中藥注射劑全面質(zhì)量控制及在清開靈、舒 發(fā)表國內(nèi)外論文30余篇出版專著2部授權(quán)發(fā)明專利7件參與修訂國家藥品標(biāo)準(zhǔn)3項

1、中藥注射劑全面質(zhì)量控制及在清開靈、舒血寧、參麥注射液中的應(yīng)用一、項目簡介本成果屬于中醫(yī)中藥學(xué)及其交叉學(xué)科技術(shù)領(lǐng)域，主要針對中藥注射劑中藥材來源復(fù)雜、工藝粗放、有效成分不明確、質(zhì)量難于控制等制約行業(yè)發(fā)展的共性技術(shù)難題，依靠神威藥業(yè)在中藥注射劑科研、生產(chǎn)、銷售等方面的領(lǐng)先優(yōu)勢，歷經(jīng)近10年，構(gòu)建了中藥注射劑從源頭到生產(chǎn)各個環(huán)節(jié)直至最終產(chǎn)品的全程跟蹤式質(zhì)量控制體系：通過實施藥材gap規(guī)范化種植、原料藥最優(yōu)化調(diào)配，為全面質(zhì)量控制提供源頭保障；將藥品質(zhì)量控制的監(jiān)測點(diǎn)前移，構(gòu)建生產(chǎn)全過程近紅外遠(yuǎn)程在線監(jiān)測與控制系統(tǒng)，為全面質(zhì)量控制提供生產(chǎn)過程保障；以中藥指紋圖譜、多指標(biāo)成分含量測定、生物活性在線質(zhì)量評價為

2、技術(shù)手段，實現(xiàn)全物質(zhì)解析與藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高，為全面質(zhì)量控制提供質(zhì)量評價保障；構(gòu)建安全性評價技術(shù)平臺，為全面質(zhì)量控制提供安全應(yīng)用保障；以現(xiàn)代藥理學(xué)研究為手段，闡明中藥注射劑藥效作用機(jī)制，為全面質(zhì)量控制提供合理用藥保障。該項技術(shù)成果在中藥注射劑生產(chǎn)中的成功運(yùn)用，證實了其巨大的經(jīng)濟(jì)價值和推廣示范作用，并形成了主要創(chuàng)新如下：1、 首次構(gòu)建科學(xué)、合理的中藥注射劑原料藥材質(zhì)量保障體系?；谒幉馁|(zhì)量綜合評價和gap標(biāo)準(zhǔn)化種植基地建設(shè)，研制開發(fā)中藥原料藥最優(yōu)化調(diào)配軟件，以提高投料原料的高品質(zhì)與一致性，從源頭保障中藥注射劑最終產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定可控。2、 首次成功構(gòu)建中藥注射劑制藥全過程近紅外在線監(jiān)控系統(tǒng)。將中藥注

3、射劑關(guān)鍵工藝裝備通過計算機(jī)網(wǎng)絡(luò)、近紅外光譜分析技術(shù)、指紋圖譜技術(shù)相結(jié)合，實現(xiàn)了近紅外遠(yuǎn)程在線監(jiān)測與過程控制，提升了中藥注射劑生產(chǎn)過程在線控制的自動化水平,降低了人為因素的影響,保證了中藥注射劑產(chǎn)品質(zhì)量的可控性和穩(wěn)定性。3、 構(gòu)建了包括多維多息指紋圖譜與多指標(biāo)成分定量的中藥注射劑全面質(zhì)量評價體系，重新修訂了清開靈注射液、參麥注射液和舒血寧注射液的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，并推進(jìn)上升為國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，提升了現(xiàn)代中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立和檢驗檢測技術(shù)的創(chuàng)新能力,保障了中藥注射液產(chǎn)品臨床使用的高效性和高標(biāo)準(zhǔn)下的產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。4、 構(gòu)建了首個用于中藥注射劑安全性評價的技術(shù)平臺。平臺創(chuàng)建了中藥注射劑專屬的（類）過敏成分體外

4、篩選、試驗?zāi)Ｐ偷慕⒑驮u價兩大技術(shù)體系，可實現(xiàn)對可能的致敏成分的色譜定位和祛除的工藝改進(jìn)，實現(xiàn)中藥注射液致敏成分的分離、篩選、鑒定一體化技術(shù),保障了公司中藥注射液產(chǎn)品在臨床使用的安全性。5、 首次以現(xiàn)代藥學(xué)研究的方式闡明了中藥注射劑藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機(jī)制及復(fù)方配伍的科學(xué)性，構(gòu)建了基于整體觀的中藥注射劑現(xiàn)代基礎(chǔ)研究體系，為中藥注射劑臨床合理用藥以及全面質(zhì)量控制的可持續(xù)改進(jìn)提供了理論依據(jù)。 本成果具有核心自主知識產(chǎn)權(quán)，曾獲2012年河北省科技進(jìn)步一等獎等3項省部級科技獎勵，發(fā)表國內(nèi)外論文30余篇，出版專著2部，授權(quán)發(fā)明專利7件，參與修訂國家藥品標(biāo)準(zhǔn)3項。通過將成果應(yīng)用于我公司清開靈注射液、舒血寧注

5、射液、參麥注射液等中藥大品種，近三年，以上3個中藥注射劑產(chǎn)品累計新增產(chǎn)值超過16億元，新增利潤7億元以上。二、主要完成人及其貢獻(xiàn)1、李振江（神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司），排名第1，高級經(jīng)濟(jì)師，集團(tuán)總裁。主要負(fù)責(zé)對項目進(jìn)行總體謀劃和進(jìn)度管控，制定項目工程總體的技術(shù)路線，篩選實施中藥注射劑指紋圖譜合作研究的科研單位和硬件支持單位；在研究內(nèi)容方面，主要負(fù)責(zé)中藥注射劑生產(chǎn)過程質(zhì)量信息的網(wǎng)絡(luò)多媒體遠(yuǎn)程監(jiān)控系統(tǒng)研究，以及相應(yīng)的硬件平臺的搭建，是項目實現(xiàn)中藥注射劑生產(chǎn)過程實時監(jiān)測、反饋與自動控制的應(yīng)用核心內(nèi)容。2、陳鐘（神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司），排名第2，正高級工程師，集團(tuán)技術(shù)研發(fā)副總裁。負(fù)責(zé)項目總體執(zhí)行和進(jìn)度反饋

6、，協(xié)調(diào)各項目組成員任務(wù)執(zhí)行進(jìn)度和費(fèi)用使用情況；重點(diǎn)負(fù)責(zé)中藥注射劑物質(zhì)基礎(chǔ)研究，解析分離清開靈注射液9大類物質(zhì)成分。3、羅國安（清華大學(xué)），排名第3，教授，主任?？傮w設(shè)計頂層方案及技術(shù)研究框架，提出層次化的色譜指紋圖譜的方法論和復(fù)方化學(xué)研究整體化實踐體系，實現(xiàn)了動/靜態(tài)結(jié)合的近紅外光譜/色譜相結(jié)合的全面全過程質(zhì)量控制，通過成功實施該質(zhì)量控制示范工程，為中藥注射劑關(guān)鍵、典型工藝（水提、醇提、柱層析）實時質(zhì)量監(jiān)控提供了技術(shù)示范，該項目成果可用于其它工藝過程及其它中藥注射劑品種，發(fā)揮示范作用。曾獲國家科技獎勵情況：“中藥現(xiàn)代化發(fā)展戰(zhàn)略研究”1999年國家科技進(jìn)步二等獎，無排名；“方劑組分活性跟蹤與配伍

7、方法的建立與實踐”2007年國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步二等獎，排名第2位。4、劉軍鋒（神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司），排名第4，高級工程師，研究院院長。主要進(jìn)行中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化示范工程項目的中近紅外光那譜-指紋圖譜相關(guān)性技術(shù)的產(chǎn)業(yè)應(yīng)用，并負(fù)責(zé)搜集試生產(chǎn)數(shù)據(jù)，建立和測試了光譜-色譜關(guān)聯(lián)性軟硬件的協(xié)調(diào)運(yùn)行系統(tǒng)。5、楊輝華（清華大學(xué)），排名第5，教授。參與在線近紅外光譜分析總體技術(shù)方案的設(shè)計、實施；在線近紅外光譜過程分析軟件系統(tǒng)，包括水提、醇提、柱層析的主控軟件、自控軟件和通道選擇軟件的設(shè)計與實現(xiàn)；近紅外過程分析網(wǎng)絡(luò)監(jiān)控系統(tǒng)的設(shè)計與實施。6、李軍山（神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司），排名第6，高級工程師，質(zhì)量審

8、計總監(jiān)。主要負(fù)責(zé)基于hplc/esi-ms/ms指紋圖譜和hplc/tof-ms指紋圖譜的中藥注射劑物質(zhì)基礎(chǔ)研究，以及基于以上研究進(jìn)行的現(xiàn)有中藥注射劑品種（包括清開靈注射液、參麥注射液、舒血寧注射液）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高，確定標(biāo)準(zhǔn)對照指紋圖譜，建立高于國家標(biāo)準(zhǔn)的指紋圖譜檢驗指標(biāo)。7、姜海（神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司），排名第7，工程師，經(jīng)理。主要負(fù)責(zé)近紅外光譜產(chǎn)業(yè)技術(shù)的應(yīng)用，具體體現(xiàn)在光譜技術(shù)應(yīng)用于中藥注射劑生產(chǎn)可行性分析、光譜-色譜技術(shù)聯(lián)用的軟件可行性分析、近紅外檢測儀器設(shè)備的選型和購置、配合協(xié)調(diào)項目試運(yùn)行和試生產(chǎn)，以及清開靈注射劑提升質(zhì)量的工藝改進(jìn)及相關(guān)研究。8、梁瓊麟（清華大學(xué)），排名第8，副教授，系

9、黨委副書記。建立和發(fā)展了多波長多指標(biāo)中藥指紋圖譜，發(fā)展了hplc/dad/ms/ms等多維聯(lián)用新方法，為開展中藥方劑的化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)研究提供了重要手段。參與了清開靈注射液指紋圖譜的條件建立，進(jìn)行了清開靈相關(guān)物質(zhì)研究和工藝優(yōu)化設(shè)計,并實際測定了相關(guān)工藝變化以及配伍變化過程中的數(shù)據(jù)圖譜,通過分析為清開靈再配伍提供了支持。9、霍會斌（神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司），排名第9，工程師，基建總監(jiān)。主要負(fù)責(zé)中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)支撐體系的平臺建設(shè)，具體包括技術(shù)與質(zhì)量中心的土建和安裝、設(shè)備安裝、內(nèi)外裝修、近紅外在線監(jiān)測生產(chǎn)線的技術(shù)改造、標(biāo)準(zhǔn)化整體技術(shù)的成果應(yīng)用、試生產(chǎn)過程的安全生產(chǎn)監(jiān)控和設(shè)備調(diào)試等。10、謝媛媛（清

10、華大學(xué)），排名第10，高級工程師。參與復(fù)方清開靈注射液的化學(xué)相關(guān)研究，實踐了層次化指紋圖譜方法論和理論體系，為指紋圖譜應(yīng)用于清開靈復(fù)方配伍和藥效組分再配伍提供了數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。從事多波長多指標(biāo)中藥指紋圖譜的探索，發(fā)展了hplc/dad/ms/ms等多維聯(lián)用新方法；參與完成清開靈注射液上市后安全性再評價藥學(xué)研究相關(guān)工作?；趇ger/cmc-lc/ms技術(shù)構(gòu)建了中藥注射液中過敏及類過敏成分體外篩選平臺和譜效關(guān)系研究平臺。三、主要完成單位及創(chuàng)新推廣貢獻(xiàn)1、神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司（排名第1），是本項目的主要承擔(dān)單位，也是完成及應(yīng)用此項技術(shù)成果的主體單位，對項目技術(shù)創(chuàng)新和應(yīng)用的貢獻(xiàn)主要體現(xiàn)在：（1）完成中藥注

11、射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)支撐體系的建設(shè)，包括中藥質(zhì)量控制檢測中心、網(wǎng)絡(luò)控制中心、近紅外在線自動測試中心、動物實驗中心等，在中藥提取車間內(nèi)建設(shè)完成一條對中藥注射劑進(jìn)行近紅外在線實時自動質(zhì)量監(jiān)控生產(chǎn)線，實現(xiàn)了對中藥注射劑產(chǎn)品42個關(guān)鍵工藝控制點(diǎn)自動質(zhì)量監(jiān)控和安全生產(chǎn)；（2）完成五項技術(shù)開發(fā)內(nèi)容，包括中藥注射劑化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)研究、中藥注射液多指標(biāo)成分定量與指紋圖譜分析方法研究、中藥注射液生產(chǎn)過程在線近紅外質(zhì)量分析與智能監(jiān)控研究、中藥注射劑原藥材最優(yōu)化調(diào)配方法理論與試驗研究、中藥注射劑生產(chǎn)過程質(zhì)量信息的網(wǎng)絡(luò)多媒體遠(yuǎn)程監(jiān)控系統(tǒng)研究；（3）發(fā)表相關(guān)技術(shù)論文2篇，編著專著1部，相關(guān)發(fā)明專利2件。2、清華大學(xué)（排名第

12、2），對項目技術(shù)創(chuàng)新和應(yīng)用的貢獻(xiàn)主要體現(xiàn)在： （1）發(fā)展了包括化學(xué)物質(zhì)組學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)以及中藥指紋圖譜等系列關(guān)鍵技術(shù)，為針對清開靈注射液的應(yīng)用開發(fā)研究奠定了必要基礎(chǔ)，并按照化學(xué)物質(zhì)組學(xué)的研究思路對清開靈注射液多環(huán)節(jié)阻抑腦缺血級聯(lián)反應(yīng)的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機(jī)理進(jìn)行了深入的研究，闡明了清開靈注射液治療腦缺血級聯(lián)反應(yīng)的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)起到了關(guān)鍵作用； （2）對清開靈的藥材及全方進(jìn)行了一系列的物質(zhì)成分研究，基本明確了清開靈注射液中主要植物性藥材板藍(lán)根、梔子、金銀花（此外黃芩是以黃芩苷入藥）中對復(fù)方貢獻(xiàn)度較大的主要有效組分分別為板藍(lán)根：核苷類化合物、梔子：環(huán)烯醚萜苷類和藏紅花素類化合物、金銀花：有機(jī)酸類化合物

13、，為后續(xù)清開靈注射液的二次開發(fā)奠定了堅實的基礎(chǔ)； （3）將中藥指紋圖譜技術(shù)與基于近紅外光譜技術(shù)的過程分析技術(shù)應(yīng)用于清開靈注射液、舒血寧注射液和參麥注射液生產(chǎn)過程的在線質(zhì)量監(jiān)控，實現(xiàn)了動/靜態(tài)結(jié)合的近紅外光譜/色譜相結(jié)合的全面全過程質(zhì)量控制。 四、推廣應(yīng)用情況該項目是基于1項國家十一五科技支撐計劃和2項國家高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化項目及相關(guān)研究基礎(chǔ)上形成的產(chǎn)業(yè)集成創(chuàng)新成果，其最終實現(xiàn)了以清開靈注射液為代表的中藥注射劑大品種整體技術(shù)含量及品質(zhì)的提升。項目整體技術(shù)成果自2009年應(yīng)用以來，已成功地運(yùn)用至神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司、河北神威藥業(yè)有限公司、神威藥業(yè)（張家口）有限公司等神威藥業(yè)集團(tuán)內(nèi)部產(chǎn)品清開靈注射液、舒血

14、寧注射液、參麥注射液的產(chǎn)業(yè)鏈中，同時因產(chǎn)品安全性、穩(wěn)定性的提高，推動上述3個中藥大品種在國內(nèi)上百家經(jīng)銷商的銷售量和利潤，并進(jìn)而拉動了產(chǎn)品相關(guān)的上游中藥材種植產(chǎn)業(yè)在華北地區(qū)的發(fā)展。五、主要知識產(chǎn)權(quán)證明目錄知識產(chǎn)權(quán)類別知識產(chǎn)權(quán)具體名稱國家（地區(qū)）授權(quán)號授權(quán)日期證書編號權(quán)利人發(fā)明人發(fā)明專利多波長中藥色譜指紋圖譜及其構(gòu)建方法與應(yīng)用中國zl 2003 1 0103862.92006.10.25第290170號清華大學(xué)羅國安;楊學(xué)東;曹進(jìn);王義明;胡震發(fā)明專利一種對中藥生產(chǎn)工藝進(jìn)行實時監(jiān)控的方法中國zl 2004 1 0090617.32006.09.13第283399號清華大學(xué)羅國安、王義明、于春燕發(fā)明

15、專利一種可提高清開靈氨基酸含量的制備方法中國zl 2008 1 0079708.52011.9.21第842571號神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司李振江、陳鐘、盧樹杰、張維庫、徐桂超、姜海發(fā)明專利一種利用特征圖譜對藥材進(jìn)行鑒別的方法中國zl 2004 1 0068847.x2010.10.11第287866號清華大學(xué)羅國安;聶磊;王義明發(fā)明專利清開靈大輸液制劑及其制備方法中國zl 2006 1 0007226.x2011.09.14第703631號清華大學(xué)羅國安;王義明;劉清飛;梁瓊麟;汪紅英發(fā)明專利一種勾兌中藥材或天然產(chǎn)物提取物使成分含量穩(wěn)定的方法中國zl 2006 1 0065720.12010.5.12第617530號清華大學(xué)羅國安;楊輝華;劉永鎖;梁瓊麟;王義明發(fā)明專利一種清熱醒腦