藥動學與藥效學理論的簡介

1、2021/3/111 藥代動力學藥代動力學/藥效學理論的簡介藥效學理論的簡介 及部分抗菌藥的藥動學特點 22021/3/11 基本概念基本概念 v PK/PD概念 PK即為藥代動力學（pharmacokinetics），PD為藥效 學（pharmacodynamics），PK研究藥物濃度在體內(nèi)隨 時間改變發(fā)生的變化，以及藥物分布的特點，PD研究藥 物的作用機制與效能。為了更有效的進行抗感染治療， 將藥物的體內(nèi)過程與抗菌藥物藥效結(jié)合起來制定治療方 案便是PK/PD參數(shù)的概念和意義。 32021/3/11 基本概念基本概念 v時間依賴性與濃度依賴性時間依賴性與濃度依賴性 根據(jù)不同藥物濃度與該種藥物

2、殺菌作用的關(guān)系的不同，而將抗生素分根據(jù)不同藥物濃度與該種藥物殺菌作用的關(guān)系的不同，而將抗生素分 為時間依賴性與濃度依賴性兩大類，濃度依賴性抗生素的殺菌作用隨藥物為時間依賴性與濃度依賴性兩大類，濃度依賴性抗生素的殺菌作用隨藥物 濃度的增高而加大，而時間依賴性藥物的殺菌作用與藥物濃度關(guān)系并不密濃度的增高而加大，而時間依賴性藥物的殺菌作用與藥物濃度關(guān)系并不密 切切 42021/3/11 基本概念基本概念 v 重要的PK/PD參數(shù) MIC Cmax TMIC 52021/3/11 抗生素的抗生素的PK/PD分類分類 部分抗菌藥物部分抗菌藥物 的的PK/PD特性特性 及評價參數(shù)及評價參數(shù) 時間依賴性時間

3、依賴性 （PAE短或無）短或無） 濃度依賴性濃度依賴性 時間依賴性時間依賴性 （長（長PAE) TMIC 內(nèi)酰胺類 大環(huán)內(nèi)酯類（不含阿奇霉素） 克林霉素 SMZ/TMP Cmax/MIC;AUC0-24/MIC 氨基糖苷類 喹諾酮類 甲硝唑 AUC0-24/MIC 阿奇霉素 萬古霉素 四環(huán)素 替考拉寧 62021/3/11 合適的給藥劑量合適的給藥劑量 恰當?shù)慕o藥間隔恰當?shù)慕o藥間隔 耳、腎毒性耳、腎毒性 依據(jù)依據(jù)PK/PD理論制定給藥方案理論制定給藥方案 濃度依賴性抗生素濃度依賴性抗生素氨基糖苷類給藥方案的制定氨基糖苷類給藥方案的制定 72021/3/11 慶大霉素的給藥方案慶大霉素的給藥方案

4、 v一日一次大劑量給藥一日一次大劑量給藥 氨基糖苷類臨床有效率由Cmax/MIC 決定，當Cmax/MIC812時，臨床 有效率90% v間隔間隔24h給藥，減少細菌耐給藥，減少細菌耐 藥性藥性 細菌曝露于氨基糖苷2h后出現(xiàn)適應 性耐藥，24h后敏感性逐步恢復，一 日多次給藥，不能起到殺菌作用， 卻使細菌耐藥性增強。 單次注射（單室模型）單次注射（單室模型） Vd=0.31LKg-1； 每日給予每日給予7mgKg-1 ； MIC=2 Cmax/MIC10 0 max22.5/ X Cmg L V 82021/3/11 慶大霉素的給藥方案慶大霉素的給藥方案 v耳、腎毒性耳、腎毒性 實驗證明，氨基

5、糖 苷類藥物對耳、腎的 毒性不取決于耳、腎 細胞周圍藥物濃度的 最高值，而在于其周 圍藥物濃度超過中毒 濃度的時間。Qd給 藥比一日多次給藥相 比更有利于藥物清除， 減少了不良反應。 相同日劑量不同給藥時間體內(nèi)藥物濃度的變化相同日劑量不同給藥時間體內(nèi)藥物濃度的變化 0SS -k -kmin 0SS -kmax X =e V(1-e) X = V(1-e) C C 以單室多次給藥模型計算以單室多次給藥模型計算 92021/3/11 喹諾酮類抗生素的給藥方案喹諾酮類抗生素的給藥方案 v 我院兩種常用的喹諾酮藥物的用法及PK值 達穩(wěn)后Cmax mg/L 達穩(wěn)后Cmin mg/L 達穩(wěn)后AUC024

6、mgh/L 莫西沙星 400mg/Qd 5.3510.5331.0840.17765.184.96 左氧氟沙星 300mg/Bid 6.1220.73 左氧氟沙星 750mg/Qd 12.14.11.30.71 102021/3/11 喹諾酮類抗生素的給藥方案喹諾酮類抗生素的給藥方案 v PK/PD療效預測指標療效預測指標 Cmax/MIC 8 AUC0-24/MIC 革蘭氏陰性菌 革蘭氏陽性菌 AUC0-24/MIC125250 30175 MIC(mg/L)Cmax/MICAUC0-24/MIC 莫西沙星莫西沙星 400mg/Qd 0.2521.2260 左氧氟沙星左氧氟沙星 300mg/

7、Bid 16.120.7 左氧氟沙星左氧氟沙星 750mg/Qd 112.1 對肺炎鏈球菌兩種喹諾酮不同用法下的對肺炎鏈球菌兩種喹諾酮不同用法下的PK/PD 112021/3/11 喹諾酮類抗生素的給藥方案喹諾酮類抗生素的給藥方案 v 喹諾酮類抗生素誘發(fā)耐藥的喹諾酮類抗生素誘發(fā)耐藥的MPC和和MSW MPC是指防止耐藥突變菌株被選擇性富集擴增所需的最低抗 菌藥物濃度。 以MPC為上界，以MIC為下界的濃度范圍為耐藥選擇窗MSW。 122021/3/11 喹諾酮類抗生素的給藥方案喹諾酮類抗生素的給藥方案 v基于基于MIC控制感染，根據(jù)控制感染，根據(jù)MPC和和MSW阻斷第一步耐藥突變。阻斷第一步耐

8、藥突變。 通過使血漿藥物濃度迅速達峰，減少在MSW中的時間，并使 其余治療時間血藥濃度在MPC之上。 選擇MSW較窄的藥物。 MIC(mg/L)MPC(mg/L) 達穩(wěn)后達穩(wěn)后Cmax mg/L 達穩(wěn)后達穩(wěn)后Cmin mg/L 莫西沙星莫西沙星 400mg/Qd 0.2515.3510.5331.0840.177 左氧氟沙星左氧氟沙星 300mg/Bid 186.12 左氧氟沙星左氧氟沙星 750mg/Qd 1812.14.11.30.71 對肺炎鏈球菌兩種喹諾酮不同用法下的對肺炎鏈球菌兩種喹諾酮不同用法下的PK/PD 132021/3/11 喹諾酮類抗生素的給藥方案喹諾酮類抗生素的給藥方案

9、v 不良反應不良反應 喹諾酮類藥物對中樞的不良反應是濃度依賴性的 每日一次給藥毒性一日多次給藥 142021/3/11 合適的給藥劑量合適的給藥劑量 恰當?shù)慕o藥間隔恰當?shù)慕o藥間隔 用藥的經(jīng)濟性原則用藥的經(jīng)濟性原則 依據(jù)依據(jù)PK/PD理論制定給藥方案理論制定給藥方案 時間依賴性抗生素時間依賴性抗生素-內(nèi)酰胺類給藥方案的制定內(nèi)酰胺類給藥方案的制定 152021/3/11 頭孢呋辛的給藥方案頭孢呋辛的給藥方案 v 給藥濃度給藥濃度 -內(nèi)酰胺類抗生素具有時間依賴性特征，Cmax/MIC25與殺菌作用關(guān)系密 切。 v 給藥間隔給藥間隔 選擇適當給藥間隔使 TMIC 40% 以取得理想的細菌清除率 頭孢菌

10、素頭孢菌素 青霉素青霉素 162021/3/11 -內(nèi)酰胺類給藥方案的制定內(nèi)酰胺類給藥方案的制定 v 給藥間隔給藥間隔 頭孢菌素頭孢菌素 青霉素青霉素 當當TMIC 40%后，動物后，動物 死亡率不再降低死亡率不再降低 172021/3/11 -內(nèi)酰胺類給藥方案的制定內(nèi)酰胺類給藥方案的制定 v 以頭孢呋辛不同給藥方案為例計算以頭孢呋辛不同給藥方案為例計算 TMIC 頭孢呋辛 T1/2=1.5h Vd=0.19Lkg-1 TMIC = ln Dose VMIC T1/2 ln2 100 DI 750mg/Q8h1125mg/Q12h2250mg/Qd MIC=4 71.6%55%33.8% MI

11、C=6 60.5%40.3%20.1% MIC=8 52.7%35.2%17.6% 不同給藥間隔對不同細菌的不同給藥間隔對不同細菌的TMIC % 182021/3/11 頭孢呋辛的給藥方案頭孢呋辛的給藥方案 v 頭孢呋辛的兩種不同給藥方案頭孢呋辛的兩種不同給藥方案 以1500mgd-1持續(xù)靜脈滴注給藥與750mg/Tid靜脈注射相比，兩種給藥方案 獲得的穩(wěn)態(tài)血藥濃度相似，總體治愈率相同，但日均費用有明顯差異。 -內(nèi)酰胺類抗生素的持續(xù)靜脈滴注更能體現(xiàn)用藥的經(jīng)濟學原則內(nèi)酰胺類抗生素的持續(xù)靜脈滴注更能體現(xiàn)用藥的經(jīng)濟學原則。 單室模型第一天給藥單室模型第一天給藥 1500mg/Qd方案方案 K0=62

12、.5mgh-1 750mg/Tid方案方案 lnC=-kt+lnC0 192021/3/11 -內(nèi)酰胺類給藥方案的制定內(nèi)酰胺類給藥方案的制定 v 頭孢曲松的給藥方案頭孢曲松的給藥方案 頭孢曲松 T1/2=6.58.9h 敏感菌的MIC 對腸桿菌科細菌有強大活性。對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)氣腸桿菌、 氟勞地枸櫞酸桿菌、吲哚陽性變形桿菌、普魯威登菌屬和沙雷菌屬的MIC90 介于0.120.25mg/L之間。對金黃色葡萄球菌的MIC為24mg/L。 Dose/RouteAverage Plasma Concentrations (/mL) 0.5 hr1 hr2hr4hr6hr8hr12hr16

13、 hr24 hr 1 g IV*1511118867534328189 2 g IV*2571921541178974463115 *IV doses were infused at a constant rate over 30 minutes. 頭孢曲松的長半衰期使頭孢曲松的長半衰期使Qd給藥后，全天的血藥濃度都高于給藥后，全天的血藥濃度都高于MIC。 202021/3/11 -內(nèi)酰胺類給藥方案的制定內(nèi)酰胺類給藥方案的制定 v 頭孢曲松的給藥方案頭孢曲松的給藥方案 頭孢曲松作為代頭孢，可以透過血腦屏障治療腦膜炎。 細菌性腦膜炎致病菌的細菌性腦膜炎致病菌的MIC值值 (mg/L) 以以15m

14、g/Kg肌注后的藥物的腦肌注后的藥物的腦 脊液濃度脊液濃度(mg/L) 腦膜炎雙球菌腦膜炎雙球菌流感嗜血桿菌流感嗜血桿菌肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌6hr12hr 0.1220.55.162.3 制定治療方案時應根據(jù)藥物在感染灶的分布情況以及致病 菌的種類選擇恰當?shù)慕o藥間隔和劑量。 212021/3/11 其他時間依賴性抗生素其他時間依賴性抗生素 v 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 紅霉素及克拉霉素 由于該類抗生素體內(nèi)過程和作用機制的不同，需要綜合考慮C、TMIC 以及AUC的情況，一般TMIC的期望值在50%以上。 阿奇霉素 阿奇霉素的情況與其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素亦不相同，它擁有很長的PAE， 理論

15、上這使得它的評估參數(shù)成為AUC0-24/MIC 。 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的表觀分布容積很大，它們的組織濃度通常高于血漿濃大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的表觀分布容積很大，它們的組織濃度通常高于血漿濃 度，在分析時，應注意以感染部位濃度為基礎(chǔ)。度，在分析時，應注意以感染部位濃度為基礎(chǔ)。 222021/3/11 阿奇霉素的半衰期和給藥方案阿奇霉素的半衰期和給藥方案 v阿奇霉素有很長的組織濃度半衰期，阿奇霉素有很長的組織濃度半衰期，T1/2=4872h 比較連續(xù)三天500mg/Qd與連續(xù)5天首劑500mg其后250mg/Qd，兩種給藥方案，體 內(nèi)藥量的變化。 據(jù)lnX=-kt+lnX0 當T1/2=72h時，則24h

16、后 X=0.8X0 第一天：X=500mg 第二天：X=0.8500mg=400mg；此時分別根據(jù)兩種方案給藥500mg、250mg 第三天：1.X=0.8(400+500)mg=720mg 2.X=0.8(400+250)mg=650mg 再次分別給藥，依此類推，直至第十天。 十天中體內(nèi)藥量如下表： 1d2d3d4d5d6d7d8d9d10d 停藥前停藥前停藥后停藥后 500mg/d5009001220976781625500400320256 停藥前停藥前停藥后停藥后 首劑加倍首劑加倍500650770866943754604483386309 232021/3/11 阿奇霉素的半衰期和給藥方案阿奇霉素的半衰期和給藥方案 v 阿奇霉素每日一次，