蜂毒肽對心血管系統(tǒng)影響機(jī)制探討

1、蜂毒肽對心血管系統(tǒng)影響機(jī)制探討心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)是一個復(fù)雜的過程，涉及到神經(jīng)、體液等多種因素。很多學(xué)者從不同角度對這一過程進(jìn)行了相關(guān)的探索。主要包括以下幾個方面:2. 1離子濃度調(diào)節(jié)機(jī)制大量的觀察證明，在許多生理病理情況下，組織或器官 (包括心臟在內(nèi))的細(xì)胞內(nèi)外離子濃度會發(fā)生變化，其中主要是mg2 +會重新分布。有趣的是，據(jù)報道低鎂血癥的發(fā)生與活體對蜂毒液的敏感性增加有關(guān)。心臟mg2 +的另一項重要功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞的滲透、活性及其他離子濃度。mg2 +可以頻繁地通過離子泵、載體及通路途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外離子的轉(zhuǎn)輸，同時也可以調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及其他電解質(zhì)如 ca2 +、na+和k+濃度水平。yalcin 等

2、18發(fā)現(xiàn)給麻醉大鼠注射 bv 后 5 min內(nèi)，可導(dǎo)致 map，sap，dap 和 pp 的下降，且以濃度依賴方式出現(xiàn)。然而，10 min 后心率恢復(fù)到基準(zhǔn)水平并在之后的 2 h 保持在正常范圍。在大鼠離體心臟中，bv 誘導(dǎo)的 lvdp 的降低在 bv 注射后產(chǎn)生即刻反應(yīng)，并在 3 min 內(nèi)穩(wěn)定在降幅的最大值，同時 bv 也可降低左心室壓力增高率 (dp/dt)。心肌細(xì)胞中 mg2 +和 ca2 +對心肌收縮力的拮抗作用，可能是由于 mg2 +和 ca2 +之間競爭關(guān)鍵心肌收縮蛋白如肌鈣蛋白 c、肌紅蛋白及肌動蛋白的結(jié)合位點所致。在哺乳動物的心肌細(xì)胞，鎂離子內(nèi)流( mg2 + i) 可以影響

3、許多與興奮收縮耦聯(lián)的自身調(diào)節(jié)，mg2 + i 可以通過 l 型 ca2 +調(diào)節(jié) ca2 +的內(nèi)流，并影響 ca2 +在 sr 中的吸收和釋放。因此，bv 對心血管的調(diào)節(jié)作用是繼發(fā)于 mg2 + i 上升后的反應(yīng)，而不是細(xì)胞內(nèi) ca2 +濃度的直接作用。2. 2前列腺素 (pgs) 及 txa2 調(diào)節(jié)機(jī)制前列腺素 (pg2) 在中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)中起著重要作用24。因為蜂毒肽通過與其細(xì)胞膜結(jié)合磷脂側(cè)鏈的作用激活 pla21991，導(dǎo)致磷脂酶 a2 (pla2)磷脂復(fù)合物的脂質(zhì)水解的上升，增加了花生四烯酸的釋放及前列腺素 (pgs) 的產(chǎn)生。而前列腺素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)合成后，成為對心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)

4、的最終物質(zhì)。有研究31也報道了在血壓正常及低血壓大鼠腦室內(nèi)注射 txa2，因其激活了 txa2 受體，所以955胡赟，等 蜂毒肽對心血管系統(tǒng)影響的實驗研究綜述2011 年第 28 卷使血壓升高，即 txa2 參與到了中樞神經(jīng)對血壓調(diào)節(jié)的過程中。特別是在低血壓大鼠，這種調(diào)節(jié)更明顯。當(dāng)于蜂毒肽注射前 15min，sd 大鼠預(yù)先中樞注射呋格雷酸 (抗凝血藥，txa2 合成抑制劑) 以及 sq29548 (txa2 受體拮抗劑) 以檢測 txa2及其受體對心血管效應(yīng)的調(diào)節(jié)作用，結(jié)果表明呋格雷酸和 sq29548 可部分地抑制由蜂毒肽誘發(fā)的升壓和減慢心率的效應(yīng)。因為 txa2 可以激活 pgs在中樞神經(jīng)

5、的合成，故可以看出蜂毒肽通過 txa2和 pgs 實現(xiàn)了其對心血管功能的調(diào)節(jié)作用。yalcin 等的研究也證實了中樞神經(jīng)注射蜂毒肽所誘發(fā)的升壓反應(yīng)與中樞腦室內(nèi)注射 pgs 類物質(zhì)如 pge2、pgd2、pgf2、txa2 是一致的，即均可以升高 map。而中樞注射蜂毒肽所誘發(fā)的減慢心率反應(yīng)與中樞注射 u- 46619 (txa2 類似物) 一致。2. 3中樞膽堿能系統(tǒng)的調(diào)節(jié)機(jī)制yalcin 等在試驗中發(fā)現(xiàn)，腦室內(nèi)注射不同劑量蜂毒肽 (分別為 15、30、60 g) 可以產(chǎn)生迅速且與劑量相關(guān)的map 升高。注射劑量為 15 g 和 30 g 的蜂毒肽后，map 分別升高 (72) mmhg 和

6、(184)mmhg。注射劑量為60 g 時，其升壓效果與30 g劑量相似，但持續(xù)時間稍長。在 35min 內(nèi)，3 種劑量組可達(dá)到升壓的峰值，而在 15 20 min 后恢復(fù)到對照水平。蜂毒肽以劑量時間依賴方式降低心率。心率的最大降幅為 75 次/min，出現(xiàn)在 60 g蜂毒肽注射 35 min 后，降低心率作用持續(xù)約 2530 min。yalcin進(jìn)一步檢測了中樞膽堿受體在升壓和降低心率方面的作用。經(jīng)非選擇性毒蕈堿受體拮抗劑阿托品和非選擇性煙堿受體的拮抗劑美加明提前15 min預(yù)處理后，再行中樞注射蜂毒肽，map 和hr 的基線水平未產(chǎn)生變化。經(jīng)阿托品處理后，蜂毒肽對 map 和 hr 水平?jīng)]

7、有影響，而經(jīng)美加明處理后，可明顯削弱蜂毒肽的升壓和減慢心率作用。目前的研究認(rèn)為，中樞膽堿系統(tǒng)部分調(diào)節(jié)了蜂毒肽的升壓作用?？赡軝C(jī)理如下: (1) 經(jīng)美加明預(yù)處理后，因中樞煙堿受體被阻斷，從而削弱了蜂毒的升壓和加快心率作用。 (2) 經(jīng)甲基牛扁堿或 - 金環(huán)蛇毒預(yù)處理后，因 7 亞型煙堿膽堿受體被阻斷，從而消除了蜂毒的升壓和加快心率作用。 (3) 經(jīng)密膽堿 3 預(yù)處理后，因阻斷了大腦突觸對膽堿的吸收，從而削弱了蜂毒的升壓和加快心率作用?？傊?，中樞腦室內(nèi)注射蜂毒肽 (pla2 激動劑) 后，在正常清醒大鼠可以產(chǎn)生明確的升壓和減慢心率的作用。中樞煙堿型受體，主要是7nachrs，部分地參與其作用。膽堿

8、終端對于膽堿吸收的降低，考慮可能因蜂毒肽激活了中樞膽堿和乙酰膽堿的釋放。2. 4蜂毒肽升壓的周圍調(diào)節(jié)機(jī)制yalcin 等17的研究發(fā)現(xiàn)中樞腦室內(nèi)注射蜂毒肽可以快速升高急性失血大鼠模型 map 并且逆轉(zhuǎn)低血壓，這種調(diào)節(jié)呈時間及劑量依賴方式。正常條件下，中樞腦室內(nèi)注射蜂毒肽可以升高上述激素水平。失血本身可以使激素水平升高，蜂毒肽注射后可額外增加低血壓大鼠血漿垂體后葉素、腎上腺素、去甲腎上腺素和腎素水平。接著 yalcin 等17觀察了正常血壓及低血壓大鼠經(jīng) 1腎上腺素能受體拮抗劑，血管加壓素 v1受體拮抗劑或血管緊張素受體拮抗劑預(yù)處理后中樞注射蜂毒肽對心血管的影響。yalcin 等17認(rèn)為蜂毒肽誘

9、發(fā)的升壓反應(yīng)由周圍兒茶酚胺、垂體后葉素、腎素血管緊張素調(diào)節(jié)，依據(jù)如下: (1) 中樞腦室內(nèi)注射蜂毒肽可升高血漿腎上腺素、去甲腎上腺素、垂體后葉素及腎素水平。(2) 經(jīng)藥物預(yù)處理后，可部分地阻斷蜂毒肽的升壓效應(yīng)。(3) 3 種阻斷藥物聯(lián)合應(yīng)用可完全消除正常及低血壓大鼠組蜂毒肽的升壓作用。2. 5激肽調(diào)節(jié)機(jī)制yang 等4研究發(fā)現(xiàn)，腦室內(nèi)注射蜂毒肽可增加麻醉大鼠腦脊液中免疫反應(yīng)性激肽物質(zhì)，這一過程可能是繼發(fā)于大腦或腦脊液激肽活性的增加。腦室內(nèi)注射蜂毒肽也可以升高血壓和心率，這一過程可能是受腦激肽調(diào)節(jié)，因為腦室內(nèi)血管緩激肽可以升高血壓和心率。注射 30 mg 血管緩激肽可增加平均動脈壓15 mmhg

10、，這是由于外周阻力增加的緣故，而心率和心輸出量沒有變化。血管緩激肽注射組與對照組相比，皮膚組織和脾臟血流量是降低的。血管阻力在皮膚組織和其他一些內(nèi)臟器官，如脾、胃、大腸、胰腺及腸系膜，呈現(xiàn)顯著增加趨勢。同時中樞腦室內(nèi)注射蜂毒肽和激肽受體拮抗劑可以減弱由蜂毒肽誘發(fā)的升壓和減慢心率作用。經(jīng)中樞腦室內(nèi)注射甲氧胺苯酸鈉 (一種前列腺素合成抑制劑) 預(yù)處理后，可以消除由蜂毒肽誘發(fā)的血壓和心率反應(yīng)?？傊?，腦室內(nèi)注射蜂毒肽可以在提高腦脊液內(nèi)緩激肽的濃度的同時而不會增加激肽的濃度。激肽受體拮抗劑可以消除由蜂毒肽誘導(dǎo)的高血壓反應(yīng)，并可逆轉(zhuǎn)快速心搏，使其減慢。甲氧胺苯酸鈉可以阻斷心血管系統(tǒng)對蜂毒肽的反應(yīng)。研究結(jié)果表明，心血管對中樞腦室內(nèi)注射蜂毒肽的反應(yīng)是由腦內(nèi)緩激肽激肽