 135135145 145

8、滅菌滅菌3 35h5h；160160170170滅菌滅菌2 24h4h；180180 200200滅菌滅菌0.50.51h1h 熱空氣滅菌柜 控制面板 滅菌柜門 搬運(yùn)車 滅菌柜外殼 活動格車 2 2 濕熱滅菌法：濕熱滅菌法： 在飽和蒸汽或沸水或流通蒸汽中進(jìn)行在飽和蒸汽或沸水或流通蒸汽中進(jìn)行 滅菌的方法。滅菌的方法。 最為常用，滅菌效率比干熱滅菌法高。最為常用，滅菌效率比干熱滅菌法高。 包括：包括： 1 1）熱壓滅菌法：）熱壓滅菌法： 2 2）流通蒸汽滅菌法：）流通蒸汽滅菌法： 3 3）煮沸法：）煮沸法： 4 4）低溫間歇滅菌法）低溫間歇滅菌法： （一）（一） 物理滅菌法物理滅菌法 1 1）熱壓

9、滅菌法）熱壓滅菌法 系指用高壓飽和系指用高壓飽和水蒸氣加熱水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。殺滅微生物的方法。 能殺滅所有細(xì)菌繁殖體和芽孢，能殺滅所有細(xì)菌繁殖體和芽孢，適用于適用于耐高溫和耐高溫和 高壓蒸汽的所有藥物制劑高壓蒸汽的所有藥物制劑 、玻璃容器、金屬容器、玻璃容器、金屬容器、 瓷器、橡膠塞、濾膜過濾器等。瓷器、橡膠塞、濾膜過濾器等。 滅菌溫度（蒸氣表壓）和時(shí)間：滅菌溫度（蒸氣表壓）和時(shí)間： 115(67kPa)115(67kPa)、30min30min； 121(97kPa)121(97kPa)、20min20min； 126(139kPa)126(139kPa)、15min15min 濕

10、熱滅菌法濕熱滅菌法 影響濕熱滅菌因素影響濕熱滅菌因素 微生物的種類和數(shù)量微生物的種類和數(shù)量 耐熱、壓次序：耐熱、壓次序： 芽孢繁殖體衰老體芽孢繁殖體衰老體 微生物數(shù)量微生物數(shù)量 滅菌時(shí)間滅菌時(shí)間 蒸氣性質(zhì) 影響濕熱滅菌因素影響濕熱滅菌因素 蒸氣 飽和蒸氣 濕飽和蒸氣 過熱蒸氣 熱含量熱穿透力滅菌效率 影響濕熱滅菌因素影響濕熱滅菌因素 藥物性質(zhì)和滅菌時(shí)間藥物性質(zhì)和滅菌時(shí)間 滅菌溫度愈高，滅菌時(shí)間愈長，滅菌溫度愈高，滅菌時(shí)間愈長， 藥品被破壞的可能性愈大。藥品被破壞的可能性愈大。 原則：在達(dá)到有效滅菌的前提下，盡原則：在達(dá)到有效滅菌的前提下，盡 可能降低滅菌溫度和縮短滅菌時(shí)間可能降低滅菌溫度和縮短

11、滅菌時(shí)間。 影響濕熱滅菌因素影響濕熱滅菌因素 其其 他他 介質(zhì)pH值 介質(zhì)的營養(yǎng)成分 中性 最耐熱 堿性 次之 酸性 最弱 抗熱性強(qiáng) 營養(yǎng)高 2 2）流通蒸氣滅菌法）流通蒸氣滅菌法 系指在常壓下，采用系指在常壓下，采用100100流通蒸氣加熱殺滅流通蒸氣加熱殺滅 微生物的方法。滅菌時(shí)間通常為微生物的方法。滅菌時(shí)間通常為303060min60min。 該法適用于消毒及不耐高熱制劑的滅菌。但不該法適用于消毒及不耐高熱制劑的滅菌。但不 能保證殺滅所有的芽孢，不是可靠的滅菌法。能保證殺滅所有的芽孢，不是可靠的滅菌法。 濕熱滅菌法濕熱滅菌法 3 3）煮沸滅菌法）煮沸滅菌法 系指將待滅菌物品置沸水中加熱滅

12、菌的方法。系指將待滅菌物品置沸水中加熱滅菌的方法。 沸水中煮沸水中煮303060min60min。該法滅菌效果較差，常。該法滅菌效果較差，常 用于用于注射劑、注射針注射劑、注射針等器皿的消毒。必要時(shí)加等器皿的消毒。必要時(shí)加 入適量的抑菌劑，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲入適量的抑菌劑，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲 酚等，以提高滅菌效果。酚等，以提高滅菌效果。 濕熱滅菌法濕熱滅菌法 4 4）低溫間歇滅菌法）低溫間歇滅菌法 系指將待滅菌物置系指將待滅菌物置60608080的水或流通蒸氣中加的水或流通蒸氣中加 熱熱60min60min，殺滅微生物繁殖體后，在室溫條件下放，殺滅微生物繁殖體后，在室溫條件下放 置

13、置24h24h，讓待滅菌物中的芽孢發(fā)育成繁殖體，再次，讓待滅菌物中的芽孢發(fā)育成繁殖體，再次 加熱滅菌、放置，反復(fù)多次，直至殺滅所有芽孢。加熱滅菌、放置，反復(fù)多次，直至殺滅所有芽孢。 該法適用于該法適用于不耐高溫、熱敏感物料和制劑的滅菌。不耐高溫、熱敏感物料和制劑的滅菌。 缺點(diǎn)是費(fèi)時(shí)、工效低、滅菌效果差，加入適量抑缺點(diǎn)是費(fèi)時(shí)、工效低、滅菌效果差，加入適量抑 菌劑可提高滅菌效率。菌劑可提高滅菌效率。 濕熱滅菌法濕熱滅菌法 系指采用輻射、微波和紫外線殺滅微生物 和芽孢的方法。 包括： 輻射滅菌法：60Co；2.5*104Gy(戈瑞） 微波滅菌法：300MHz300kMz 紫外滅菌法：200300nm

14、 3 3 射線滅菌法射線滅菌法 （1 1）輻射滅菌法）輻射滅菌法 系指采用放射線同位素（系指采用放射線同位素（60 60C Co o和 和137 137C Cs s）放射的 ）放射的 射線殺滅微生物和芽孢的方法。射線殺滅微生物和芽孢的方法。輻射滅菌劑量一輻射滅菌劑量一 般為般為2.52.5104Gy104Gy。 本品適用于熱敏物料和制劑的滅菌，常用于維生本品適用于熱敏物料和制劑的滅菌，常用于維生 素、抗生素、激素、生物制品、中藥材和中藥制素、抗生素、激素、生物制品、中藥材和中藥制 劑、醫(yī)療器械、藥用包裝材料及藥用高分子材料劑、醫(yī)療器械、藥用包裝材料及藥用高分子材料 等物質(zhì)的滅菌。等物質(zhì)的滅菌。

15、 射線滅菌法射線滅菌法 （1 1）輻射滅菌法）輻射滅菌法 優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)： 不升高產(chǎn)品溫度，穿透力強(qiáng)，滅菌效率高。 缺點(diǎn)：缺點(diǎn)： 設(shè)備費(fèi)用較高，對操作人員存在潛在的危 險(xiǎn)性，對某些藥物（特別是溶液型）可能產(chǎn)生藥 效降低或產(chǎn)生毒性物質(zhì)和發(fā)熱物質(zhì)等。 射線滅菌法射線滅菌法 （2 2）微波滅菌法）微波滅菌法 采用微波（頻率為采用微波（頻率為300MHz300MHz300kMHz)300kMHz)照射產(chǎn)生的熱照射產(chǎn)生的熱 能殺滅微生物和芽孢的方法。能殺滅微生物和芽孢的方法。 該法適用于液體和固體物料的滅菌，且對固體物料該法適用于液體和固體物料的滅菌，且對固體物料 具有干燥作用。具有干燥作用。 特點(diǎn)：微波能

16、穿透到介質(zhì)和物料的深部，可使介質(zhì)特點(diǎn)：微波能穿透到介質(zhì)和物料的深部，可使介質(zhì) 和物料表里一致地加熱；且具有低溫、常壓、高效、和物料表里一致地加熱；且具有低溫、常壓、高效、 快速、低能耗、無污染、易操作、易維護(hù)、產(chǎn)品?？焖佟⒌湍芎?、無污染、易操作、易維護(hù)、產(chǎn)品保 質(zhì)期長等特點(diǎn)。質(zhì)期長等特點(diǎn)。 射線滅菌法射線滅菌法 （2 2）微波滅菌法）微波滅菌法 熱效應(yīng)熱效應(yīng)使微生物中蛋白質(zhì)變性而 失活。 微波殺菌機(jī)理微波殺菌機(jī)理 非熱效應(yīng)非熱效應(yīng)干擾了微生物正常的新 陳代謝，破壞微生物的生長環(huán)境。 低溫（低溫（70708080）即可殺滅微生物，不影響藥物）即可殺滅微生物，不影響藥物 的穩(wěn)定性。的穩(wěn)定性。 射線

17、滅菌法射線滅菌法 （3 3）紫外線滅菌法）紫外線滅菌法 系指用用紫外線（能量）照射殺滅微生物和芽孢系指用用紫外線（能量）照射殺滅微生物和芽孢 的方法。用于紫外滅菌的波長一般為的方法。用于紫外滅菌的波長一般為200200300nm300nm， 最強(qiáng)滅菌力的波長為最強(qiáng)滅菌力的波長為254nm254nm。 該法適用于該法適用于照射物表面滅菌、無菌室空氣及蒸餾照射物表面滅菌、無菌室空氣及蒸餾 水的水的滅菌。滅菌。不適合于藥液的滅菌及固體物料深部不適合于藥液的滅菌及固體物料深部 的滅菌。的滅菌。 射線滅菌法射線滅菌法 （3 3）紫外線滅菌法）紫外線滅菌法 滅菌機(jī)理滅菌機(jī)理：紫外線可導(dǎo)致核酸蛋白變性，又能

18、 使空氣中氧氣產(chǎn)生微量臭氧。 紫外線穿透能力弱，并能被普通玻璃吸收，裝 于容器中的藥物不能用紫外線滅菌。 紫外線對人體有一定的傷害，照射過久易引起 結(jié)膜炎、紅斑及皮膚燒灼。因此，用紫外線滅 菌時(shí)，一般在操作前開啟12小時(shí)。 射線滅菌法射線滅菌法 4 4 過濾滅菌法過濾滅菌法 系指采用過濾法除去微生物的方法。該法屬于機(jī) 械除菌方法，該機(jī)械稱為除菌過濾器。 對滅菌用過濾器應(yīng)有較高要求。 常用的除菌過濾器：0.22m和0.3 m的微孔濾 膜器、G6垂熔玻璃濾器。 應(yīng)在無菌條件下進(jìn)行操作。 優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：適合于不耐熱藥物制劑，如生化制劑（胰 島素、血清）等，能將細(xì)菌增殖體與尸體一并 濾出。 缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：易

19、污染，操作非常小心，除垂熔玻璃濾器 外，多數(shù)濾器具有吸附性，能降低濾液中藥物 的含量。 （二）化學(xué)滅菌法（二）化學(xué)滅菌法 n化學(xué)滅菌法化學(xué)滅菌法指用化學(xué)藥品直接作用于微生物指用化學(xué)藥品直接作用于微生物 而將其殺滅的方法。而將其殺滅的方法。 n殺菌劑殺菌劑是指對微生物具有觸殺作用的化學(xué)藥是指對微生物具有觸殺作用的化學(xué)藥 品。分為氣體殺菌劑和液體殺菌劑。品。分為氣體殺菌劑和液體殺菌劑。 n殺菌劑只對微生物繁殖體有效，不能殺滅芽殺菌劑只對微生物繁殖體有效，不能殺滅芽 孢。孢。 1 1 氣體滅菌法：氣體滅菌法： n 適用于環(huán)境消毒和不耐加熱滅菌的醫(yī)用器械、設(shè)備適用于環(huán)境消毒和不耐加熱滅菌的醫(yī)用器械、設(shè)

20、備 和設(shè)施的消毒。亦用于粉末注射劑的消毒。和設(shè)施的消毒。亦用于粉末注射劑的消毒。 n 常用氣體常用氣體有環(huán)氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和過有環(huán)氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和過 氧乙酸等。氧乙酸等。 n 在藥物滅菌中在藥物滅菌中效果做好效果做好的是環(huán)氧乙烷。的是環(huán)氧乙烷。 環(huán)氧乙烷的滅菌機(jī)制：主要是由于它的烷基的環(huán)氧乙烷的滅菌機(jī)制：主要是由于它的烷基的 取代性質(zhì)。細(xì)菌蛋白質(zhì)分子中的氨基、羥基、酚基取代性質(zhì)。細(xì)菌蛋白質(zhì)分子中的氨基、羥基、酚基 或巰基與環(huán)氧乙烷結(jié)合，如：或巰基與環(huán)氧乙烷結(jié)合，如： nCH2CH2+R-SH R-S-CH2CH2OHCH2CH2+R-SH R-S-CH2CH2OH O O

21、 ( (二）化學(xué)滅菌法二）化學(xué)滅菌法 2 2 藥液滅菌法藥液滅菌法 該法常作為其他滅菌法的輔助措施，適用于皮該法常作為其他滅菌法的輔助措施，適用于皮 膚、無菌器具和設(shè)備的消毒。膚、無菌器具和設(shè)備的消毒。 常用的消毒液有：常用的消毒液有：75%75%乙醇、乙醇、1%1%聚維酮碘溶液、聚維酮碘溶液、 0.10.10.2%0.2%新潔爾滅溶液、酚或煤酚皂溶液等。新潔爾滅溶液、酚或煤酚皂溶液等。 （三）（三） 無菌操作法無菌操作法 將制備過程控制在無菌將制備過程控制在無菌 條件下進(jìn)行的一種操作條件下進(jìn)行的一種操作 方法。方法。 該法適用于一些不耐熱該法適用于一些不耐熱 藥物的注射液、眼用制藥物的注射液

22、、眼用制 劑、皮試液、海綿劑和劑、皮試液、海綿劑和 創(chuàng)傷制劑的制備創(chuàng)傷制劑的制備. . 無菌操作法包括無菌操作法包括無菌操無菌操 作室的滅菌和無菌操作作室的滅菌和無菌操作 兩個(gè)環(huán)節(jié)。兩個(gè)環(huán)節(jié)。 層流潔凈工作臺 1. 1. 無菌操作室的滅菌無菌操作室的滅菌 u常采用紫外線、液體和氣體滅菌法對無菌操作 室環(huán)境進(jìn)行滅菌。 u常用甲醛溶液加熱熏蒸法。 氣體發(fā)生裝置（蒸 氣加熱夾層鍋） 液態(tài)甲醛液態(tài)甲醛 甲醛蒸氣 鼓鼓 風(fēng)風(fēng) 機(jī)機(jī) 無菌室關(guān)閉 熏蒸1224h 濕度60% 溫度25 25%氨水 除 氣 2. 2. 無菌操作無菌操作 u無菌操作的場所無菌操作的場所 無菌操作室、層流潔凈工作臺、無菌無菌操作室

23、、層流潔凈工作臺、無菌 操作柜。操作柜。 u無菌操作的所用物品、器具、環(huán)境無菌操作的所用物品、器具、環(huán)境 u操作人員操作人員 三三 滅菌參數(shù)滅菌參數(shù)(F(F與與F0F0值值) ) lF F與與F F0 0值在滅菌中的應(yīng)用值在滅菌中的應(yīng)用 無菌驗(yàn)證：無菌驗(yàn)證：F F與與F F0 0值可作為驗(yàn)證滅菌可靠性的參值可作為驗(yàn)證滅菌可靠性的參 數(shù)。數(shù)。 （一）（一）D D值：值：在一定溫度下，殺滅在一定溫度下，殺滅90%90%微生物（或殘存率為微生物（或殘存率為 10%10%）所需要的滅菌時(shí)間。）所需要的滅菌時(shí)間。 滅菌過程符合一級動力學(xué)過程滅菌過程符合一級動力學(xué)過程 lgN0-lgNt=kt/2.303

24、 t=2.303/k t=2.303/k（lgNlgN0 0-lgN-lgNt t） D = t = 2.303/k(lg100-lg10) D值為降低被滅菌物品中微生物數(shù)至原來1/10或降低一個(gè) 對數(shù)單位（lg100降至lg10）所需的時(shí)間。 不同滅菌法不同微生物的不同滅菌法不同微生物的D D值值 滅菌方法微生物溫 度 介質(zhì)或樣品 D值（min） 蒸氣滅菌嗜熱脂肪芽孢 桿菌 1055葡萄糖 水溶液 87.8 蒸氣滅菌嗜熱脂肪芽孢 桿菌 1215葡萄糖 水溶液 2.4 蒸氣滅菌嗜熱脂肪芽孢 桿菌 121注射用水3.0 蒸氣滅菌產(chǎn)芽胞梭狀芽 孢桿菌 1055葡萄糖 水溶液 1.3 干熱滅菌枯草芽

25、胞桿菌135紙16.6 紅外線滅菌枯草芽胞桿菌160玻璃板18秒 滅菌參數(shù)滅菌參數(shù) （二）（二）Z Z值：值： 意義：意義：滅菌時(shí)間減少到原來的1/10所需升高的溫 度。 在在100100138138時(shí)，時(shí)，lgDlgD與溫度之間存在直與溫度之間存在直 線關(guān)系線關(guān)系 Z= Z=（T T2 2-T-T1 1）/ /（lgDlgD1 1-lgD-lgD2 2） DD2 2/D/D1 1=10=10（ （T1-T2T1-T2）/Z/Z 在不同溫度下對特定微生物在特定介質(zhì)或環(huán)境中測得在不同溫度下對特定微生物在特定介質(zhì)或環(huán)境中測得D D 值后，用值后，用logDlogD對對T T圖。圖。 三 滅菌參數(shù)滅

26、菌參數(shù) （三）（三） F F值：值： 在一定滅菌溫度在一定滅菌溫度T下，給定下，給定Z Z值所產(chǎn)生的滅菌值所產(chǎn)生的滅菌 效果與在參比溫度效果與在參比溫度T T0 0下給定下給定Z Z值所產(chǎn)生的滅菌效果值所產(chǎn)生的滅菌效果 相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臏缇鷷r(shí)間。相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臏缇鷷r(shí)間。 常用于干熱滅菌，單位：min。 F=F=t10t10（ （T-T0T-T0） / Z/ Z ( (四）四） F F0 0值值：熱壓滅菌熱壓滅菌 在一定滅菌溫度在一定滅菌溫度T T下，下，Z Z值為值為10 10 所產(chǎn)生的所產(chǎn)生的 滅菌效果與滅菌效果與121 121 下下Z Z值為值為10 10 所產(chǎn)生的滅菌所產(chǎn)生的滅菌 效果相同

27、時(shí)所相當(dāng)?shù)臏缇鷷r(shí)間。效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臏缇鷷r(shí)間。 F F0 0= =t10t10（ （T-T0T-T0） /10/10 nF F0 0值體現(xiàn)了滅菌溫度與時(shí)間對滅菌效果的統(tǒng)一，值體現(xiàn)了滅菌溫度與時(shí)間對滅菌效果的統(tǒng)一， 數(shù)值更為精確、實(shí)用。數(shù)值更為精確、實(shí)用。 n為了確保滅菌效果，應(yīng)適當(dāng)增加安全系數(shù)，一為了確保滅菌效果，應(yīng)適當(dāng)增加安全系數(shù)，一 般增加理論值般增加理論值 的的50%50%。 第二節(jié)第二節(jié) 注射劑注射劑 一一 概述概述（定義、分類、特點(diǎn)、給藥途徑、質(zhì)量（定義、分類、特點(diǎn)、給藥途徑、質(zhì)量 要求）要求） 二二 注射劑的溶劑、附加劑注射劑的溶劑、附加劑 三三 熱原熱原 四四 注射劑的制備注射

28、劑的制備 一、一、 概概 述述 （一）（一） 注射劑注射劑(Injection)的定義的定義 將藥物制成供注入體內(nèi)的將藥物制成供注入體內(nèi)的滅菌溶液滅菌溶液、 乳狀液乳狀液或或混懸液混懸液以及供臨用前配成溶液以及供臨用前配成溶液 或混懸液的或混懸液的無菌粉末無菌粉末或或濃縮液濃縮液 。 亦稱為亦稱為針劑針劑。 （二）（二） 注射劑的分類注射劑的分類 按分散系統(tǒng)分按分散系統(tǒng)分： l 溶液型：溶液型：水針、油性注射劑（水溶或非水溶）水針、油性注射劑（水溶或非水溶） l 混懸型：混懸型： 水難溶性藥物或注射后要求延長藥效作水難溶性藥物或注射后要求延長藥效作 用的藥物，可制成水或油的混懸液。如醋酸可的松

29、用的藥物，可制成水或油的混懸液。如醋酸可的松 注射液，一般只供肌注，不得注射液，一般只供肌注，不得iviv。 l 乳劑型：乳劑型：營養(yǎng)脂肪乳營養(yǎng)脂肪乳 l 固體粉末型：固體粉末型：無菌分裝和凍干制劑無菌分裝和凍干制劑 （亦稱粉針，滅菌粉末裝入容器，臨用時(shí)用適當(dāng)容劑（亦稱粉針，滅菌粉末裝入容器，臨用時(shí)用適當(dāng)容劑 溶解或混懸而制成。溶解或混懸而制成。 粉針劑示意 圖 安瓿注射劑示意 圖 （三）注射劑的特點(diǎn)（三）注射劑的特點(diǎn) 藥效迅速、作用可靠；藥效迅速、作用可靠； 適用于不宜口服的藥物和不能口服給藥適用于不宜口服的藥物和不能口服給藥 的病人；的病人； 可以產(chǎn)生局部定位作用；可以產(chǎn)生局部定位作用；

30、使用不方便、注射疼痛、不舒服；使用不方便、注射疼痛、不舒服； 易交叉污染、安全性差；易交叉污染、安全性差； 制備過程復(fù)雜、質(zhì)量要求高、成本高；制備過程復(fù)雜、質(zhì)量要求高、成本高； 缺點(diǎn)缺點(diǎn) 優(yōu)優(yōu) 點(diǎn)點(diǎn) （四）、注射劑的給藥途徑（四）、注射劑的給藥途徑 靜脈注射靜脈注射intravenous intravenous (IV)(IV) route route n 靜脈注射藥效最快，常作急救、補(bǔ)充體液和供靜脈注射藥效最快，常作急救、補(bǔ)充體液和供 營養(yǎng)之用，多為水溶液；營養(yǎng)之用，多為水溶液； n 分靜推和靜滴（靜脈推注和靜脈滴注），前者分靜推和靜滴（靜脈推注和靜脈滴注），前者 用量小，一般用量小，一般5

31、 550ml,50ml,后者用量大，多至數(shù)千毫后者用量大，多至數(shù)千毫 升；升； n 平均直徑平均直徑1 1m m的乳濁液，可作靜脈注射。的乳濁液，可作靜脈注射。油溶油溶 液和一般混懸型注射液不能作靜脈注射。液和一般混懸型注射液不能作靜脈注射。 2 2 脊椎腔注射（脊椎腔注射（vertebro caval route） 注入脊椎四周蜘蛛膜下腔內(nèi)。注入脊椎四周蜘蛛膜下腔內(nèi)。 其滲透壓必須與脊椎液相等，注射量不其滲透壓必須與脊椎液相等，注射量不 超過超過10ml10ml，pHpH值在值在5.05.08.08.0之間，注入之間，注入 的速度應(yīng)緩慢。的速度應(yīng)緩慢。 3 3 肌內(nèi)注射肌內(nèi)注射intramu

32、scular intramuscular (IM)(IM) route route 注射肌肉組織中，一次劑量一般在注射肌肉組織中，一次劑量一般在 1 15ml5ml，除水溶液外，油溶液、混懸液、，除水溶液外，油溶液、混懸液、 乳濁液均可作肌內(nèi)注射乳濁液均可作肌內(nèi)注射。 4 4 皮內(nèi)注射（皮內(nèi)注射（intradermal (ID)(ID) route） 皮內(nèi)注射系注于表皮和真皮之間，一次注射皮內(nèi)注射系注于表皮和真皮之間，一次注射 量在量在0.2ml0.2ml以下，常用于過敏性試驗(yàn)或疾病診斷。以下，常用于過敏性試驗(yàn)或疾病診斷。 5 5 皮下注射皮下注射subcutaneous (SC)(SC) r

33、oute 注射于真皮和肌肉之間的松軟組織內(nèi)，注射劑注射于真皮和肌肉之間的松軟組織內(nèi)，注射劑 量通常為量通常為1 12ml2ml，主要水溶液為主。藥物吸收速，主要水溶液為主。藥物吸收速 度稍慢。度稍慢。 6 6 動脈內(nèi)注射動脈內(nèi)注射（intra-arterial route) 注入靶區(qū)動脈末端，如診斷用動脈造影劑、注入靶區(qū)動脈末端，如診斷用動脈造影劑、 肝動脈栓塞劑等肝動脈栓塞劑等。 7 7 其他途徑：其他途徑： 穴位注射、腹腔注射（動物麻醉）、關(guān)節(jié)腔注射。穴位注射、腹腔注射（動物麻醉）、關(guān)節(jié)腔注射。 （五）、注射劑的質(zhì)量要求（五）、注射劑的質(zhì)量要求 l無菌無菌 l無熱原無熱原 l澄明度澄明度

34、l安全性安全性 l滲透壓滲透壓 lpHpH l穩(wěn)定性穩(wěn)定性 l降壓物質(zhì)降壓物質(zhì) 二二 注射劑的溶劑、附加劑注射劑的溶劑、附加劑 （一）注射劑的溶劑（一）注射劑的溶劑 l 注射用水注射用水 l 注射用油注射用油 l 其他注射用溶劑其他注射用溶劑 ( (二二) ) 注射劑的附加劑注射劑的附加劑 （一）注射劑的溶劑（一）注射劑的溶劑 1 1 注射用水：注射用水： 1 1）基本概念：）基本概念： 原水：原水： 自來水，制備純化水自來水，制備純化水 純化水：純化水：原水經(jīng)適宜方法制得的供藥用的水，不含原水經(jīng)適宜方法制得的供藥用的水，不含 任何附加劑?？勺鳛榕渲迫魏胃郊觿?。可作為配制普通藥物制劑普通藥物制

35、劑的溶劑或試的溶劑或試 驗(yàn)用水驗(yàn)用水 ，不得用于注射劑的配制。，不得用于注射劑的配制。 注射用水注射用水：純化水經(jīng)蒸餾所得的無熱原水，作為：純化水經(jīng)蒸餾所得的無熱原水，作為配配 制注射劑制注射劑用的溶劑。用的溶劑。 滅菌注射用水滅菌注射用水：注射用水經(jīng)滅菌所得的水，主要用：注射用水經(jīng)滅菌所得的水，主要用 于于粉針粉針的溶劑、的溶劑、注射液注射液的稀釋劑等。的稀釋劑等。 1 1 注射用水注射用水 n注射用水注射用水工藝流程工藝流程 n制藥用水制藥用水包括純化水、注射用水、滅菌注 射用水。 原水原水 純化水純化水注射劑用水注射劑用水 滅菌注射用水滅菌注射用水 1 1 注射用水注射用水 2 2） 注

36、射劑用水的質(zhì)量要求注射劑用水的質(zhì)量要求 注射用水的質(zhì)量要求在注射用水的質(zhì)量要求在中國藥典中國藥典20002000年年 版中有嚴(yán)格規(guī)定。版中有嚴(yán)格規(guī)定。 除一般蒸餾水的檢查項(xiàng)目如酸堿度、氯化物、除一般蒸餾水的檢查項(xiàng)目如酸堿度、氯化物、 硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、 不揮發(fā)物及重金屬等均應(yīng)符合規(guī)定。不揮發(fā)物及重金屬等均應(yīng)符合規(guī)定。 pHpH為為5.05.07.0, 7.0, 氨含量氨含量 不超過不超過0.00002%.0.00002%. 還必須通過還必須通過熱原檢查熱原檢查。 制備后制備后12h12h內(nèi)使用內(nèi)使用。 3 3） 原水的處理原水的處理

37、 處理方法：處理方法： n 離子交換法離子交換法 n 電滲析法電滲析法 n 反滲透法反滲透法 離子交換法離子交換法 化學(xué)純度高：電阻率化學(xué)純度高：電阻率100萬萬 cm 離子離子、氣體、部分微生物、氣體、部分微生物 設(shè)備簡單設(shè)備簡單 節(jié)約能源節(jié)約能源 成本低成本低 離子交換法離子交換法 陽陽離子交換樹脂：離子交換樹脂： 氫型：氫型：RSO3- H+ 鈉型鈉型（穩(wěn)定）：（穩(wěn)定）： RSO3 - Na + 陰陰離子交換樹脂：離子交換樹脂： 氫氧型氫氧型: RN +（CH3）3OH- 氯型（穩(wěn)定）氯型（穩(wěn)定）: RN +（CH3）3Cl- 離子交換法離子交換法 處理原水的流程：處理原水的流程： 陽陽

38、床床 脫氣塔（脫氣塔（CO2）陰床陰床混合床混合床 新樹脂：處理、轉(zhuǎn)型新樹脂：處理、轉(zhuǎn)型 舊樹脂（老化）：再生舊樹脂（老化）：再生-強(qiáng)酸、堿強(qiáng)酸、堿 混合樹脂床串聯(lián)混合樹脂床串聯(lián) 電滲析法電滲析法 成本更低成本更低 化學(xué)純度不如離子交換法，化學(xué)純度不如離子交換法， 電阻率電阻率10萬萬 cm 陰陰 極極 陽陽 離離 子子 膜膜 淡水區(qū)淡水區(qū)陰陰 離離 子子 膜膜 陽陽 極極 鹽水區(qū)鹽水區(qū) 鹽水區(qū)鹽水區(qū) 反滲透法反滲透法 l半透膜：膜材為醋酸纖維素膜和聚酰胺膜半透膜：膜材為醋酸纖維素膜和聚酰胺膜 l濃度差：兩側(cè)分別為鹽溶液和純水濃度差：兩側(cè)分別為鹽溶液和純水 l 外壓力：大于滲透壓，達(dá)到鹽、水分

39、離外壓力：大于滲透壓，達(dá)到鹽、水分離 1.醋酸纖維素膜醋酸纖維素膜 2.聚酰胺膜聚酰胺膜 純水純水 鹽溶鹽溶液液 施加的外壓力施加的外壓力 3 3）原水的處理）原水的處理 n離子交換法制得的離子交換水主要供蒸餾法制備離子交換法制得的離子交換水主要供蒸餾法制備 注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用來配制注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用來配制 注射液，因其在除熱原方面還不如蒸餾法那樣可注射液，因其在除熱原方面還不如蒸餾法那樣可 靠，有時(shí)還帶有乳光?？?，有時(shí)還帶有乳光。 n電滲析法與反滲透法廣泛用于原水預(yù)處理，供離電滲析法與反滲透法廣泛用于原水預(yù)處理，供離 子交換法使用，以減輕離子交換樹脂的負(fù)擔(dān)

40、。子交換法使用，以減輕離子交換樹脂的負(fù)擔(dān)。 （5 5）蒸餾）蒸餾 制備注射用水最經(jīng)典的方法。用制備注射用水最經(jīng)典的方法。用 蒸餾水器制得。蒸餾水器制得。 小量生產(chǎn)小量生產(chǎn) 塔式蒸餾水器塔式蒸餾水器 大量生產(chǎn)大量生產(chǎn) 多效蒸餾水機(jī)或汽壓式蒸餾水多效蒸餾水機(jī)或汽壓式蒸餾水器器 塔式蒸餾水器結(jié)構(gòu)示意圖 1.蒸汽進(jìn)口 2.蒸汽選擇器 3.加熱蛇管 4.廢氣排出器 5.溢流管 6.水位玻管 7.隔沫裝置 8.擋水罩 9.第一冷凝器 10.第二冷凝器 11.排氣孔 多效蒸餾水機(jī)多效蒸餾水機(jī) 蒸餾塔蒸餾塔 設(shè)備固定架設(shè)備固定架 控制面板控制面板 冷凝器冷凝器 u 制備注射用水的一般流程制備注射用水的一般流程

41、 自來水自來水 細(xì)濾過器細(xì)濾過器 ( (過濾過濾) ) 電滲析裝置或電滲析裝置或 反滲透裝置反滲透裝置 離子交換樹脂離子交換樹脂( (陽離子樹脂床陽離子樹脂床 脫氣塔脫氣塔 陰離子樹脂床陰離子樹脂床混合樹脂床混合樹脂床) ) 純化水純化水 多效多效蒸餾水機(jī)蒸餾水機(jī)或氣壓式蒸餾水機(jī)或氣壓式蒸餾水機(jī) 熱貯水器（熱貯水器（8080）或或65以上保溫循環(huán)或以上保溫循環(huán)或 4以下無菌狀態(tài)貯存以下無菌狀態(tài)貯存 注射用水注射用水（ 12內(nèi)小時(shí)內(nèi)小時(shí) 用完）用完） ( (二二) )、注射用油、注射用油 芝麻油、大豆油、茶油芝麻油、大豆油、茶油 避光密閉貯存避光密閉貯存 質(zhì)量要求：質(zhì)量要求： 無異臭無異臭、無酸

42、敗無酸?。簧珴缮珴刹坏蒙钣邳S色不得深于黃色6 6號標(biāo)準(zhǔn)號標(biāo)準(zhǔn) 比色液；比色液；1010時(shí)保持時(shí)保持澄明澄明； 碘值碘值78-12878-128，皂化值皂化值185-200185-200，酸值酸值不大于不大于 0.560.56。 2 2、注射用油、注射用油 評定注射用油的主要指標(biāo)評定注射用油的主要指標(biāo) ： l碘值：不飽和鍵（易氧化）碘值：不飽和鍵（易氧化） l酸值：游離脂肪酸（酸敗）酸值：游離脂肪酸（酸?。?l皂化值：游離脂肪酸皂化值：游離脂肪酸+ +脂肪酸脂脂肪酸脂 （種類、純度）（種類、純度） 植物油是由各種脂肪酸的甘油酯所組成。在貯植物油是由各種脂肪酸的甘油酯所組成。在貯 存時(shí)與空氣、光線

43、接觸，時(shí)間較長往往發(fā)生復(fù)雜存時(shí)與空氣、光線接觸，時(shí)間較長往往發(fā)生復(fù)雜 的化學(xué)變化，產(chǎn)生特異的刺激性臭味，稱為的化學(xué)變化，產(chǎn)生特異的刺激性臭味，稱為酸敗。酸敗。 酸敗的油脂產(chǎn)生低分子分解產(chǎn)物如醛類、酮類和酸敗的油脂產(chǎn)生低分子分解產(chǎn)物如醛類、酮類和 脂肪酸。這樣的油，就不可能符合上述注射用油脂肪酸。這樣的油，就不可能符合上述注射用油 的標(biāo)準(zhǔn)。的標(biāo)準(zhǔn)。 礦物油和碳?xì)浠衔锊荒鼙粰C(jī)體吸收，故不能被礦物油和碳?xì)浠衔锊荒鼙粰C(jī)體吸收，故不能被 注射用。油性注射劑只能供肌肉注射。注射用。油性注射劑只能供肌肉注射。 注射用油應(yīng)貯于避光密閉潔凈容器中，避免日光、注射用油應(yīng)貯于避光密閉潔凈容器中，避免日光、 空氣

44、接觸，還可考慮加入沒食子酸丙酯、生育酚空氣接觸，還可考慮加入沒食子酸丙酯、生育酚 等抗氧劑。等抗氧劑。 3 3、其他注射用溶劑、其他注射用溶劑 乙醇、甘油、丙二醇、乙醇、甘油、丙二醇、PEGPEG、二甲基、二甲基 乙酰胺乙酰胺 (DMA)DMA)、乙酸乙酯、乙酸乙酯 等等 3 3、其他注射用溶劑、其他注射用溶劑 (1) (1) 乙醇乙醇 l 本品與水、甘油、揮發(fā)油等可任意混合。毒性：本品與水、甘油、揮發(fā)油等可任意混合。毒性： 對小白鼠的對小白鼠的LDLD50 50靜脈注射 靜脈注射為為1.973g/kg1.973g/kg，皮下注射皮下注射 為為8.285g/kg8.285g/kg。 l采用乙醇

45、為注射用溶劑時(shí)濃度可高達(dá)采用乙醇為注射用溶劑時(shí)濃度可高達(dá)50%50%，如氫，如氫 化可的松注射液?；傻乃勺⑸湟?。 l可供肌肉或靜脈注射，但濃度超過可供肌肉或靜脈注射，但濃度超過10%10%肌內(nèi)注射肌內(nèi)注射 就有疼痛感。就有疼痛感。 (2) (2) 甘油甘油 l 本品與水或醇可任意混合。由于粘度，刺激性本品與水或醇可任意混合。由于粘度，刺激性 等原因不能單獨(dú)作為注射用溶劑，利用它對許多等原因不能單獨(dú)作為注射用溶劑，利用它對許多 藥物具有較大溶解性的特點(diǎn)，藥物具有較大溶解性的特點(diǎn)，常與乙醇、丙二醇、常與乙醇、丙二醇、 水等混合應(yīng)用。水等混合應(yīng)用。 l毒性：對小白鼠的毒性：對小白鼠的LDLD50

46、50皮下注射為 皮下注射為10ml/kg10ml/kg，肌內(nèi)，肌內(nèi) 注射注射6ml/kg6ml/kg，大白鼠靜脈注射，大白鼠靜脈注射LDLD50 50為 為5 56g/kg6g/kg。 l常用濃度一般為常用濃度一般為1 150%50%。 (3) (3) 丙二醇丙二醇 l即即1, 2-1, 2-丙二醇，本品與水、乙醇、甘油相混溶，丙二醇，本品與水、乙醇、甘油相混溶， 能溶解多種揮發(fā)油。能溶解多種揮發(fā)油。 l在注射劑中，本品在一般情況下穩(wěn)定，但高溫下在注射劑中，本品在一般情況下穩(wěn)定，但高溫下 (250(250以上以上) )可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋 酸，丙二醇

47、已廣泛用作注射用溶劑，其特點(diǎn)是溶酸，丙二醇已廣泛用作注射用溶劑，其特點(diǎn)是溶 解范圍較廣。解范圍較廣。 l可供可供肌內(nèi)、靜脈肌內(nèi)、靜脈等給藥。采用丙二醇為溶劑的有等給藥。采用丙二醇為溶劑的有 安定注射液。安定注射液。 l毒性：小鼠腹腔注射的毒性：小鼠腹腔注射的LDLD50 50為 為9.7g/kg9.7g/kg，皮下注射，皮下注射 LDLD50 50為 為18.5g/kg18.5g/kg，靜脈注射，靜脈注射LDLD50 50為 為5 58g/kg8g/kg。 l常用濃度為常用濃度為1%1%50%50%。 (4) (4) 二甲基乙酰胺二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide, DMA)(D

48、imethylacetamide, DMA) l本品為澄明的中性液體，能與水、乙醇任意 混合。 l毒性：對小白鼠腹腔注射LD50為3.266g/kg， 但連續(xù)使用時(shí)，應(yīng)注意其慢性毒性。 l常用濃度0.01%。 （5 5）聚乙二醇）聚乙二醇(PEG) (PEG) l作注射溶劑的PEG，其分子量300、400 l常用濃度為1%50%。 ( (二二) )、注射劑的附加劑、注射劑的附加劑 n附加劑在注射液中的主要作用：附加劑在注射液中的主要作用： （1 1）增加藥物的理化穩(wěn)定性）增加藥物的理化穩(wěn)定性 （2 2）增加主藥的溶解度）增加主藥的溶解度 （3 3）抑制微生物生長，尤其對多劑量注）抑制微生物生長

49、，尤其對多劑量注 射劑更要注意射劑更要注意 （4 4）減輕疼痛或?qū)M織的刺激性）減輕疼痛或?qū)M織的刺激性。 ( (二二) )、注射劑的附加劑、注射劑的附加劑 1 1 、增加主藥溶解度的附加劑、增加主藥溶解度的附加劑 增溶、助溶、改變?nèi)軇⒊甥}增溶、助溶、改變?nèi)軇?、成鹽 2、調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)PHPH值的附加劑值的附加劑 一般注射液一般注射液pHpH宜在宜在3 31010之間，對于大量靜脈注之間，對于大量靜脈注 射液要求射液要求pH 4pH 49 9之間，常用的之間，常用的pHpH調(diào)節(jié)劑有鹽調(diào)節(jié)劑有鹽 酸、氫氧化鈉酸、氫氧化鈉 、碳酸氫鈉、磷酸鹽、醋酸鹽。、碳酸氫鈉、磷酸鹽、醋酸鹽。 3. 3. 防止藥物

50、氧化的附加劑防止藥物氧化的附加劑 n抗氧劑抗氧劑 水溶性抗氧劑：焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉（用于水溶性抗氧劑：焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉（用于 偏酸性偏酸性 藥液），亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉（用藥液），亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉（用 于偏堿性藥液）。于偏堿性藥液）。 油溶性抗氧劑：沒食子酸及其酯、叔丁對甲氧油溶性抗氧劑：沒食子酸及其酯、叔丁對甲氧 酚、二叔酚、二叔 丁對甲酚、生育酚。丁對甲酚、生育酚。 n金屬螯合劑金屬螯合劑 常用的有常用的有EDTAEDTA的鹽及枸櫞酸、酒石酸、二羥乙的鹽及枸櫞酸、酒石酸、二羥乙 基甘氨酸等。基甘氨酸等。 n通人惰性氣體通人惰性氣體 目前使用的惰性氣體有氮?dú)夂投趸純煞N。目前

51、使用的惰性氣體有氮?dú)夂投趸純煞N。 惰性氣體：可在配液時(shí)通，或在灌封時(shí)通。惰性氣體：可在配液時(shí)通，或在灌封時(shí)通。 4 .4 .抑菌劑抑菌劑 n必須加入抑菌劑：采用濾過除菌法或無菌操作法必須加入抑菌劑：采用濾過除菌法或無菌操作法 或低溫間歇滅菌法制備的注射劑，及多劑量裝注或低溫間歇滅菌法制備的注射劑，及多劑量裝注 射劑。射劑。 n許多生物制品中均可加入適量抑菌劑。許多生物制品中均可加入適量抑菌劑。 n不許加抑菌劑：不許加抑菌劑：靜脈注射、脊椎注射靜脈注射、脊椎注射。 n劑量超過劑量超過5 ml5 ml要慎加。要慎加。 n加抑菌劑的注射液，仍應(yīng)采用適宜方法滅菌加抑菌劑的注射液，仍應(yīng)采用適宜方法滅

52、菌。 n常用苯甲醇、三氯叔丁醇。常用苯甲醇、三氯叔丁醇。 1 1）苯甲醇：常用濃度為）苯甲醇：常用濃度為1%1%3%3%，適用于偏堿性的，適用于偏堿性的 注射液；還是局部止痛劑。注射液；還是局部止痛劑。 2 2）三氯叔丁醇：常用濃度為）三氯叔丁醇：常用濃度為0.25%0.25%0.5%0.5%，本品對，本品對 眼刺激性小，因而適用于生物堿鹽類滴眼劑中。眼刺激性小，因而適用于生物堿鹽類滴眼劑中。 ( (二二) )、注射劑的附加劑、注射劑的附加劑 5.5.止痛劑（局麻劑）：止痛劑（局麻劑）： 2%2%苯甲醇、苯甲醇、0.5%0.5%鹽酸普魯卡因、利多卡因、鹽酸普魯卡因、利多卡因、 0.5%0.5%

53、三氯叔丁醇。三氯叔丁醇。 6 6 其它其它 助懸劑或乳化劑：幫助主藥混懸或乳化。助懸劑或乳化劑：幫助主藥混懸或乳化。 乳化劑乳化劑：用的較多的是聚山梨酯：用的較多的是聚山梨酯8080。 但用于但用于iviv：卵磷脂、泊洛沙姆：卵磷脂、泊洛沙姆188188。 助懸劑：助懸劑：常用常用0.5%0.5%的羧甲基纖維素鈉。的羧甲基纖維素鈉。 n 根據(jù)藥物性質(zhì)、注射劑種類不同，選用不同根據(jù)藥物性質(zhì)、注射劑種類不同，選用不同 的附加劑的附加劑。 注射劑常用的抗氧劑、金屬螯合劑和惰性氣體注射劑常用的抗氧劑、金屬螯合劑和惰性氣體 類 別 名 稱 常用濃度（） 應(yīng)用范圍 抗氧劑 亞硫酸鈉 0.10.2 適合于偏

54、堿性藥液 焦亞硫酸鈉 0.10.2 適合于偏酸性藥液 亞硫酸氫鈉 0.10.2 適合于偏酸性藥液 硫代硫酸鈉 0.1 適合于偏堿性藥液 維生素C 0.020.5 適合于偏酸性藥液 焦性沒食子酸酯 0.050.1 適合于油性藥液 金屬螯合劑 依地酸二鈉 0.010.05 依地酸鈣鈉 0.010.05 惰性氣體 氮?dú)?二氧化碳 注射劑常用的抑菌劑注射劑常用的抑菌劑 類型 常用抑菌劑 常用濃度（） 應(yīng)用范圍 酚類 苯酚 0.51.0 適合于偏酸性藥液 甲酚 0.250.3 適合于偏酸性藥液 醇類 苯甲醇 1.02.0 三氯叔丁醇 0.250.5 適合于偏酸性藥液 羥苯酯類 羥苯甲酯 0.010.01

55、5 適合于偏酸性藥液 羥苯乙酯 0.010.015 適合于偏酸性藥液 羥苯丁酯 0.010.015 適合于偏酸性藥液 注射劑常用的局部止痛劑注射劑常用的局部止痛劑 類型 常用局部止痛劑 常用濃度（） 醇類 苯甲醇 1 2 三氯叔丁醇 0.30.5 局麻藥 鹽酸普魯卡因 1 利多卡因 0.51 注射劑常用的注射劑常用的pHpH值調(diào)節(jié)劑值調(diào)節(jié)劑 pH值調(diào)節(jié)劑 濃度范圍（） 緩沖劑： 乳酸 0.1 醋酸，醋酸鈉 0.22，0.8 酒石酸，酒石酸鈉 0.65，1.2 枸櫞酸，枸櫞酸鈉 0.5，4.0 碳酸氫鈉，碳酸鈉 0.005，0.06 磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉 1.7，0.71 酸和堿： 鹽酸 適量

56、 氫氧化鈉 適量 注射劑常用的其他附加劑注射劑常用的其他附加劑 類 別 名 稱 常用濃度（） 增溶劑潤濕劑或乳化劑 卵磷脂 0.52.3 聚維酮 0.21.0 聚山梨酯20 0.01 聚山梨酯40 0.05 聚山梨酯80 0.044.0 脫氧膽酸鈉 0.21 普朗尼克F68 0.2 助懸劑 明膠 2.0 果膠 0.2 甲基纖維素 0.031.05 羧甲基纖維素鈉 0.050.75 7 7 等滲調(diào)節(jié)劑等滲調(diào)節(jié)劑 常用等滲調(diào)節(jié)劑：氯化鈉、葡萄糖；常用等滲調(diào)節(jié)劑：氯化鈉、葡萄糖； 滲透壓調(diào)整方法和計(jì)算滲透壓調(diào)整方法和計(jì)算 ：冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法：冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法 氯化鈉等滲當(dāng)量法氯化鈉等滲當(dāng)量法 滲透壓的計(jì)

57、算滲透壓的計(jì)算 臨床上用滲透克分子量臨床上用滲透克分子量( (簡稱滲量，簡稱滲量，osm)osm) 或滲透毫克分子量或滲透毫克分子量, mosm), mosm)作為體液作為體液滲透滲透 壓的單位壓的單位，10001000毫滲量毫滲量=1=1滲量。滲量。 1 1毫滲量為毫滲量為1 1毫克分子毫克分子(mM)(mM)(非電解質(zhì)非電解質(zhì)) )或或 一毫克離子一毫克離子( (電解質(zhì)電解質(zhì)) )所產(chǎn)生的滲透壓。所產(chǎn)生的滲透壓。 體液(包括血漿)滲透壓平均為298mmol/L， 正常范圍為280310mmol/L。 從臨床的觀點(diǎn)凡輸液的滲透壓力為 298mmol/L，則認(rèn)為與血漿等滲。所以制備 等滲輸液，

58、需要基本上符合上述要求。 滲透壓的計(jì)算滲透壓的計(jì)算 血漿（人體液）滲透壓血漿（人體液）滲透壓 = 298mmol/L= 298mmol/L 等滲等滲：= = 血漿血漿的滲透壓的滲透壓 例題：配例題：配1000ml1000ml（1L1L）等滲）等滲NaClNaCl注射液，注射液， 需需NaClNaCl多少克？多少克？(1mmolNaCl = 2mosm )(1mmolNaCl = 2mosm ) 2( 2( X X * * 58.5) = 298 58.5) = 298 X X 9g 9g（0.9%0.9%） 7 7、滲透壓調(diào)節(jié)、滲透壓調(diào)節(jié) (1)(1)冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法: : 血漿的

59、冰點(diǎn)血漿的冰點(diǎn)= = 0.52 0.52 C C 溶液溶液的冰點(diǎn)的冰點(diǎn) = = 0.52 0.52 C C，與血漿，與血漿等滲等滲 X=X=（0.52-a0.52-a）/b/b X X：每：每100ml100ml溶液中需加滲透壓調(diào)節(jié)劑的量，溶液中需加滲透壓調(diào)節(jié)劑的量，g g； a a：藥物溶液測得的冰點(diǎn)下降度數(shù)；：藥物溶液測得的冰點(diǎn)下降度數(shù)； b b：1%1%滲透壓調(diào)節(jié)劑的冰點(diǎn)降低度數(shù)。滲透壓調(diào)節(jié)劑的冰點(diǎn)降低度數(shù)。 (1)(1)冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法: : 例題：例題：配配100ml100ml的的2%2%鹽酸普魯卡因溶液，需加鹽酸普魯卡因溶液，需加NaClNaCl 多少使成等滲溶液？多少

60、使成等滲溶液？ （ 血漿，冰點(diǎn)血漿，冰點(diǎn)= = 0.52 0.52 C C， 1%1%鹽酸普魯卡因，冰點(diǎn)鹽酸普魯卡因，冰點(diǎn)= = 0 .12 0 .12 C C ） W = W = （ 0.52 0.52 a a）/ b/ b = = （ 0.52 0.52 0.122 0.122 ）/ 0.58/ 0.58 = 0.48g = 0.48g (2)(2)氯化鈉等滲當(dāng)量法氯化鈉等滲當(dāng)量法 與與1g1g藥物呈等滲效應(yīng)的藥物呈等滲效應(yīng)的NaClNaCl量為等滲當(dāng)量量為等滲當(dāng)量，用，用E表示表示。 （1g1g藥物藥物 = = X g X g NaClNaCl， 0.9%NaCl = 0.9%NaCl