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文檔簡(jiǎn)介

1、蘄蛇酶注射液綜述海峽藥學(xué)2006年第18卷第2期蘄蛇酶注射液綜述詹學(xué)雄(福建匯天生物藥業(yè)有限公司三明365001)摘要:綜述蘄蛇酶注射液的開發(fā)過(guò)程,藥物性質(zhì),藥理作用,與同類產(chǎn)品的比較以及在臨床上的應(yīng)用等.為探討蘄蛇酶注射液的臨床應(yīng)用提供幫助關(guān)鍵詞:蘄蛇酶f藥理作用f臨床應(yīng)用中圖分類號(hào);r915;r969.4文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼;a文章編號(hào):10063765(2006)020012-03蘄蛇酶注射液0是福建匯天生物藥業(yè)有限公司與福建醫(yī)科大學(xué)合作開發(fā)的防治血栓性疾病的生物酶制劑,屬國(guó)家二類新藥(西藥);是唯一按新藥審批辦法經(jīng)衛(wèi)生部批準(zhǔn)進(jìn)行新藥臨床試驗(yàn)(包括,期臨床試驗(yàn))的治療血栓性疾病的蛇毒類制劑,先后被

2、列人國(guó)家經(jīng)貿(mào)委1995年第一批技術(shù)開發(fā)項(xiàng)目,1996年技術(shù)開發(fā)項(xiàng)目以及國(guó)家計(jì)委重點(diǎn)工業(yè)性試驗(yàn)項(xiàng)目.公司從1992年開始與福建醫(yī)科大學(xué)合作開發(fā)蘄蛇酶注射液項(xiàng)目至2004年1月獲得由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥典會(huì)頒發(fā)的蘄蛇酶注射液標(biāo)準(zhǔn),標(biāo)志成功完成蘄蛇酶注射液藥品開發(fā),福建匯天生物藥業(yè)有限公司是蘄蛇酶注射液唯一生產(chǎn)單位.福建醫(yī)科大學(xué)蛇毒研究所王晴川i,劉廣芬教授從二十世紀(jì)八十年代初開始對(duì)尖吻蝮(五步蛇,蘄蛇)毒進(jìn)行研究,從中分離純化得到能防治血栓性疾病的凝血酶樣酶,并命名藥品名稱為蘄蛇酶.1992年5月取得衛(wèi)生部藥政管理局頒發(fā)的蘄蛇酶注射液新藥臨床研究申請(qǐng)批件.1992年至1996年期間,進(jìn)行了蘄蛇

3、酶及其注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究,完成了i期臨床研究,并在i期臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上,制定了期臨床研究方案并進(jìn)行了期臨床試驗(yàn),試驗(yàn)治療病例309例,總有效率(基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步)為92.2oa.其中基本痊愈24.9,顯著進(jìn)步48.0oa,進(jìn)步19.3,無(wú)效7.8,無(wú)惡化.初步證明該藥對(duì)急性缺血性腦血管疾病療效確切,無(wú)明顯不良反應(yīng).1996年12月獲得由國(guó)家衛(wèi)生部頒發(fā)的蘄蛇酶注射液新藥證書及生產(chǎn)批件.1997年至1999年期間,完成了蘄蛇酶往射液期臨床試驗(yàn).共治療1346例,結(jié)果顯示,蘄蛇酶注射液對(duì)急性腦梗塞的神經(jīng)功能缺損有明顯療效,基本痊愈l7.7,顯著進(jìn)步57.9%.進(jìn)步18.6,無(wú)效5.8;總有

4、效率(基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步)為94.2.證明蘄蛇酶注射液是治療急性腦梗塞有效,安全的藥物.1999年12月獲得由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的蘄蛇酶注射液新藥轉(zhuǎn)正試生產(chǎn)批件.2002年3月,蘄蛇酶生產(chǎn)車間通過(guò)國(guó)家gmp認(rèn)證.2004年1月獲得由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥典會(huì)頒發(fā)的蘄蛇酶注射液藥品標(biāo)準(zhǔn).2蘄蛇酶的藥物性質(zhì)及藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)蘄蛇酶系從尖吻蝮(五步蛇,蘄蛇)毒中提取純化的一種作者簡(jiǎn)介:詹學(xué)雄(1970年出生).男.1992年畢業(yè)于南開大學(xué)生物系,工程師,主要從事新藥研發(fā)及生化藥物純化技術(shù)研究等工作聯(lián)系電話12?凝血酶樣酶,相對(duì)分子質(zhì)量為270003000,糖蛋白

5、含量約213o,1蘄蛇酶單位約相當(dāng)于0.21凝血酶國(guó)際單位.靜脈滴注給藥,具二室開放模型的一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除特征,其半衰期為15.952.411.73士4.28h,藥后4h排出高峰,藥后24h尿中檢測(cè)不出.3蘄蛇酶的藥理作用蘄蛇酶的藥理作用主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面:1)降低血漿纖維蛋白原含量;選擇性作用于血液中纖維蛋白原纖肽的a肽的精甘鍵,形成微纖,這種微纖級(jí)易被體內(nèi)纖溶系統(tǒng)分解成fdp碎片或被網(wǎng)狀內(nèi)皮巨噬系統(tǒng)吞噬而排出體外,fdp又能激活體內(nèi)的纖溶酶原形成纖溶酶,進(jìn)一步溶解血栓;2)溶解血栓:全面改善纖溶系統(tǒng)各組分功能,誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放tpa.tpa將纖維蛋白溶酶原變成纖溶酶,同時(shí)抑制pal活

6、性,促進(jìn)血栓溶解;3)抑制血栓形成;有很強(qiáng)的抗血小板聚集作用,從而抑制血栓形成,對(duì)新鮮性,陳舊性及各種模型號(hào),靜脈血栓具溶解和防栓作用.4)改善血液流變學(xué),降低血液粘度和血脂,增強(qiáng)紅細(xì)胞的變形能力,改善微循環(huán).5)減輕和預(yù)防對(duì)腦缺血再灌注損傷的影響.4蘄蛇酶注射液的臨床應(yīng)用血栓性疾病是一種常見病,常表現(xiàn)為心肌梗死,缺血性腦梗死,靜脈血栓栓塞等.每年每一千人中有一到三人發(fā)生不同形式的血栓性疾病.另?yè)?jù)wto(世界衛(wèi)生組織)調(diào)查,腦血栓病在一些發(fā)展中國(guó)家居各種死亡原因的第一和第二位.我國(guó)每年至少有200萬(wàn)人患腦血栓.血栓性疾病嚴(yán)重威脅著人類的健康.我國(guó)非常重視血栓性疾病的治療,一直是我國(guó)八,九,十個(gè)

7、五年衛(wèi)生規(guī)劃的重要課題.根據(jù)中國(guó)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究中心的一份報(bào)告顯示,近年來(lái)全球和我國(guó)抗血栓藥市場(chǎng)都出了較快的增長(zhǎng),2002年我國(guó)該類藥物的銷售總額接近1o億元,而且以每年接近2o的速度在增長(zhǎng).所以,研制開發(fā)和生產(chǎn)抗血栓藥有著深厚的社會(huì)基礎(chǔ)和要求.蘄蛇酶注射液上市后.通過(guò)許多醫(yī)院的擴(kuò)大臨床應(yīng)用,除了,期臨床確定的主治病癥急性腦梗塞外,許多醫(yī)生對(duì)各種血栓性心臟血管疾病,各種血栓性周圍血管疾病,高粘高血脂癥以及糖尿病相關(guān)疾病等進(jìn)行了探討性應(yīng)用,均取得了良好的療效并對(duì)蘄蛇酶注射液的探討應(yīng)用情況進(jìn)行了大量的報(bào)道和交流,對(duì)蘄蛇酶的臨床應(yīng)用提供了大量寶貴經(jīng)驗(yàn)和建議河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院的崔公讓教授等長(zhǎng)期探討蘄

8、蛇酶注射液治療各種血栓性疾病特別是周圍血管疾病,脈管炎,高血脂癥和糖尿病相關(guān)疾病等,積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn),straitpharmaceuticaljournalvol18no+22006也做了大量的報(bào)道.現(xiàn)將近年來(lái)發(fā)表于各種醫(yī)藥學(xué)期刊雜志的有關(guān)蘄蛇酶臨床應(yīng)用的文章目錄(見參考文獻(xiàn))分類如下,供臨床研究查閱參考.1)主治病癥急性腦梗塞的治療”;2)各種心腦血管疾病”:腦動(dòng)脈硬化癥,冠心病,不穩(wěn)定性心絞痛,慢性肺心病等;3)各種周圍血管疾病”:閉塞性周圍血管病,血栓閉塞性脈管炎,下肢深靜脈血栓,動(dòng)脈硬化閉塞癥等;4)高粘,高血脂癥及脂肪肝等;5)各種糖尿病相關(guān)疾病”:糖尿病性肢端壞疽,繼發(fā)性磺脲類

9、藥失效2型糖尿病,無(wú)癥狀期2型糖尿病等.5蘄蛇酶與降纖酶,東菱克栓酶的比較衰l蘄蛇酶與降纖酶,東菱克栓酶的比較裹2蘄蛇酶與尿激酶,鏈激酶,蚓激酶及tpa的來(lái)源,作用機(jī)制,優(yōu)缺點(diǎn)等的比較名稱蘄蛇酶尿激酶鏈激酶tpa蚓激酶來(lái)源五步蛇毒尿中提取,型溶血性重組技術(shù)特種蚯蚓提純化提取組織培養(yǎng)鏈球菌產(chǎn)制成取及分子重人腎細(xì)胞生提取組提取機(jī)理詳見前頁(yè)直接激活選擇性激纖溶酶原,活附著在使其成有纖維蛋白活性的纖表面的纖溶酶而溶溶酶原,從解纖維蛋而溶解纖白維蛋白半衰期l520hlo15minl883rain28min優(yōu)點(diǎn)活性高,能作用幅度作用幅度降低纖維大大,直接溶蛋白原濃解血栓度,激活纖溶系統(tǒng),降低血小板粘附力和

10、凝聚力,改善血液流變學(xué)缺點(diǎn)須做皮試,低纖維蛋易引起出個(gè)別病例白親和辦血傾向,危存在j衄小引起的機(jī)險(xiǎn)性較大板計(jì)數(shù)下體廣泛出,因產(chǎn)生抗降尤其是顱原反應(yīng)而內(nèi)出皿危不能長(zhǎng)期險(xiǎn)大使用對(duì)纖維蛋白的作用選擇性較高,在癥狀發(fā)作短時(shí)間內(nèi)給藥對(duì)恢復(fù)阻塞血管的再灌流有明顯的作用半衰期較短(15min),短時(shí)間內(nèi)需大量給藥,有潛在顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)價(jià)格昂貴毒性低,不引發(fā)全身溶血和凝血亢進(jìn)生物利用度低,物理化學(xué)穩(wěn)定性差,作用比較緩慢從蛇毒中提取純化的用于治療血栓性疾病的酶制劑有安可樂,巴曲酶,東菱克栓酶,降纖酶,蘄蛇酶等.目前我國(guó)臨床應(yīng)用的主要有降纖酶,蘄蛇酶以及東菱克栓酶.它們都是從蛇毒中提取純化的具凝血酶樣酶活性的物質(zhì)

11、,主要作用機(jī)制基本相同,都是以tle的活性單位來(lái)評(píng)定其去纖作用.我們對(duì)蘄蛇酶和降纖酶的生活活性進(jìn)行了比較”“,它們的來(lái)源,分子量,劑型,生產(chǎn)廠家以及質(zhì)量等有各自的特點(diǎn)(見表1),以及比較了蘄蛇酶和東菱克栓酶在治療急性腦梗塞臨床應(yīng)用的情況,顯示兩者在治療急性腦梗塞的療效和不良反應(yīng)沒有顯著差異.6蘄蛇酶與其它抗栓藥的比較目前市場(chǎng)上常用的抗血栓藥基本上分成抗血小板聚集藥,抗凝血藥,促纖維蛋白溶解藥以及降纖維蛋白原藥.蛇毒類抗血栓制劑屬于降纖維蛋白原藥,在臨床上和促纖維蛋白溶解藥都能溶栓,但機(jī)理不同促纖維蛋白溶解藥主要有尿激酶,鏈激酶,蚓激酶以及近年來(lái)比較熱門研究t-pa和重組型t-pa等.以下主要比

12、較蘄蛇酶,尿激酶,鏈激酶,蚓激酶以及tpat的來(lái)源,作用機(jī)理以及其它優(yōu)缺點(diǎn)(見表二)通過(guò)比較,我們認(rèn)為蘄蛇酶對(duì)降纖,抗栓,溶栓療效顯著,半衰期長(zhǎng)及出血副作用低等特點(diǎn),應(yīng)積極進(jìn)行臨床研究.參考文獻(xiàn)1王晴川,劉廣芬.抗血栓新藥蘄蛇酶j.中國(guó)新藥雜志,2000,9(4):27o272.e23許云祿,等.蘄蛇酶對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞纖維蛋白溶解功能的影響ej.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2003,l9(7):8l48l8.33jingnawei.qingehuanwang.ouangfenliu.reductionofbraininjurybyantithrombotieagentacutobinaftermiddlec

13、erebralarteryischemia/reperfusioninthehyperglycemicratj.brainrearch1022(2004):234243.<4d徐雋,等.蘄蛇酶減輕大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷的實(shí)驗(yàn)研究(j.中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué).2004,9(3):294298.5閆建萍,邱德勝.蘄蛇酶治療急性腦梗死臨床療效觀察j?蛇志,2002,l4(3):3233.6馬維艷,閔連秋.等.蘄蛇酶與東菱克栓酶治療腦梗死的對(duì)比研究j3.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2002.22(1o):613614.e73譚志文,等.蘄蛇酶與東菱克栓酶治療急性腦梗死的療產(chǎn)和安全性比較j.廣州醫(yī)學(xué)院學(xué)

14、報(bào),2002,22(10):6061.(83曾紅.蘄蛇酶治療急性腦梗塞的臨床療效觀察j.廣州醫(yī)學(xué)報(bào),2002.24(5):446.93陳文勇,等.蘄蛇酶治療腦梗死臨床觀察03.海峽藥學(xué).2002,l4(2):5052.io3劉永宏.蘄蛇酶治療腦梗死68例臨床分析j.海峽藥學(xué),2002.14(1):45.11趙掌權(quán).等.蘄蛇酶治療急性腦梗塞4o例療效觀察j.海峽藥學(xué),2001,l3(4);8283.123侯沛紅.蘄蛇酶治療急性腦梗塞的療效觀察j.海峽藥學(xué),2001.13(3);7879.133林進(jìn),等.蘄蛇酶治療急性腦梗死250例觀察j.心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2001,l0(6):539540.1

15、43胡云南.蘄蛇酶治療急性腦梗死的臨床研究j.中國(guó)航天醫(yī)學(xué)雜志.2001.3(6):8lo.15楊瑩.蘄蛇酶治療腦梗死臨床分析ej3.蛇志,2001,l3(4):2627.16張杰.張靜.蘄蛇酶超期溶栓治療急性腑梗死的臨床療效j.蛇志,2001.13(3):2324.17付紅梅,等.蘄蛇酶治療急性腦梗塞120例臨床分析j.中華新醫(yī)學(xué),2004,5(11):lo13,18張靠民.蘄蛇酶治療急性腦梗塞臨床觀察<j3.中國(guó)臨床醫(yī)藥研究雜志,2003.98:99645.?13-一一一一一煳活原為而維激酶成酶纖接溶其溶解白問(wèn)纖使纖溶蛋海峽藥學(xué)2oo6年第18卷第2期19安振東.田輝利.蘄蛇酶治療急

16、性腦梗死6o例療效觀察j.河南科技大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2004.2l(1)t5l52.c2o3閻建萍,林東.蘄蛇酶治療急性腦梗死臨床療效觀察j.pjccpvd.2003,l3(4)t2o6207.21閔連秋,等.蘄蛇酶治療腦梗死的臨床研究cj3.蛇志,2003,15(3);283o.22張書寧,等.蘄蛇酶治療急性腦梗死臨床觀察cj3.中國(guó)綜合臨床,2003.19(9):690.23粱永富,等.蘄蛇酶注射液治療腦血栓472例療效觀察cj7.海峽藥學(xué),2003,l5(2);6l62.24王英,楊金鎖.蘄蛇酶治療腦梗塞的療效觀察j.臨床醫(yī)學(xué),2003.23(3)l43.25王會(huì)玲.蘄蛇酶注射液治療急

17、性腦梗死觀察與護(hù)理j.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2003.12(1);l03.c263梅芳,等.蘄蛇酶治療腦血栓形成急性期12o例療效觀察j.蛇志,2000,l2(1);6364.27李國(guó)前,等.蘄蛇酶治療急性腦梗塞的臨床研究cj3.中國(guó)新藥雜志.2000,9(4)t2689.28李書瑞,等.蘄蛇酶治療急性期腦梗塞臨床療效觀察j.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2000,9(2):124.29陳大勝,等.蘄蛇酶治療急性腦梗塞療效觀察cj3中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,1999.9(3):5859.c303趙玉賓,等.蘄蛇酶注射液治療急性腦梗塞的臨床評(píng)價(jià)j.中國(guó)臨床藥理雜志,1999,15(4).246250.31趙玉賓,等

18、.蘄蛇酶注射液治療急性腦梗塞3l例cj3.中國(guó)新藥雜志,2000,9(4)t266267.32趙佩霞.蘄蛇酶治療急性腦梗塞140例(j.中國(guó)新藥雜志,2000,9(4)t267268.c333李玉文.蘄蛇酶治療急性腦梗死72例.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2000,l2(3);41.34劉憲平,張玉英.蘄蛇酶治療急性腦梗死臨床觀察.中國(guó)急救醫(yī)學(xué).2000,20(9):529530.c353林臻.等.蘄蛇酶治療急性腦梗死l84例.蛇志,2000,12(3):.4l?c363林興三,毛祖湘.等.蘄蛇酶治療34例不穩(wěn)型心絞痛臨床療效分析j.現(xiàn)代診斷與治療,2002,13(6)t373374.c373楊永梅.胡征芬.蘄

19、蛇酶治療不穩(wěn)定型心絞痛36例臨床觀察j.黑龍江醫(yī)藥,2002,15(1)t3334.383林朝暉.蘄蛇酶注射液治療慢性肺心病臨床觀察cj3.海峽藥學(xué),2001,13(3)l90.c393巢升平,曹茂銀.蘄蛇酶與小劑量尿激酶溶栓治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床對(duì)照觀察cj3.數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志,2001,15(5):407408.c403林小端,程腎.蘄蛇酶治療冠心病心絞痛56例臨床療效觀察j.蛇志,2001.13(2);l4l5.41劉進(jìn),等.蘄蛇酶治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效cj3.蛇志,2000,12(3)t3739.423郭水英.蘄蛇酶注射液臨床應(yīng)用探討cj3.蛇志,2003,15(2):7175.c4

20、33陳子勝.股動(dòng)脈注射蘄蛇酶治療m期脈管炎120例j.中醫(yī)藥學(xué)刊,2002,20(4)t537538.c443許保華,等.蘄蛇酶配合中藥治療動(dòng)脈硬化閉塞癥89例療效觀察j.蛇志.2002,14(1)t39.c453劉春梅.等.蘄蛇酶治療動(dòng)脈硬化閉塞癥36例臨床觀察cj3.山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào).2002,26(1)t4344.?14?463長(zhǎng)廣利.蘄蛇酶為主治療下肢深靜脈血栓形成62例觀察cj3.海峽藥學(xué),2002,14(1):4344.c473董田林.蘄蛇酶治療下肢動(dòng)靜脈癥療效觀察cj3.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合外科雜志.2001.7(5):(封四)c483陳群,等.股動(dòng)脈穿刺注射蘄蛇酶治療血栓閉塞性脈管

21、炎的護(hù)理j.蛇志.2001,l3(3);7o71.c493郟學(xué)梅.中西醫(yī)結(jié)合治療下肢深靜脈血栓形成137cj.陜西中醫(yī),2004,25(6):5o7508.c503鄭光儒,陳寶珠.蘄蛇酶治療急性血栓性深部靜脈炎llo例臨床觀察j.蛇志,2001,13(2);8l0.51陳群.等.東莨菪堿聯(lián)合蘄蛇酶治療血栓閉塞性脈管炎疼痛32例j.蛇志,2001.13(2):5657.c523郭水英.蘄蛇酶及刺五加治療血栓閉塞性脈管炎128例u.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合外科雜志.1998,4(3):l7o171.c533李啟燕,等.蘄蛇酶治療血栓閉塞性脈管炎156例臨床觀察j.蛇志.1998.10(4):2930.543郭水英,等.蘄蛇酶治療閉塞性動(dòng)脈硬化癥124例j.蛇志,l998,l0(2)t20.c553毛樹嵐.等.蘄蛇酶治療血栓閉塞性脈管炎臨床分析j.中國(guó)療養(yǎng)醫(yī)學(xué).2000,9(1)t3o31.c563崔公讓.使用蘄蛇酶注射液防治周圍血管疾病體會(huì)j.海峽藥學(xué).2000.12(2)ll29l3o.573崔炎,等.蘄蛇酶配合中藥治療下肢陳舊性深靜脈血栓380例(j.蛇志,2000,12(3);42.c583崔炎,等.蘄蛇酶治療血栓閉塞性脈管炎68例j.蛇志,2000,l2(4)l4l42.c593陳洪生,馬洪珍

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