直腸癌新輔助治療進(jìn)展

1、LOGO II-IIIII-III期直腸癌術(shù)前放療和放化療期直腸癌術(shù)前放療和放化療 u術(shù)前放療和單純手術(shù)比較，降低了局部區(qū)域復(fù)發(fā)率，提高術(shù)前放療和單純手術(shù)比較，降低了局部區(qū)域復(fù)發(fā)率，提高 了無(wú)病生存率和總生存率了無(wú)病生存率和總生存率(I(I類類) ) u術(shù)前放化療和術(shù)前放療比較，進(jìn)一步降低了局部區(qū)域復(fù)發(fā)術(shù)前放化療和術(shù)前放療比較，進(jìn)一步降低了局部區(qū)域復(fù)發(fā) 率，但兩組生存率相同率，但兩組生存率相同(I(I類類) ) u術(shù)前放化療和術(shù)后放化療比較，毒副作用低，顯著降低了術(shù)前放化療和術(shù)后放化療比較，毒副作用低，顯著降低了 局部區(qū)域復(fù)發(fā)率，生存率相似局部區(qū)域復(fù)發(fā)率，生存率相似(I(I類類) ) u術(shù)前放

2、化療之新輔助化療，未提高近期療效，生存率有待術(shù)前放化療之新輔助化療，未提高近期療效，生存率有待 長(zhǎng)期隨診長(zhǎng)期隨診(III(III類類) ) LOGO 輔助化療輔助化療-NCCN-NCCN指南指南 LOGO EORTC 22921 Long-term results：術(shù)后輔助化療不改善無(wú)病生存和總生存：術(shù)后輔助化療不改善無(wú)病生存和總生存 無(wú)病生存時(shí)間 Bosset, Jean-Franois, et al. Fluorouracil-based adjuvant chemotherapy after preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer:

3、 long-term results of the EORTC 22921 randomised study. The lancet oncology 15.2 (2014): 184-190. LOGO EORTC 22921 Long-term results：術(shù)后輔助化療不改善無(wú)病生存和總生存：術(shù)后輔助化療不改善無(wú)病生存和總生存 總生存時(shí)間總生存時(shí)間 Bosset, Jean-Franois, et al. Fluorouracil-based adjuvant chemotherapy after preoperative chemoradiotherapy in rectal can

4、cer: long-term results of the EORTC 22921 randomised study. The lancet oncology 15.2 (2014): 184-190. LOGO EORTC 22921 Long-term resultsLong-term results：術(shù)后輔助化療不改善無(wú)病生存和總生存：術(shù)后輔助化療不改善無(wú)病生存和總生存 1、化、化療依從性非常差：療依從性非常差： 術(shù)前依從率為術(shù)前依從率為82% 82% 術(shù)后依從率為術(shù)后依從率為42.9%42.9% 2、化療方案中不包括奧沙利鉑、化療方案中不包括奧沙利鉑 Bosset, Jean-Fran

5、ois, et al. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer. New England Journal of Medicine 355.11 (2006): 1114-1123. LOGO CAO/ARO/AIO-94 Trial 術(shù)后放化療增加短期和長(zhǎng)期的毒副作用術(shù)后放化療增加短期和長(zhǎng)期的毒副作用 Sauer, Rolf, et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. New England Jour

6、nal of Medicine 351.17 (2004): 1731-1740. LOGO CAO/ARO/AIO-94 Trial 術(shù)后的輔助放療和化療多數(shù)無(wú)法按療程完成術(shù)后的輔助放療和化療多數(shù)無(wú)法按療程完成 Sauer, Rolf, et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. New England Journal of Medicine 351.17 (2004): 1731-1740. LOGO SEER Data 超過(guò)超過(guò)1/31/3的患者因?yàn)楦鞣N原因未能接受輔助化療的患

7、者因?yàn)楦鞣N原因未能接受輔助化療 Cancer. 2014 Apr 15;120(8):1162-70. doi: 10.1002/cncr.28545. Epub 2014 Jan 28. Postoperative chemotherapy use after neoadjuvant chemoradiotherapy for rectal cancer: Analysis of Surveillance, Epidemiology, and End Results-Medicare data, 1998-2007. Haynes AB1, You YN, Hu CY, Eng C, Kop

8、etz ES, Rodriguez-Bigas MA, Skibber JM, Cantor SB, Chang GJ. LOGO 手術(shù)并發(fā)癥的影響手術(shù)并發(fā)癥的影響 手術(shù)并發(fā)癥導(dǎo)致化療推遲及預(yù)后不良手術(shù)并發(fā)癥導(dǎo)致化療推遲及預(yù)后不良 Tevis, Sarah E., et al. Postoperative Complications in Patients With Rectal Cancer Are Associated With Delays in Chemotherapy That Lead to Worse Disease-free and Overall Survival. Dise

9、ases of the Colon & Rectum 56.12 (2013): 1339-1348. LOGO 手術(shù)并發(fā)癥的影響手術(shù)并發(fā)癥的影響 手術(shù)并發(fā)癥導(dǎo)致化療推遲及預(yù)后不良手術(shù)并發(fā)癥導(dǎo)致化療推遲及預(yù)后不良 Tevis, Sarah E., et al. Postoperative Complications in Patients With Rectal Cancer Are Associated With Delays in Chemotherapy That Lead to Worse Disease-free and Overall Survival. Diseases of t

10、he Colon & Rectum 56.12 (2013): 1339-1348. LOGO 局部晚期直腸癌術(shù)前治療模式的發(fā)展局部晚期直腸癌術(shù)前治療模式的發(fā)展 Dutch Trial （2001） 術(shù)前放療術(shù)前放療+TME+TME手術(shù)手術(shù)優(yōu)于優(yōu)于單純單純TMETME手術(shù)手術(shù) CAO/AIO/ARO-94 & CR 07 Trial（2005） 術(shù)前放療術(shù)前放療優(yōu)于優(yōu)于術(shù)后放療術(shù)后放療 EORTC 22921 & FFCD9203 （2006） 5-FU5-FU同步術(shù)前放化療同步術(shù)前放化療優(yōu)于優(yōu)于單純術(shù)前放療單純術(shù)前放療 Whats the next? 同步術(shù)前放化療同步術(shù)前放化療+ +化療？

11、化療？ LOGO 主要內(nèi)容主要內(nèi)容 1.1.單純術(shù)前化療單純術(shù)前化療 2 2. .誘導(dǎo)化療誘導(dǎo)化療+ +放化療放化療 3.3.新輔助放化療新輔助放化療+ +化療化療 LOGO u新輔助放化療（新輔助放化療（6 weeks) + 6 weeks) + （6-8weeks 6-8weeks of recoveryof recovery）+ + 手術(shù)手術(shù) + +（4 weeks of 4 weeks of recoveryrecovery）+ + 輔助化療輔助化療 u輔助化療的時(shí)間推遲至少輔助化療的時(shí)間推遲至少4 4個(gè)月個(gè)月 u盡快的開(kāi)始化療在理論上可以殺滅微轉(zhuǎn)移盡快的開(kāi)始化療在理論上可以殺滅微轉(zhuǎn)移

12、 灶從而減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶從而減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 單獨(dú)應(yīng)用新輔助化療單獨(dú)應(yīng)用新輔助化療 LOGO u高危直腸癌患者：59.4%為T4 u91%的患者按時(shí)完成化療，且90%的患者達(dá)到R0切除 upCR率為13%，且37%的患者腫瘤消退明顯 Uehara, Keisuke, et al. Neoadjuvant oxaliplatin and capecitabine and bevacizumab without radiotherapy for poor-risk rectal cancer: N-SOG 03 Phase II Trial. Japanese journal of clinical o

13、ncology 43.10 (2013): 964-971. 單獨(dú)應(yīng)用新輔助化療單獨(dú)應(yīng)用新輔助化療 LOGO Hasegawa, Junichi, et al. Neoadjuvant capecitabine and oxaliplatin (XELOX) combined with bevacizumab for high-risk localized rectal cancer. Cancer Chemotherapy and Pharmacology 73.5(2014):1079-1087. u高危直腸癌患者：高危直腸癌患者：T4/T4/淋巴結(jié)陽(yáng)性；化療方案為淋巴結(jié)陽(yáng)性；化療方案為C

14、APOX+CAPOX+貝伐單抗貝伐單抗 u92%92%的患者接受手術(shù)治療，且均為的患者接受手術(shù)治療，且均為R0R0切除切除 upCRpCR率為率為4%4%，大多數(shù)的患者腫瘤消退明顯，大多數(shù)的患者腫瘤消退明顯 u26%26%的患者出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，且在中位隨訪期達(dá)的患者出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，且在中位隨訪期達(dá)3131個(gè)月時(shí)，已經(jīng)出個(gè)月時(shí)，已經(jīng)出 現(xiàn)現(xiàn)5 5例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且1 1例伴有局部復(fù)發(fā)例伴有局部復(fù)發(fā) 單獨(dú)應(yīng)用新輔助化療單獨(dú)應(yīng)用新輔助化療 LOGO Schrag, Deborah, et al. Neoadjuvant chemotherapy without routine use of

15、 radiation therapy for patients with locally advanced rectal cancer: a pilot trial.Journal of Clinical Oncology 32.6 (2014): 513-518. u中危直腸癌患者：N=32，（cT3N+/-，淋巴結(jié)2cm） 單獨(dú)應(yīng)用新輔助化療單獨(dú)應(yīng)用新輔助化療 LOGO Schrag, Deborah, et al. Neoadjuvant chemotherapy without routine use of radiation therapy for patients with loc

16、ally advanced rectal cancer: a pilot trial.Journal of Clinical Oncology 32.6 (2014): 513-518. 單獨(dú)應(yīng)用新輔助化療單獨(dú)應(yīng)用新輔助化療 LOGO v 對(duì)高危直腸癌患者而言，新輔助化療或許能帶來(lái) 治療獲益，但是由于樣本例數(shù)少，患者的預(yù)后較 差，因此難以分析得到的結(jié)果。因此在局部復(fù)發(fā) 高?；颊咧?，應(yīng)該謹(jǐn)慎地減少局部治療。 v 對(duì)于中危直腸癌患者而言，研究結(jié)果令人振奮， 但是樣本量太小，這顯著阻礙了我們?cè)u(píng)估上述方 案給患者帶來(lái)的真正獲益情況。 單獨(dú)應(yīng)用新輔助化療單獨(dú)應(yīng)用新輔助化療 LOGO 單獨(dú)應(yīng)用新輔助化療單

17、獨(dú)應(yīng)用新輔助化療 LOGO PROSPECT Trial (NCT01515787) v 期/期臨床研究 v 術(shù)前化療組 versus 術(shù)前放化療組 單純術(shù)前化療單純術(shù)前化療 LOGO vBACCHUS Trial (NCT 01650428) 期臨床研究 FOLFOX versus FOLFOXIRI 主要觀察指標(biāo)：pCR率 vNCT01211210 (中山大學(xué)中山大學(xué)) 期臨床研究 FOLFOX versus FOLFOX+Chemoradiation versus Chemoradiation 主要觀察指標(biāo)：3年無(wú)病生存期 單純術(shù)前化療單純術(shù)前化療 LOGO 主要內(nèi)容主要內(nèi)容 1.1.單

18、純術(shù)前化療單純術(shù)前化療 2 2. .誘導(dǎo)化療誘導(dǎo)化療+ +放化療放化療 3.3.新輔助放化療新輔助放化療+ +化療化療 LOGO v 最常被研究的治療策略，誘導(dǎo)化療繼之以放化療是一種極最常被研究的治療策略，誘導(dǎo)化療繼之以放化療是一種極 具吸引力的治療方案具吸引力的治療方案 v 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是最主要的危險(xiǎn)因素，因此需要維持早期系統(tǒng)治遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是最主要的危險(xiǎn)因素，因此需要維持早期系統(tǒng)治 療療 v 誘導(dǎo)化療能早期治療微轉(zhuǎn)移性病變，降低原發(fā)腫瘤的分期誘導(dǎo)化療能早期治療微轉(zhuǎn)移性病變，降低原發(fā)腫瘤的分期 v 在化療后立即進(jìn)行在化療后立即進(jìn)行放放化療，或許能達(dá)到最佳的局部控制，化療，或許能達(dá)到最佳的局部控制， 有

19、望增加完全緩解率有望增加完全緩解率 v 在諸如肛門癌、肺癌或頭頸部腫瘤中，并沒(méi)有數(shù)據(jù)支持上在諸如肛門癌、肺癌或頭頸部腫瘤中，并沒(méi)有數(shù)據(jù)支持上 述治療獲益的存在述治療獲益的存在 v 從理論上來(lái)說(shuō)，在放療前進(jìn)行化療的話有可能會(huì)增高對(duì)放從理論上來(lái)說(shuō)，在放療前進(jìn)行化療的話有可能會(huì)增高對(duì)放 療不敏感的腫瘤克隆的出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)療不敏感的腫瘤克隆的出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn) 誘導(dǎo)化療誘導(dǎo)化療+ +放化療放化療 LOGO v 高?；颊撸篘=77； v 治療方式：CAPOX*12 weeks chemoRT with capecitabine adjuvant capecitabine*12 weeks v pCR率：24%；R0切除

20、率：99%；1年DFS：87%；1年總生存率： 93% EXPERT Trial Chau, Ian, et al. Neoadjuvant capecitabine and oxaliplatin followed by synchronous chemoradiation and total mesorectal excision in magnetic resonance imagingdefined poor-risk rectal cancer. Journal of Clinical Oncology 24.4 (2006): 668-674. 誘導(dǎo)化療誘導(dǎo)化療+ +放化療放化療

21、LOGO Spanish GCR-3 Trial 誘導(dǎo)化療誘導(dǎo)化療+ +放化療放化療 LOGO v兩組pCR率及R0切除率相差不大 Spanish GCR-3 Trial Fernndez-Martos, Carlos, et al. Phase II, randomized study of concomitant chemoradiotherapy followed by surgery and adjuvant capecitabine plus oxaliplatin (CAPOX) compared with induction CAPOX followed by concomita

22、nt chemoradiotherapy and surgery in magnetic resonance imagingdefined, locally advanced rectal cancer: grupo cncer de recto 3 study. Journal of Clinical Oncology 28.5 (2010): 859-865. 誘導(dǎo)化療誘導(dǎo)化療+ +放化療放化療 LOGO v誘導(dǎo)化療組的毒性反應(yīng)更加少（19% vs 54%） v誘導(dǎo)化療組的依從性更加好（94% vs 57%） Spanish GCR-3 Trial 誘導(dǎo)化療誘導(dǎo)化療+ +放化療放化療 LO

23、GO v 兩組5年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率基本相同（21.1% versus 23.2%；P=0.80） v 兩組5年總生存率基本相同（77.9% versus 74.7%； P=0.64） Spanish GCR-3 Trial Fernandez-Martos, Carlos, et al. Chemoradiation (CRT) followed by surgery and adjuvant capecitabine plus oxaliplatin (CAPOX) compared with induction CAPOX followed by concomitant CRT and surg

24、ery for locally advanced rectal cancer: Results of the Spanish GCR-3 randomized phase II trial after a median follow-up of 5 years. JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY. Vol. 32. No. 3. 2318 MILL ROAD, STE 800, ALEXANDRIA, VA 22314 USA: AMER SOC CLINICAL ONCOLOGY, 2014. 誘導(dǎo)化療誘導(dǎo)化療+ +放化療放化療 LOGO v現(xiàn)有的數(shù)據(jù)主要來(lái)自于小型的

25、II期研究， 這些研究具有較大的異質(zhì)性，如T4患者所 占的比例、放療的劑量和手術(shù)的時(shí)機(jī)。所 有的這些因素都可能對(duì)pCR率造成影響。 誘導(dǎo)化療誘導(dǎo)化療+ +放化療放化療 LOGO 誘導(dǎo)化療誘導(dǎo)化療+ +放化療放化療 LOGO vPRODIGE (NCT 01804790) 期臨床研究 FOLFIRINOX+chemoradiation versus standard chemoradiation 主要觀察指標(biāo)： 3年無(wú)病生存期 vCOPERNICUS (NCT01263171) 期臨床研究 FOLFOX+短程放療+手術(shù) 主要觀察指標(biāo)：評(píng)價(jià)該方案的可行性 誘導(dǎo)化療誘導(dǎo)化療+ +放化療放化療 LOG

26、O 主要內(nèi)容主要內(nèi)容 1.1.單純術(shù)前化療單純術(shù)前化療 2 2. .誘導(dǎo)化療誘導(dǎo)化療+ +放化療放化療 3.3.新輔助放化療新輔助放化療+ +化療化療 LOGO v最少被研究的治療策略 v隨著放化療完成至手術(shù)評(píng)估之間的間歇期的延 長(zhǎng)，對(duì)治療反應(yīng)或許會(huì)改善 v放療和手術(shù)治療之間的時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，那么有可能 會(huì)出現(xiàn)纖維化增加以及增加手術(shù)干預(yù)的難度 v盆腔放療或許會(huì)影響后續(xù)全劑量化療的進(jìn)行， 從而影響化療的療效 新輔助放化療新輔助放化療+ +化療化療 LOGO v T3-T4/淋巴結(jié)陽(yáng)性（N=51）chemoradiation 3 weeks of capecitabine 手術(shù) v pCR率：18% v

27、 5年無(wú)病生存率：85.4%； v T4N+T4N+的病人只占的病人只占3%3%，且無(wú)其它高危因素，且無(wú)其它高危因素 Zampino, Maria Giulia, et al. Capecitabine initially concomitant to radiotherapy then perioperatively administered in locally advanced rectal cancer. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics 75.2 (2009): 421-427. 新輔助放化療新

28、輔助放化療+ +化療化療 LOGO v 和期：N=144； v SG1：放化療+手術(shù) v SG2：放化療+化療+手術(shù) 新輔助放化療新輔助放化療+ +化療化療 LOGO v 提高pCR率 v 雖然由于手術(shù)推遲導(dǎo)致盆腔纖維化增多，但是并沒(méi)有增加手 術(shù)難度及術(shù)后并發(fā)癥 Garcia-Aguilar, Julio, et al. Optimal timing of surgery after chemoradiation for advanced rectal cancer: preliminary results of a multi-center, non-randomized phase II

29、prospective trial. Annals of surgery 254.1 (2011): 97. 新輔助放化療新輔助放化療+ +化療化療 LOGO v pCR率增加至31%，并發(fā)癥率未增加 Garcia-Aguilar, Julio, et al. “Impact of neoadjuvant chemotherapy following chemoradiation on tumor response, adverse events, and surgical complications in patients with advanced rectal cancer treate

30、d with TME.”Journal of Clinical Oncology 2011；29：abstr 3514. 新輔助放化療新輔助放化療+ +化療化療 LOGO 新輔助放化療新輔助放化療+ +化療化療 LOGO vThe Polish Colorectal Cancer Study Group (NCT00833131) vRAPIDO Study (NCT01558921) pCR率：21% versus 9% Bujko, Krzysztof, et al. Neoadjuvant treatment for unresectable rectal cancer: an inte

31、rim analysis of a multicentre randomized study. Radiotherapy and Oncology 107.2 (2013): 171-177. 新輔助放化療新輔助放化療+ +化療化療 LOGO 總總 結(jié)結(jié) v對(duì)于新的新輔助治療策略仍缺少可靠的證據(jù) v新輔助治療策略是目前最有可能幫助改善現(xiàn) 有的治療方式改善預(yù)后 v相關(guān)臨床研究亟待進(jìn)一步開(kāi)展 LOGO 局部晚期直腸癌術(shù)前治療模式的發(fā)展局部晚期直腸癌術(shù)前治療模式的發(fā)展 Dutch Trial （2001） 術(shù)前放療術(shù)前放療+TME+TME手術(shù)手術(shù)優(yōu)于優(yōu)于單純單純TMETME手術(shù)手術(shù) CAO/AIO/

32、ARO-94 & CR 07 Trial（2005） 術(shù)前放療術(shù)前放療優(yōu)于優(yōu)于術(shù)后放療術(shù)后放療 EORTC 22921 & FFCD9203 （2006） 5-FU5-FU同步術(shù)前放化療同步術(shù)前放化療優(yōu)于優(yōu)于單純術(shù)前放療單純術(shù)前放療 Whats the next? 同步術(shù)前放化療同步術(shù)前放化療+ +化療？化療？ LOGO u新輔助放化療（新輔助放化療（6 weeks) + 6 weeks) + （6-8weeks 6-8weeks of recoveryof recovery）+ + 手術(shù)手術(shù) + +（4 weeks of 4 weeks of recoveryrecovery）+ + 輔助化

33、療輔助化療 u輔助化療的時(shí)間推遲至少輔助化療的時(shí)間推遲至少4 4個(gè)月個(gè)月 u盡快的開(kāi)始化療在理論上可以殺滅微轉(zhuǎn)移盡快的開(kāi)始化療在理論上可以殺滅微轉(zhuǎn)移 灶從而減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶從而減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 單獨(dú)應(yīng)用新輔助化療單獨(dú)應(yīng)用新輔助化療 LOGO u高危直腸癌患者：59.4%為T4 u91%的患者按時(shí)完成化療，且90%的患者達(dá)到R0切除 upCR率為13%，且37%的患者腫瘤消退明顯 Uehara, Keisuke, et al. Neoadjuvant oxaliplatin and capecitabine and bevacizumab without radiotherapy for poor-risk rectal cancer: N-SOG 03 Phase II Trial. Japanese journal of clinical oncology 43.10 (2013): 964-971. 單獨(dú)應(yīng)用新輔助化療單獨(dú)應(yīng)用新輔助化療 LOGO Hasegawa, Junichi, et al. Neoadjuvant capecitabine and oxaliplatin (XELOX) combined with bevacizumab for h