基于醫(yī)學遺傳學的身高研究

1、基于醫(yī)學遺傳學的身高研究醫(yī)學遺傳學論文（最新期刊范文8篇）之第八篇關鍵詞：身高,遺傳學,連鎖分析,候選基因,全基因組關聯研究身高是人體生長發(fā)育的重要指標之一, 受遺傳和環(huán)境因素的共同影響, 在特定的歷史時期和特定的人群中, 遺傳是影響身高差異的主要因素。用經典的研究方法對同卵、異卵雙生子的身高差異進行分析, 結果顯示身高的遺傳度高達70%86%1,2,3,4。人類群體遺傳學通過對不同人種、大家系、性別和年齡等相關因子調查, 對收養(yǎng)子和家庭成員及親屬之間身高的相關性分析, 證實身高的遺傳是由多基因決定的數量性狀5,6。本文就身高的遺傳學研究概況作一綜述。1 連鎖分析傳統(tǒng)連鎖分析源于家系分析, 是

2、單基因遺傳病定位克隆方法的核心。隨著重組DNA和分子克隆技術的出現, 連鎖分析成為人類基因定位的重要手段7。通過連鎖分析發(fā)現了具有遺傳標記的基因區(qū)域, 對遺傳標記進行基因分型, 運用概率統(tǒng)計方法, 算出遺傳標記與身高基因之間的重組率, 評估兩者之間的距離, 判斷是否連鎖, 實現基因或變異位點定位, 然后進行基因位置克隆, 明確基因的功能。連鎖分析適用于致病性高、數量少的遺傳變異;對于直接尋找疾病相關基因來說, 連鎖分析仍是不可或缺的基本手段8。但對于復雜疾病、基因多態(tài)性復雜表型、中效甚至弱效的突變的研究應選用基因關聯分析, 以利于較精確定位。2 關聯分析關聯分析是檢測群體中疾病/性狀和等位基因

3、是否存在相關性的方法, 適合多基因遺傳模式。關聯分析可直接分析候選基因和定位區(qū)域內的變異, 也可用于全基因組疾病定位。候選基因可能是結構基因、調節(jié)基因或是在生化代謝途徑中影響性狀表達的基因。與身高相關的候選基因通常選擇一些已知其生物學功能和序列的基因, 它們參與機體生長發(fā)育過程, 但這類基因在身高增長的表達情況尚不完全明確。和身高有關的候選基因可能有幾十個, 其中研究較多的基因包括維生素D受體基因、雌激素受體 (ESR) 基因、甲狀旁腺素/甲狀旁腺素相關肽 (PTH/PTHr P) 受體基因、芳香化酶P450相關基因 (CYP19) 等。隨著測序技術手段的不斷提高, 完成人類基因組計劃;和國際

4、人類基因組單體型圖計劃;后, 全基因組關聯研究已經成為研究身高等數量性狀/復雜疾病的重要方法, 旨在人類全基因組范圍內測序出單核苷酸多態(tài)性 (single nucleotide ploymorphism, SNP) , 并進行對照分析或關聯分析, 從中篩選出與身高關聯的基因變異, 該方法突破了候選基因法需預先設定影響基因的限制, 發(fā)現了許多新的基因區(qū)域。2.1 與身高相關的候選基因2.1.1 維生素D受體基因維生素D受體是介導1, 25 (OH) 2D發(fā)揮生物效應的轉錄因子, 屬于類固醇激素/甲狀腺激素受體。維生素D受體等位基因的多態(tài)性與骨密度、骨轉換、腸道鈣吸收有關聯, 與骨骼生理參數正常變

5、異相關, 是骨代謝的遺傳標記9。維生素D受體基因定位于染色體12q13-14區(qū)域, 由9個外顯子組成, 基因序列上有30余個多態(tài)性位點, 其中研究較多的有Bsm I、Apa I、Taq I、Fok I, 均是參與骨代謝的主要位點。對性別、種族不同的人群進行維生素D受體基因多態(tài)性與身高關系的研究, 出現較多不一致的結果。JakubowskaPietkiewicz等10對395名618歲兒童的研究顯示, Fok I位點上F等位基因可使身高增長 (P=0.002) 。Emmanouilidou等11對47名特發(fā)性矮小的希臘兒童的關聯研究中, 顯示rs10735810 (Fok I) 與特發(fā)性矮小有關

6、聯, 攜帶TT (ff) 基因型的特發(fā)性矮小兒童明顯矮于正常者。Fang等12對14 157名個體資料進行薈萃分析, 顯示Bsm I位點上BB基因型的個體比bb基因型的個體高0.6 cm (P=0.006) 。Ferrarezi等13對319名肥胖兒童的研究中發(fā)現, Bsm I (rs1544410) 和Taq I (rs731236) 的基因型與青春期兒童的身高顯著相關;攜帶Bsm I低頻等位基因的純合子比高頻等位基因純合子高4 cm (P=0.0006) ;單倍體分析證實Bsm I和Taq I的低頻等位基因與身高增長有關。Jorde等14亦報道了維生素D受體基因的Bsm I (rs1544

7、410) 和Apa I (rs7975232) 的多態(tài)性與身高有顯著關聯性。2.1.2 雌激素受體 (ESR) 基因雌激素受體包括核受體和膜性受體, 前者有ESR1、ESR2亞型, 后者有G蛋白偶聯受體家族的GPER1 (GPR30) 、Gaq-ER及ER-X亞型。不同的亞型在骨組織中含量及介導雌激素發(fā)揮生物功能的作用不同, ESR1調節(jié)成骨細胞的生長, ESR2參與骨的形成與重吸收;GPER1存在于成骨細胞和破骨細胞中, 在青春期時, 其表達呈低水平, 不隨年齡的增長而改變, 其在骨組織中調控機制尚不清楚。ESR1基因定位于染色體6q24-27區(qū)域, 由8個外顯子和7個內含子組成。Kulik

8、-Rechberger等15研究127名健康的女孩初潮身高與ESR1基因Pvu II和Xba I多態(tài)性的關聯性, 發(fā)現初潮年齡與ESR1基因多態(tài)性無關;有pp基因型的女孩在初潮時的平均身高比PP型純合子矮3.2 cm, 而且xx型純合子比XX型和Xx型的基因型分別矮3.0 cm和3.9 cm。袁意等16研究了中國漢族355例特發(fā)性矮小患兒, 發(fā)現ESR1位點rs65571775與特發(fā)性矮小有關聯。Dahlgren等17研究瑞典烏普莎拉兩組70歲男性身高與ESR1的關系, ULSAM;組1 153名男性, PIVUS;組為507名男性和509名女性, 結果發(fā)現染色體6q25.1上的內含子4位點r

9、s2179922與男性身高有關聯, 而女性則無此關聯;在ULSAM;組G等位基因純合子的攜帶者比其他兩種基因型的人高0.9 cm, 在PIVUS;組則高2.3 cm。2.1.3 芳香化酶P450相關基因 (CYP19)芳香化酶可催化雄激素轉化為雌激素, 并調節(jié)兩者平衡, 又稱為雌激素合成酶。芳香化酶主要由芳香化酶P450蛋白組成, 其編碼基因是CYP19, CYP19位于第15號染色體上 (15q21) , 有11個外顯子。芳香化酶的活性存在于骨骼, 因雌激素與骨發(fā)育密切相關, 故芳香化酶對身高的作用引起人們的關注。不少學者報道了CYP19的多態(tài)性與身高變異關系的研究, 結果各異。Yang等1

10、8研究1 873名高加索人的身高, 結果發(fā)現單倍體Block4中rs730154與身高變異顯著相關。而邢瑞仙等19報道CYP19的多態(tài)性對藏族人身高影響不明顯。是否因人種或環(huán)境等因素不同造成結果不一, 尚需更多研究資料加以分析。2.1.4 甲狀旁腺素 (PTH) /甲狀旁腺素相關肽 (PTHr P) 受體基因PTHr P因與PTH分子結構及生物活性相似而得名。PTH/PTHr P作用于骨骼、腎臟等靶器官, 調節(jié)血鈣、磷平衡, 參與骨代謝過程。PTHr P受體基因位于第3號染色體上 (3p22-21.1) , 有14個外顯子, 包含三種不同的轉錄啟動子P1-P3, 最近端的啟動子P3上的 (AA

11、AG) n與身高密切相關。Minagawa等20分別對214名1420歲日本人、55名高加索女性檢測PTHr P受體的 (AAAG) n, 結果發(fā)現重復數n的范圍日本人為38, 高加索人為57, 兩組均以等位基因 (AAAG) 5多見, 其中156名日本女性以基因型6/6攜帶者的身高最高。Scillitani等21研究667名1835歲高加索女性, 結果發(fā)現攜帶1或2個 (AAAG) 6等位基因的人高于沒有攜帶的人。PTHr P受體基因的多態(tài)性影響成人的最終身高。2.2 全基因組關聯研究 (GWAS)許多復雜疾病/性狀是由多個基因變異和環(huán)境因素共同作用所致, 有的變異基因是微小缺失或微小重復甚

12、至是未知的, 需用全基因組關聯研究來提高檢測的分辨率。GWAS是應用大樣本, 在全基因組范圍內測序出與身高等數量性狀/復雜疾病關聯的SNP位點。2007年Weedon等22首次報道, 在合并多個歐美研究機構4 921人的樣本數據后, 發(fā)現在12號染色體高遷移率族蛋白A2 (High-Mobility Group Protein, HMGA2) 的SNP位點 (rs1042725) 與身高顯著相關, 擴大樣本至29 098人, 重復驗證亦得到同樣結論。之后各地相繼報道了在不同人群與身高相關的許多遺傳位點, 通過完善統(tǒng)計軟件, 如應用GWAS Meta分析, 2013年, Hao等23在1 881

13、名中國漢族人中, 發(fā)現了3個新位點;2014年, Wood等24聯合79個研究項目組的253 288份來自歐洲裔樣本的數據, 從200萬個常見基因變異中篩選出697個SNP與身高相關, 總體對身高差異的影響為20%;He等25在東亞的93926個樣本中確定了17個新位點。而Marouli等26發(fā)現83個與身高相關的罕見和低頻的編碼變異, Zhong等27從10 631名荷蘭人中發(fā)現復合雜合子在成年人身高中起著重要作用, 這些都是全基因組關聯研究取得的新成果。3 結語身高是復雜的多基因遺傳性狀, 通過全基因組關聯研究發(fā)現和鑒定了相關的數百個SNP和基因區(qū)域, 但僅能解釋小部分 (20%) 的身高

14、變異, 原因多種, 首先, 存在拷貝數變異、丟失遺傳率致低頻變異不易檢出;檢測到的許多SNP在非編碼區(qū), 僅能調控遺傳信息的表達, 不能合成蛋白質;其次, 相關的SNP有人種特異性等, 限制了人們對身高遺傳機制和相關基因在此機制中的作用的認識;環(huán)境因素可能影響基因變異;再者, 研究所需經費不菲。為解決目前難題, 需降低測序費用, 拓展樣本量, 提高全基因組測序技術, 補充新的分析方法 (如上位性分析法、混合線性模型法等) 或擴展至基因鏈以外 (如基因表達等) 的聯合研究, 以推進身高分子遺傳學領域研究的發(fā)展。參考文獻1 Vrieze SI, Mc Gue M, Miller MB, et al

15、. An assessment of the individual and collective effects of variants on height using twins and a developmentally informative study designJ. PLo S Genet, 2011, 7 (12) :e1002413.2 Inge LC, Brouwer RM, van Baal GC, et al. Heritability of volumetric brain changes and height in children entering pubertyJ. Hum Brain Mapp, 2013, 34 (3) :713-725.3 Zhang L, Shen YP, Hu WZ, et al. A new method for estimating effect size distribution and heritability from genome-wide association summary resultsJ. Hum Genet, 2016, 135 (2) :171-184.4 Jelenkovic A, Su