慢性乙型肝炎知識PPT講解

1、 慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療 乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球性分布感染呈全球性分布 WHO and CDC fact sheets, available at and 全球全球60億人口億人口 20億人曾感染億人曾感染HBV ，占全球人口占全球人口1/3 慢性慢性HBV感染者感染者3. 5-4.0億，億， 其中其中亞洲占亞洲占2/3 ，中國占中國占1/4 25%40%最終將最終將 死于肝功能失代償死于肝功能失代償 、肝硬化或肝癌、肝硬化或肝癌 Kew MC. Viral hepatitis Liaw YF et a

2、l. Liver 1989; Ikeda K et al. J Hepatol 1998. 肝硬化 失代償期肝硬化 肝細(xì)胞癌(HCC) 2023% 615% 1220% 慢性乙肝是進(jìn)展性疾病慢性乙肝是進(jìn)展性疾病 5 5年內(nèi)慢性乙型肝炎的病情進(jìn)展情況年內(nèi)慢性乙型肝炎的病情進(jìn)展情況 慢性乙肝慢性乙肝 死亡 死亡 慢性乙型肝炎的難治慢性乙型肝炎的難治性性疾病疾病 HBVcccDNAHBVcccDNA不易清除，難以消除不易清除，難以消除HBVHBV； 免疫耐受或免疫功能低下，難以清除病毒；免疫耐受或免疫功能低下，難以清除病毒； 病毒耐藥變異，對抗病毒藥產(chǎn)生耐藥；病毒耐藥變異，對抗病毒藥產(chǎn)生耐藥； HB

3、V DNAHBV DNA與宿主細(xì)胞與宿主細(xì)胞DNADNA整合。整合。 慢性乙肝的長期性疾病慢性乙肝的長期性疾病 慢性乙肝的長期性，表現(xiàn)為病程長和療程長。慢性乙肝的長期性，表現(xiàn)為病程長和療程長。 慢性乙肝的治療目標(biāo)慢性乙肝的治療目標(biāo) 持久抑制及消除持久抑制及消除HBV HBV ； 改善和阻止肝臟炎癥、壞死和纖維化病變的進(jìn)展；改善和阻止肝臟炎癥、壞死和纖維化病變的進(jìn)展； 減少和防止肝臟失代償、肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生；減少和防止肝臟失代償、肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生； 改善生活質(zhì)量和提高生存率。改善生活質(zhì)量和提高生存率。 1. AASLD guideline. 2007 2. EASL guidelin

4、e 2009 3. APASL guideline 2008 4.中國“慢性乙型肝炎防治指南2005” 通過長期抗乙肝病毒治療以期達(dá)到通過長期抗乙肝病毒治療以期達(dá)到 不同的療效及治療終點不同的療效及治療終點 組織學(xué)改善 國內(nèi)、外批準(zhǔn)用于慢性乙肝的抗國內(nèi)、外批準(zhǔn)用于慢性乙肝的抗HBVHBV藥物藥物 干擾素干擾素 普通普通 干擾素（干擾素（conventional interferon- ） 聚乙二醇化聚乙二醇化 干擾素干擾素 (peg-interferon- ) 核苷（酸）類似物核苷（酸）類似物（nuc1eos(t)ide analogs） 拉米夫定拉米夫定 (lamivudine,LVD) 阿

5、德福韋酯阿德福韋酯 (adefovir dipivoxil,ADV) 恩替卡韋恩替卡韋 ( entecavir,ETV) 替比夫定替比夫定 ( telbivudine,LdT) 替諾福韋替諾福韋 ( tenofovir,TDF),美國、歐盟已批淮美國、歐盟已批淮 干擾素與核苷(酸)類似物治療慢性乙肝 優(yōu)缺點的比較 核苷（酸）類似物核苷（酸）類似物 抑制病毒作用強而快；抑制病毒作用強而快； 不良反應(yīng)少而輕微，不良反應(yīng)少而輕微， 可口服給藥，可口服給藥， 適應(yīng)證較廣，可用于肝功能失代償適應(yīng)證較廣，可用于肝功能失代償 患者?；颊摺?療程相對不固定療程相對不固定, ,須長期維持治療須長期維持治療; ;

6、 療效不夠持久，停藥后易復(fù)發(fā)，療效不夠持久，停藥后易復(fù)發(fā)，病病 情惡化情惡化； HBeAgHBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低；血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低； 長期應(yīng)用可產(chǎn)生抗病毒耐藥，使病長期應(yīng)用可產(chǎn)生抗病毒耐藥，使病 毒突破及病情惡化；毒突破及病情惡化； 干擾素干擾素 有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒作用有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒作用; HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高; 療效持久療效持久; 無耐藥變異無耐藥變異; 有固定療程。有固定療程。 抑制病毒作用較弱、較慢；抑制病毒作用較弱、較慢； 不良反應(yīng)較明顯；不良反應(yīng)較明顯； 需要注射給藥；需要注射給藥； 適應(yīng)證較窄，不適用于肝功能失代適應(yīng)證較窄，不適用于肝功能失代 償患者。償患

7、者。 慢性乙肝的優(yōu)化治療慢性乙肝的優(yōu)化治療 實現(xiàn)優(yōu)化的個體化治療方案，應(yīng)達(dá)到以下優(yōu)化指實現(xiàn)優(yōu)化的個體化治療方案，應(yīng)達(dá)到以下優(yōu)化指 標(biāo)。標(biāo)。 基線低載量基線低載量HBV DNA和高和高ALT水平；水平； 達(dá)到早期病毒學(xué)應(yīng)答；達(dá)到早期病毒學(xué)應(yīng)答； 提高提高HBeAg和和HBsAg轉(zhuǎn)陰和血清轉(zhuǎn)換率；轉(zhuǎn)陰和血清轉(zhuǎn)換率； 降低抗病毒耐藥率。降低抗病毒耐藥率。 基線低載量基線低載量HBV DNA和高和高ALT水平，水平， 能提高抗病毒治療的療效能提高抗病毒治療的療效 姚光弼 肝臟雜志 2007年第12卷 77% 61% 0% 20% 40% 60% 80% 100% ALT2ULN ALT2ULN 和和

8、HBV DNA 9 log HBV DNA檢測不到的比例檢測不到的比例 () n=295 n=80 Han SH et al. DDW 2007 Zeuzem S. et al. Hepatology 2007; 46: 4 (suppl. 1): 681A LdTLdT治療治療104104周時周時, ,基線基線ALT2ULNALT2ULN和和HBVDNA9logHBVDNA9log10 10 的的HBeAgHBeAg陽性陽性患者，患者，HBV DNAHBV DNA檢測不到的比例更高檢測不到的比例更高 56% 全部病例全部病例 n=458 HBeAg陽性患者陽性患者 30% 47% 36% 0

9、% 20% 40% 60% 全部病例全部病例ALT2ULN and DNA 9 log HBeAg血清轉(zhuǎn)換率血清轉(zhuǎn)換率% n=295n=80 Han SH et al. DDW 2007 Zeuzem S. et al. Hepatology 2007; 46: 4 (suppl. 1): 681A Data on file ALT2ULN n=458 LdTLdT治療慢性乙肝治療慢性乙肝104104周時周時, , 基線基線 ALTALT水平增高和水平增高和 HBV DNAHBV DNA載量低降患者載量低降患者HBeAgHBeAg血清轉(zhuǎn)換率增高血清轉(zhuǎn)換率增高 HBeAg陽性患者陽性患者 小結(jié)小

10、結(jié) 基線基線HBV DNA低載量或低載量或(和和)ALT高水平患者，高水平患者， 抗病毒的療效增高?？共《镜寞熜г龈摺?這種基線指標(biāo)的改變是免疫清除期的表現(xiàn)，正這種基線指標(biāo)的改變是免疫清除期的表現(xiàn)，正 是抗病毒治療的時機。是抗病毒治療的時機。 這種基線指標(biāo)的療效預(yù)測，是各種抗病毒藥所這種基線指標(biāo)的療效預(yù)測，是各種抗病毒藥所 共有。共有。 早期早期(24周周)病毒應(yīng)答，可以預(yù)測病毒應(yīng)答，可以預(yù)測 慢性乙肝的療效及降低耐藥率慢性乙肝的療效及降低耐藥率 早期病毒應(yīng)答可預(yù)測持久病毒應(yīng)答早期病毒應(yīng)答可預(yù)測持久病毒應(yīng)答 0 10 20 30 40 50 60 70 80 400 400 61% 31% 治

11、療治療12周周HBV DNA 水平水平 (copies/mL) P .001 Farci P, et al. J Hepatol. 2005;42(suppl 2):175. 43/7033/106 PEG IFN alfa-2a治療治療176例例HBeAg(-) 慢性乙肝病人慢性乙肝病人 72 周時 周時HBV DNA 20,000 copies/mL病人數(shù) 病人數(shù) () 拉米夫定治療拉米夫定治療HBeAg(+)病人病人 治療治療 24周周 HBV DNA 水平，預(yù)測水平，預(yù)測 52 周的療效周的療效 ALT復(fù)常率復(fù)常率 52周應(yīng)答率周應(yīng)答率(%) 104 Lai CL, et al. He

12、patology 2005; 42(suppl 1):232A233A (Abstract 92) HBeAg轉(zhuǎn)陰率轉(zhuǎn)陰率 0 20 40 60 80 100 47 28 14 5 88 89 79 53 0 20 40 60 80 100 0 HBV DNA 300c/mL 91 69 30 6 20 40 60 80 100 104 104 治療治療24周血清周血清 HBV DNA 水平水平 (copies/mL) n=329 n=115 n=158 n=259 L-dt 治療慢性乙肝，24周HBV DNA水平 預(yù)測2年病毒學(xué)應(yīng)答 n=183n=54n=81 n=107 24 周血清周血清

13、 HBV DNA 水平水平, log10 copies/mL 替比夫定治療替比夫定治療HBeAg陽性慢性乙肝，早期陽性慢性乙肝，早期(24周周)病毒應(yīng)答病毒應(yīng)答 預(yù)測治療預(yù)測治療2年年HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率血清學(xué)轉(zhuǎn)換率 HBeAg陽性患者 Han et al 2007 QL=300copies/mL 治療治療2年血清年血清HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（血清轉(zhuǎn)換率（ % ） 早期病毒學(xué)應(yīng)答可以減少耐藥的發(fā)生 拉米夫定拉米夫定 29個月(中位數(shù))的耐藥率 48周時周時HBV DNA 水平（拷貝水平（拷貝/ml） n=114 HBeAg()CHB 阿德福韋阿德福韋 144周的耐藥率 24周時周時HBV DN

14、A 水平（拷貝水平（拷貝/ml） n=159 HBeAg(+)CHB Yuen MF, et al. Hepatology 2001; 34(4):785791 Locarnini S, et al. J Hepatol 2005; 42(Suppl 2):17 (Abstract 36) 8 12 32 64 0 20 40 60 80 100 2003 log4 log % 耐藥率耐藥率 4 26 67 0 20 40 60 80 100 6 log % Resistance 24周血清周血清HBV DNA 水平（水平（copies/ml） HBeAg陽性患者陽性患者HBeAg陰性患者陰性

15、患者 DiBisceglie A, Lai CL, Gane E, et al. Hepatology, 2006, 44(4, Suppl 1): 230A. Abstract 112. QL=300 copies/ml 核苷核苷(酸酸)類似物治療路線圖概念類似物治療路線圖概念 核苷酸類似物治療路線圖是根據(jù)早期病毒應(yīng)答，核苷酸類似物治療路線圖是根據(jù)早期病毒應(yīng)答， 決定下一步優(yōu)化治療方案，提高療效，降低耐藥決定下一步優(yōu)化治療方案，提高療效，降低耐藥 率，實現(xiàn)優(yōu)化的個體化治療。率，實現(xiàn)優(yōu)化的個體化治療。 開始治療 初始應(yīng)答: 從基線下降1logIU/ml 核苷核苷(酸酸)類似物治療路線圖概念類似

16、物治療路線圖概念(一一) 12周病毒學(xué)應(yīng)答的管理流程 繼續(xù)治療至24周 再評估療效 原發(fā)性無應(yīng)答性無應(yīng)答: : 從基線下降1log/IU/ml 依從性差依從性好 教育患者 應(yīng)加用或換用 有效抗病毒藥 12周:評估初始療效 -排除原發(fā)性無應(yīng)答* Keeffe et al 2007 *原發(fā)性原發(fā)性無應(yīng)答：經(jīng)初始治療無應(yīng)答：經(jīng)初始治療12周，周，HBV DNA水平較基線下降水平較基線下降11ogIU/ml 核苷核苷(酸酸)類似物治療路線圖概念類似物治療路線圖概念(二二) 24周病毒學(xué)應(yīng)答的管理流程 完全病毒應(yīng)答 60 IU/mL ( 300 copies/ml) 部分病毒應(yīng)答 602 000 IU/

17、mL (3002 000 IU/mL (10 000 copies/ml) 評估評估24周病毒學(xué)應(yīng)答 Keeffe et al 2007 繼續(xù)治療繼續(xù)治療 每每6 6個月監(jiān)測一次個月監(jiān)測一次 高耐藥基因屏障高耐藥基因屏障 抗病毒藥抗病毒藥*，每，每 3個月監(jiān)測一次個月監(jiān)測一次 ，至，至48周病毒周病毒 仍陽性應(yīng)仍陽性應(yīng)加加用或用或 換換用互不交叉耐用互不交叉耐 藥的抗病毒藥藥的抗病毒藥 低耐藥基因屏障低耐藥基因屏障 抗病毒藥抗病毒藥，可加可加 用或換用互不交用或換用互不交 叉耐藥的抗病毒叉耐藥的抗病毒 藥藥 應(yīng)加用或換用其它應(yīng)加用或換用其它 抗病毒藥抗病毒藥 應(yīng)加用或換用互應(yīng)加用或換用互 不交

18、叉耐藥的抗不交叉耐藥的抗 病毒藥病毒藥 指指 LVD LVD、LdTLdT * * 指指ETVETV、ADVADV、TDFTDF 中華傳染病雜志 2009；27（4）:255-256 莊輝，翁心華,等. 中華傳染病雜志，2008，26(5):257-259. 小結(jié) 早期病毒應(yīng)答可預(yù)測抗病毒治療的長期療效和早期病毒應(yīng)答可預(yù)測抗病毒治療的長期療效和 耐藥率。耐藥率。 核苷酸類似物治療路線圖是根據(jù)早期病毒應(yīng)答核苷酸類似物治療路線圖是根據(jù)早期病毒應(yīng)答 ，決定下一步優(yōu)化治療方案，提高療效，降低，決定下一步優(yōu)化治療方案，提高療效，降低 耐藥率，實現(xiàn)優(yōu)化的個體化治療。耐藥率，實現(xiàn)優(yōu)化的個體化治療。 HBV

19、DNA檢測應(yīng)盡可能使用敏感性高，重復(fù)檢測應(yīng)盡可能使用敏感性高，重復(fù) 性好的實時性好的實時PCR法檢測。法檢測。 早期病毒應(yīng)答應(yīng)使早期病毒應(yīng)答應(yīng)使HBV DNA降至最低的檢測降至最低的檢測 水平。水平。 提高提高HBeAgHBeAg血清轉(zhuǎn)換率及血清轉(zhuǎn)換率及HBsAgHBsAg轉(zhuǎn)陰率轉(zhuǎn)陰率 和血清轉(zhuǎn)換率和血清轉(zhuǎn)換率 HBeAg HBeAg 血清轉(zhuǎn)換是重要的療效指標(biāo)血清轉(zhuǎn)換是重要的療效指標(biāo) Hoofnagle. Ann Intern Med 1981; Fattovich. Hepatology 1986. Di Bisceglie. Gastroenterology 1987; Niederau.

20、 N Eng J Med 1996. Chu. Gastroenterology 2002; van Zonneveld. Hepatology 2004. HBeAg 血清血清轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換 (自自發(fā)發(fā) or 治治療療后后) 疾病緩解疾病緩解 ( HBV DNA; ALT) 治療終點治療終點 HBsAg 消失消失/血清轉(zhuǎn)換血清轉(zhuǎn)換 (理想治療終點理想治療終點) 減少減少/阻止肝硬化、阻止肝硬化、 HCC 發(fā)生發(fā)生 提高生存率提高生存率 HBeAg和HBsAg清除可降低HCC的發(fā)生率 Yang et al NEJM 2002 HBsAg HBeAg 調(diào)整的相關(guān)危險性調(diào)整的相關(guān)危險性 + + 60.2

21、 (35.5-102.1) + - 9.6 (6.0-15.2) - - 1.0 1189311893例臺灣患者隨訪例臺灣患者隨訪1010年年 Fattovich et al. Am J Gastroenterol 1998 HBsAg消失是最接近臨床康復(fù)的指標(biāo) 伴和不伴伴和不伴HBsAg清除的患者存活率清除的患者存活率 0 2 4 6 8 10 12 14 年年 不伴不伴HBsAg 清除清除 20 40 60 80 100 存活率存活率 (%) 伴伴HBsAg 清除清除 P0.001 309例患者的回顧性研究，平均隨訪5.7年 Lin et al. EASL 2005 and J Hepat

22、ol 2007 *p vs 對照 隨訪時間: 平均 11年 (中位數(shù)6.6 年; 范圍: 1.1 到16.5年) IFNIFN 治療亞洲治療亞洲HBeAgHBeAg陽性慢乙肝患者的陽性慢乙肝患者的長期預(yù)后長期預(yù)后 1111年隨訪結(jié)果年隨訪結(jié)果 59/69 14/103 1. Lau et al. N Engl J Med 2005; 2. Lau et al. EASL 2006 派羅欣停藥后派羅欣停藥后1年的年的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率達(dá)到血清轉(zhuǎn)換率達(dá)到42 172例接受派羅欣單藥治療48周，停藥隨訪48周。入選此長期隨訪研究中 (63%為原始研究): 69例患者應(yīng)答和103例患者沒有應(yīng)答 86

23、%的起始應(yīng)答患者在 1年后維持應(yīng)答 0 10 20 30 40 32% 患者 (%) 87/271 50 原始研究1 治療后24周 長期隨訪研究2 治療后48周 14%的起始無應(yīng)答的患的起始無應(yīng)答的患 者在治療后者在治療后6-12月出現(xiàn)月出現(xiàn) 延遲應(yīng)答延遲應(yīng)答 42% 總體應(yīng)答率總體應(yīng)答率 2424周時周時HBsAg HBsAg 水平與治療后一年的效應(yīng)相關(guān)水平與治療后一年的效應(yīng)相關(guān) HBsAg level (IU/mL)20,000 32%52%16% 在在24周時周時 HBsAg 1500 IU/mL 的病人的病人 51%獲得治療后獲得治療后1年的年的HBeAg 血清學(xué)血清學(xué) 轉(zhuǎn)換及轉(zhuǎn)換及H

24、BsAg轉(zhuǎn)陰和血清轉(zhuǎn)換率增高轉(zhuǎn)陰和血清轉(zhuǎn)換率增高 38.5 0 10 20 30 40 50 60 總數(shù)總數(shù) HBeAg seroconversion (% 患者患者) Lau et al. APASL 2009 Poster 083 20,000 HBsAg (IU/ml) 51 32 19 0 10 20 30 40 50 60 病人比例 PEG IFN -2a單藥治療24周HBeAg定量的價值 （NPV 優(yōu)于 HBVDNA定量的預(yù)測） All Patients (n=263) 52% (n=137) 21% (n=54) 27% (n=72) HBeAg血清轉(zhuǎn)換血清轉(zhuǎn)換 72周周 HBe

25、Ag (PEIU/ml) 24周周 52% (71/137) 20% (11/54) 100 10 10-100 4% (3/72) NPV=96% Fried et al. Hepatology 2008. 治療中 HBsAg 水平動態(tài)檢測，可以區(qū) 分應(yīng)答者和復(fù)發(fā)者以及無應(yīng)答者 應(yīng)答者應(yīng)答者 (N=12) 無應(yīng)答者無應(yīng)答者 (N=18) Moucari et al. Hepatology 2009 HBsAg log IU/mL 治療治療 治療治療 應(yīng)答者應(yīng)答者 (N=12) 復(fù)發(fā)者復(fù)發(fā)者 (N=18) 核苷核苷( (酸酸) )類似物治療慢性乙型肝炎類似物治療慢性乙型肝炎 的耐藥管理的耐藥管

26、理 抗病毒耐藥的危害及后果抗病毒耐藥的危害及后果 使抗病毒治療失效；使抗病毒治療失效； 導(dǎo)致肝臟疾病進(jìn)展；導(dǎo)致肝臟疾病進(jìn)展； 病毒學(xué)突破病毒學(xué)突破(viral breakthrough)(viral breakthrough)、生化學(xué)突破、生化學(xué)突破 (biochemical breakthrough) (biochemical breakthrough) 、 HBVHBV血清學(xué)逆轉(zhuǎn)及組織學(xué)血清學(xué)逆轉(zhuǎn)及組織學(xué) 惡化惡化 發(fā)生肝炎急性惡化發(fā)生肝炎急性惡化, ,肝臟失代償和肝衰竭肝臟失代償和肝衰竭 肝移植失敗肝移植失敗 降低后續(xù)抗病毒治療的療效及產(chǎn)生耐藥；降低后續(xù)抗病毒治療的療效及產(chǎn)生耐藥； 療效

27、降低療效降低 耐藥率升高耐藥率升高 產(chǎn)生多藥耐藥產(chǎn)生多藥耐藥 抗病毒耐藥株的傳播抗病毒耐藥株的傳播 ? ? 幾種核苷類似物在初治患者中的耐藥發(fā)生率 LVD LVD 基因型耐藥基因型耐藥2 2 HBeAg(+)HBeAg(+)患者患者 2323 4646 5555 7171 6565 0 0 2020 4040 6060 8080 100100 1 12 23 34 45 5 耐藥率耐藥率 (%)(%) 年數(shù)年數(shù) HBeAg(+)HBeAg(+)及及(-)(-)患者患者 ETV ETV 基因型耐藥基因型耐藥 0 0 2020 4040 6060 8080 100100 1 12 23 34 4年

28、數(shù) 累積耐藥發(fā)生概率累積耐藥發(fā)生概率 (%)(%) 5 5 1.2 ADV ADV 基因型耐藥基因型耐藥3 3 HBeAg(-)HBeAg(-)患者患者 0 0 3 3 1111 1818 2929 0 0 2020 4040 6060 8080 100100 1 12 23 34 45 5年數(shù)年數(shù) 耐藥累積發(fā)生概率耐藥累積發(fā)生概率 (%)(%) 0 0 2020 4040 6060 8080 100100 年數(shù)年數(shù) 耐藥率耐藥率 (%)(%) HBeAg(+)HBeAg(+)HBeAg(-)HBeAg(-) LdT LdT 基因型基因型

29、 耐藥與病毒學(xué)突破耐藥與病毒學(xué)突破4,5 4,5 5 5 2525 2 2 1111 1 12 23 34 45 5 663663278278149149120120108108N =N = NDNDNDNDNDND 998998796796688688592592N =N =159159 183183134134NANANANA6060N =N = 458458 222222458458 222222N =N = 對現(xiàn)有數(shù)據(jù)的綜合 (非直接比較性數(shù)據(jù)) 1. Tenney DJ, et al. Hepatol Int 2008;2:A88A89, and oral presentation

30、at APASL 2008. 2. Lok A, et al. Gastroenterology 2003;125: 17141722. 3. Hadziyannis S, et al. Gastroenterology 2006;131:17431751. 4. Adapted from Standrigg DN, et al. J Hepatol 2006; 44(Suppl.2):S191(Poster 514), and presentation at EASL 2006. 5. Adapted from Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009:136:486495. 抗病毒耐藥的管理，預(yù)防重于治療。抗病毒耐藥的管理，預(yù)防重于治療。 預(yù)防抗病毒藥物耐藥的方