腫瘤學(xué)基礎(chǔ)知識總結(jié)

1、1.腫瘤的概念，腫瘤細胞的形態(tài)學(xué)特點。腫瘤（tumor）是機體在各種內(nèi)在和外界的致瘤因子長期作用下，引起局部組織細胞遺傳物質(zhì) 改變，伴隨基因表達失常，呈現(xiàn)“自律性”過度生長，并以遺傳性方式產(chǎn)生子代細胞形成的 新生物（neoplasm）?？梢詺w結(jié)為：腫瘤是以分化障礙為特征的遺傳性細胞過渡、自律性增生。良性腫瘤細胞的異型性小，一般與其發(fā)源的正常細胞相似。惡性腫瘤細胞常有明顯異型性：1）瘤細胞多形性瘤細胞大，且大小不一，形態(tài)不規(guī)則，有時出現(xiàn)瘤巨細胞。2）瘤細胞核的多形性核大，核漿比例增大，核大小、形狀不一，出現(xiàn)巨核、雙核、多核或奇異形核，核染色 質(zhì)分布不均，核膜厚，核仁肥大，數(shù)目多，核分裂像增多，出

2、現(xiàn)病理性核分裂。3）瘤細胞漿的改變核蛋白體增多，常呈嗜堿性。細胞骨架（微絲、微管、中間絲等）的變化。2何謂腫瘤異質(zhì)性？良惡性腫瘤的主要區(qū)別？腫瘤中的腫瘤細胞并非均一群體，細胞的分化程度和增殖潛能存在差異，形成不同的腫瘤細胞亞群，稱為異質(zhì)性（heterogeneity），異質(zhì)性：腫瘤細胞在遺傳學(xué)上是不穩(wěn)定的，在其生長過程中，細胞之間不斷進行著異質(zhì)化， 即細胞的遺傳性、結(jié)構(gòu)與功能上的差異變化，一些瘤細胞獲得了更強的生存能力，一些則導(dǎo) 致死亡或凋亡。良性腫瘤與惡性腫瘤的區(qū)別良性腫瘤惡性腫瘤分化程度分化好，異型性小分化不好，異型性大核分裂像無或稀少，無病理核分裂像多見，并可見病理核分裂像生長速度慢快生

3、長方式膨脹性或外生性生長，前者常有包膜形成，浸潤性或外生性生長， 前者無包膜，一般與周圍組織一般分界清楚，故通常可推動與周圍組織分界不清楚，通常不能推動；后者每伴有浸潤性生長繼發(fā)改變很少發(fā)生壞死、出血常發(fā)生壞死、出血、潰瘍等轉(zhuǎn)移不轉(zhuǎn)移常有轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)手術(shù)切除后，很少復(fù)發(fā)手術(shù)切除等治療后，常有復(fù)發(fā)對機體影響較小，主要為局部壓迫或阻塞。如發(fā)生在較大，壓迫、阻塞外，還可以破壞原發(fā)處重要器官也可引起嚴重后果和轉(zhuǎn)移處的組織，引起壞死、出血、合并感染，甚至造成惡病質(zhì)。3何謂非典型增生、間變、化生、分化、癌前病變、原位癌？非典型增生：增生上皮細胞的形態(tài)呈現(xiàn)一定程度的異型性，但不足以診斷為癌，是一種細胞 生物學(xué)中

4、出現(xiàn)的不穩(wěn)定現(xiàn)象，以細胞學(xué)異常和結(jié)構(gòu)異常為特征的癌前病變。指上皮細胞超于常態(tài)的增生，表現(xiàn)為增生的細胞大小不一，形態(tài)多樣，核大而濃染，核質(zhì)比例增大，核分裂 可增多但多呈正常核分裂像。細胞排列紊亂，極像消失。根據(jù)異型性程度和累及范圍可分為 輕、中、重度。 輕度：累及上皮層的下 1 /3;中度：累及上皮層的 2 /3;重度：累及上皮 層的2/ 3 以上，但未達全層間變 ：在病理學(xué)中指細胞受各種因素的作用，基因發(fā)生突變，以致細胞出現(xiàn)分化不良或去分 化，與其起源的正常細胞差異很大，表現(xiàn)為有顯著的異型性、幼稚性和生長活躍性。惡性腫 瘤細胞缺乏分化，異型性顯著的現(xiàn)象稱為間變。間變是惡性腫瘤的重要特征。原指已

5、分化的 成熟細胞和組織倒退分化，返回原始的幼稚狀態(tài)。即惡性腫瘤缺乏分化 , 異型性顯著 化生 ：一種終末分化的細胞轉(zhuǎn)變成另一種分化成熟的細胞?；募毎麃碜哉＜毎膬?細胞?；毎l(fā)生異型增生可進展為惡性腫瘤分化 ：從胚胎到發(fā)育成熟過程中，原始的幼稚細胞能向各種方向演化為成熟的細胞、組織和 器官，這一過程稱為分化。是指腫瘤細胞和組織與其來源的正常細胞和組織的相似程度。腫 瘤是細胞異常分化的結(jié)果 , 良性腫瘤分化較成熟，惡性腫瘤細胞分化不成熟 。癌前病變 ：是惡性腫瘤發(fā)生前的一個特殊階段，由于基因不穩(wěn)定而具有潛在惡變的可能。是 指某些具有癌變潛在可能性的病變，如長期存在可能轉(zhuǎn)變成癌。原位癌

6、 ：是指細胞學(xué)上具有所有惡性特點，但尚未突破上皮基底膜的腫瘤。 原位癌指黏膜 上皮層內(nèi)或皮膚表皮層內(nèi)的非典型增生（重度）累及上皮的全層，但尚未侵破基底膜向下侵 潤生長者。例如，子宮頸、食管、氣管支氣管及皮膚的原位癌。4. 腫瘤流行病學(xué)研究的主要類型有哪些？何謂隊列研究？主要類型分別為 描述性研究 、分析性研究 和實驗性研究 ，其中分析性研究 又分為 病例對照研 究和隊列研究 。描述性研究 ：又稱橫斷面研究，通過回顧調(diào)查和登記報告來描述惡性腫瘤在不同時間、空間 和人群間的分布，是腫瘤研究的基礎(chǔ)。分析性研究： 從描述性研究或其他實驗觀察中對某一腫瘤有一定了解，形成該病的病因假設(shè) 后，可通過分析性研

7、究來證實或否定這樣的假設(shè)，檢驗此病的各種危險因素，估計出它們對 疾病作用的大小。包括回顧性研究和前瞻性研究。實驗性研究 ：用嚴格控制的方法，對不同防治方法進行流行因素、預(yù)防措施和干預(yù)方法與疾 病關(guān)系的研究。分為實驗室、臨床試驗和社區(qū)試驗。隊列研究（前瞻性研究） ：將特定人群按其是否暴露于某因素或按不同暴露水平分為 n 個群 組或隊列，追蹤觀察一定時間，比較兩組或各組發(fā)病率或死亡率的差異，以檢驗該因素與某 疾病有無因果聯(lián)系及聯(lián)系強度大小的一種觀察性研究方法，其意義大于回顧性研究。 優(yōu)點：能直接估計暴露因素與疾病的聯(lián)系和聯(lián)系程度，較全面地描述疾病的自然史、病期和暴露的 結(jié)果、發(fā)病率和死亡率，主觀偏

8、倚少，結(jié)果有較強說服力，可觀察一種因素對幾種疾病的關(guān) 系。 缺點： 需要觀察人數(shù)較多，隨訪時間長，需要大量的人力、物力，并且容易失訪，影響 結(jié)果分析5. 何謂發(fā)病率、患病率、死亡率、病死率？發(fā)病率=某年該地新發(fā)病例數(shù)/某年該地平均暴露人口數(shù)X 100000 （ 1/10萬）患病率 （prevalence rate） ：又分時點患病率和期間患病率時點患病率：某一時點新舊病例數(shù)/該時點人口數(shù)X 100000 （或1000）期間患病率：觀察期間新舊病例數(shù)/同期平均人口數(shù)X 100000 （或1000）死亡率（mortality rate）:死亡率=某年該地死亡人數(shù)/某年該地平均人數(shù)X 100000

9、（或1000）病死率（fatality rate）:某時期內(nèi)因某病死亡人數(shù)/同時期患該病的人數(shù)X 100%6. 何謂直接致癌物？間接致癌物？促癌劑？化學(xué)、 物理因子的主要致癌機制？致瘤病毒有那物理因子的主要致癌機制？致6. 何謂直接致癌物？間接致癌物？促癌劑？化學(xué)、 瘤病毒有那些類型？直接致癌物：進入體內(nèi)后不需代謝活化作用就能對正常細胞產(chǎn)生誘癌作用的化學(xué)物質(zhì)。致癌力強，快。如各種致癌烷化劑、亞硝酰胺類；間接致癌物：進入體內(nèi)后需經(jīng)過氧化酶的代謝活化作用方能產(chǎn)生致癌作用的化學(xué)物質(zhì)。廣泛 存在于外環(huán)境，如多環(huán)芳烴、亞硝胺、黃曲霉素等。促癌物：單獨作用于機體無致癌作用，但能促進其他致癌物導(dǎo)致腫瘤形成的

10、化學(xué)物質(zhì)。如佛 波酯、糖精、苯巴比妥等化學(xué)致癌的作用機制：基因機制：致癌物導(dǎo)致的體細胞的基因突變?yōu)橹行牡腄NA損傷基因外機制：蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)或構(gòu)象的改變、致癌物與RNA聚合酶的結(jié)合、致癌物導(dǎo)致的機體免疫功能的改變等物理致癌的作用機制：電離輻射：電離產(chǎn)生自由基，導(dǎo)致 DNA單鏈或雙鏈斷裂以及堿基結(jié)構(gòu)的改變，在體外使細胞轉(zhuǎn)化，在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤。紫外線：UVB易被DNA堿基吸收，引起 DNA堿基的改變，形成胸腺嘧啶二聚體。物理致癌一般都是導(dǎo)致DNA損傷。致瘤病毒類型：DNA腫瘤病毒：乳頭狀瘤病毒科皰疹病毒科 嗜肝病毒腺病毒科多瘤病毒科RNA腫瘤病毒：多種分類依據(jù)7何謂癌家族、遺傳性腫瘤、二次突變學(xué)說？癌家

11、族（Cancer family ）:在一個家系中惡性腫瘤發(fā)病率高且發(fā)病年齡較低的現(xiàn)象。表現(xiàn)為 一個家系幾代人多個成員、同一 /不同器官一多發(fā)性、原發(fā)性惡性腫瘤，按AD方式進行。遺傳性腫瘤：少數(shù)來源于神經(jīng)或胚胎組織的腫瘤常為遺傳性腫瘤。這些腫瘤按常染色體顯性 遺傳方式遺傳，常為雙側(cè)性或多發(fā)性，發(fā)病早于散發(fā)型病例。遺傳性腫瘤雖然少見，但在腫 瘤病因?qū)W研究上有重要意義二次突變學(xué)說：惡性腫瘤的發(fā)生需經(jīng)兩次以上的突變。遺傳性病例中，第一次突變發(fā)生于生 殖細胞，結(jié)果個體每一個細胞均帶有一個突變，成為突變的雜合子。在此基礎(chǔ)上發(fā)生的第二 次突變是體細胞突變。兩次突變累加，即可完成始動（initiation），

12、而從良性細胞變成惡性細胞。惡性細胞在一定條件下， 形成增殖優(yōu)勢，即可完成促進階段，形成惡性細胞克隆。因此， 遺傳型病例常為雙側(cè)或多發(fā)且發(fā)病較早。在非遺傳性病例中：兩次突變都是體細胞突變，而 且必須在同一個體細胞中兩次發(fā)生獨立才能完成始動的過程。這種機會比較少，需要經(jīng)過漫 長過程的積累。因此非遺傳性腫瘤多為單發(fā)，且發(fā)病較晚。8何為原癌基因、癌基因、抑癌基因？簡述原癌基因激活的主要機制。癌基因：人類基因組中存在著一類能促進細胞分裂并有潛在致癌作用的基因（原癌基因，proto-oncogenes ），在某些環(huán)境因子的作用下，發(fā)生突變、重排、擴增或調(diào)控序列的改變而 被異常激活，則成為癌基因。能夠使細胞

13、發(fā)生癌變的基因統(tǒng)稱為癌基因，可以分為兩大類：（1）病毒癌基因（v-onc）逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組里帶有的可使受病毒感染的宿主細胞發(fā)生癌 變的基因；（2）細胞癌基因（c-onc/原癌基因proto-oncogene ）指正常細胞基因組中，一 旦發(fā)生突變或被異常激活可使細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。細胞癌基因是細胞所必需的，是生長發(fā)育過程中所不可缺少的。在機體生長發(fā)育過程完成后多處于關(guān)閉狀態(tài)， 即不表達或低表達。抑癌基因也稱抗癌基因，是指一大類可以抑制細胞過渡生長、增殖，從而遏制腫瘤形成的基因。原癌基因激活的主要機制：1.逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)，2.控制元件插入，逆轉(zhuǎn)錄病毒感染細胞后， 病毒DNA插入宿主細胞染色體

14、DNA（插入突變）;3.點突變；4.染色體移位，不 同染色體的 一部分合并，造成基因重排、表達增加；5.基因擴增，染色體一定區(qū)域 DNA的許多次復(fù)制造成大量拷貝9. 染色體結(jié)構(gòu)的畸變形式有哪些？何謂均質(zhì)染色區(qū)、雙微體？其出現(xiàn)的意義是什 么？何謂端粒、端粒酶染色體結(jié)構(gòu)的畸變形式：缺失(del) 插入(ins) 倒置(inv)末端重排(ter) 易位姐妹染色體交換 環(huán)狀染色體均質(zhì)染色區(qū)(HSR):染色體某個節(jié)段、相對解旋、淺染，染色體增長，被復(fù)制的DNA串聯(lián)排列在染色體的同一位置。雙微體(DM):被擴增的DNA脫離染色體，呈分散細小成對的染色質(zhì)小體。 意義：原癌基因擴增端粒：真核生物染色體的物理末

15、端，由富含G-C的寡核苷酸DNA重復(fù)序列組成。與鄰近的端粒結(jié)合蛋白 TRF1 一起具有維持染色體穩(wěn)定的功能。端?？杀Ｗo染色體不被降解、避免了端 對端融合、防止染色體丟失、有助于細胞識別完整染色體和受損染色體。端粒酶：是一類由RNA主體結(jié)構(gòu)和相關(guān)蛋白質(zhì)構(gòu)成的多聚酶復(fù)合體。它的功能是在相關(guān)蛋白質(zhì) TP 的幫助下以自身為模板，逆轉(zhuǎn)錄生成端粒所需的重復(fù)序列，維持端粒長度的恒定。端粒與端粒酶與細胞衰老和細胞分裂有密切關(guān)系，受到醫(yī)學(xué)生物界高度重視10. 何為細胞增殖周期？細胞周期的主要調(diào)控元件有哪些，各起什么作用？細胞周期：細胞的分裂過程是一個周而復(fù)始的過程，故稱細胞周期(Cell Cycle) 。連續(xù)分

16、裂的細胞從前一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束所經(jīng)歷的過程，構(gòu)成一個細胞周期。包括 間期 (G 0G1SG2)M 期 主要調(diào)控元件與作用 ：1 細胞周期蛋白依賴性激酶 (CDKs) 是細胞周期調(diào)控機制的核心，為一組蛋白激酶。在細胞 周期內(nèi)特定的時間激活，通過對相應(yīng)的底物磷酸化。 驅(qū)使著細胞完成細胞周期。 已發(fā)現(xiàn)的 CDK 按發(fā)現(xiàn)先后有 CDK2、4、5、6、7,以及CDC2、CDC25等。CDK可將特定蛋白磷酸化，促進 細胞周期運行，又稱作細胞周期引擎 CDK類蛋白激酶常以磷酸化的形式直接作用于細胞周期， 包括DNA合成的啟動和終止，染色體的凝集、運動和松懈，核膜、核仁的崩解和重新形成， 核纖層的降

17、解和重新聚合, 紡綞體的形成和消失等。它們可根據(jù)作用的時期不同分為G1G1/S、S期及M期CDK。2細胞周期蛋白或周期素：Cyclins 組小分子蛋白質(zhì)，是 CDK的調(diào)節(jié)亞單位，能與 CDK結(jié)合并激活之。 Cyclin 的分解很快,半衰期很短。它的合成依賴生長因子。在細胞周期中呈周 期性變化。含有一段約 100 個氨基酸的保守序列,稱為周期蛋白框( cyclin box ),介導(dǎo)周 期蛋白與 CDK 結(jié)合3. Cyclins/ CDKs 的下游靶：RB基因(Retinoblastoma Gene) 及其 RB 蛋白4. CDKs抑制因子-CDKs Inhibitors (Cdki): 對細胞周

18、期起負調(diào)控作用， p16家族： 特異性抑制 cdk4/cyclin D1、cdk6/cyclin D1復(fù)合物。p21家族：能抑制大多數(shù) CDK的 激酶活性，P21cip1還能與DNA聚合酶S的輔助因子PCNA結(jié)合，直接抑制 DNA的合成。11. 抗腫瘤藥物的細胞動力學(xué)分類。細胞周期非特異性藥物：能直接作用于 DNA分子，弓I起DNA損傷或影響其復(fù)制與功能。此類藥物能殺傷處于增殖期各時相的細胞,甚至包括 G0 期細胞。它們對腫瘤細胞和正常造血細 胞的殺傷作用相近,作用強度與劑量呈對數(shù)關(guān)系。在耐受限度內(nèi),增加劑量能顯著地提高其 對腫瘤細胞的殺傷作用。代表：烷化劑、順鉑和大部分抗腫瘤抗生素細胞周期特

19、異性藥物 ;影響 DNA 的合成或抑制細胞的有絲分裂,故增殖期細胞對之敏感。包括多數(shù)抗代謝藥和有絲分裂抑制劑。如5-FU、MTX VCR等 .主要分為兩類： 1. 細胞周期性非特異性的藥物 ：細胞對藥物的敏感性與細胞的增值狀態(tài)無光, 可殺傷細胞周期中的各期細胞,烷化劑和抗生素類藥物大多數(shù)屬于此類。作用特點：劑量依 賴性。給藥方式：大劑量間歇給量。 2.細胞周期特異性藥物 ：細胞對藥物的敏感性與細胞的 增值狀態(tài)有關(guān),主要作用于細胞的某一個時相。(1)M 期特異性藥物：植物類大多數(shù)屬于此類。（2） S期特異性藥物：大多數(shù)抗代謝藥物屬于此類例如MTX 5 FU等。作用特點：給藥時機依賴性。給藥方式：

20、小劑量持續(xù)給藥。12. 細胞信號傳導(dǎo)途徑的基本成分有哪些？ 何謂酪氨酸激酶受體、 G 蛋白偶聯(lián)受體？簡述 兩種受體信號傳導(dǎo)通路?；境煞职ǎ?1. 細胞外因子 刺激細胞增值的因子及其他重要的細胞外因子 生長因子 細胞因子，它們的受體本身都不具有激酶活性激素、神經(jīng)遞質(zhì)，通過G蛋白聯(lián)接受體傳遞信號。抗原，腫瘤壞死因子，粘附分子 2. 受體： 酪氨酸激酶受體 G 蛋白偶聯(lián)受體 細胞因 子受體 粘附分子受體 3. 聯(lián)接蛋白 4.G 蛋白： 經(jīng)典 G 蛋白 小分子量 G 蛋白 5. 第二信使 6. 胞內(nèi)激酶 7. 核受體酪氨酸激酶受體： 大多數(shù)細胞生長因子的受體都含有酪氨酸激酶的肽鏈序列，這 類受體統(tǒng)

21、稱酪氨酸激酶受體。這些受體具有極為相似的結(jié)構(gòu)。細胞外的一段糖基 化肽鏈是與配體（ ligand ）結(jié)合的部位；中間是單一的疏水性的跨膜區(qū)；然后是 具有酪氨酸激酶活性的膜內(nèi)區(qū)。 （根據(jù)肽鏈序列的相似性和其他一些結(jié)構(gòu)上的特 點，這些受體被分成若干家族 特點：受體的膜外部分具有二個以上半胱氨酸富 集區(qū)。）這類受體包括：1、上皮生長因子受體 2、胰島素相關(guān)受體 3 、血小板源性生長因子 4、成纖維 細胞生長因子受體（FGFR家族5、VEGFR是血管生成的重要的正性調(diào)節(jié)因 子；6、肝細胞生長因子受體類、Fibronectin川型受體類、神經(jīng)細胞生長因子受體（NGFR家族等。已被發(fā)現(xiàn)的酪氨酸激酶偶聯(lián)受體超

22、過50個，除了結(jié)構(gòu)相似外，這些受體的激活方式和作用機制亦基本相似。G 蛋白偶聯(lián)受體 ： G 蛋白偶聯(lián)受體包括：大多數(shù)激素、神經(jīng)多肽、神經(jīng)遞質(zhì)的受體。 與酪氨酸激酶偶聯(lián)受體區(qū)別： G 蛋白聯(lián)接受體有 7 個跨膜區(qū)（人稱：七次跨膜蛋白受體， R7G）。 受體本身沒有激酶活性， 膜內(nèi)區(qū)與經(jīng)典 G蛋白（即a3Y三聯(lián)體）相偶聯(lián)。這類受體通過 G 蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)信號。G蛋白偶聯(lián)受體的7個疏水性跨膜區(qū)很保守，但膜外區(qū)和膜內(nèi)區(qū)（尤其是膜 內(nèi)第三個環(huán)）變異較大酪氨酸激酶通路：（ 1）Ras-Raf-MAPK 通路信號（生長因子）t受體（RTK）t受體二聚化（Dimer）宀受體的自磷酸化宀活化的RTK接頭蛋白 GRB2

23、t Sos t Ras蛋白t Raf（MAPKKK）MAPKMAPI轉(zhuǎn)錄因子磷酸化t激活靶 基因（如c-fos、c-jun ）t細胞應(yīng)答和效應(yīng)。（ 2） JAK/STAT 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑大部分細胞因子，如干擾素、紅細胞生成素（EPO）、一些白細胞介素、粒細胞集落刺激因子及 部分生長因子等，其受體分子缺乏酪氨酸蛋白激酶活性，但有兩個重要的功能區(qū)，其近端有 能與非受體型酪氨酸激酶 JAKs 相互作用的區(qū)域、 遠端則有多個酪氨酸殘基、 能被活化的 JAK 磷酸化。 JAKs 通過激活 STAT 而最終影響基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。 故此途徑又稱為 JAK-STAT 信 號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。細胞因子或生長因子 t受體 t

24、受體二聚化t jakt STATt基因轉(zhuǎn)錄活性改變 t 細胞生理功能改變G 蛋白偶聯(lián)受體通路：cAMP 通路 ：激素t G-蛋白偶聯(lián)受體tg -蛋白Ta亞單位t腺苷酸環(huán)化酶T cAMT cAMP依 賴的蛋白激酶 At基因調(diào)控蛋白t基因轉(zhuǎn)錄磷脂酰肌醇信號通路胞外信號分子t G-蛋白偶聯(lián)受體t G-蛋白tf IP3 t胞內(nèi) Ca2+濃度升高t Ca2+結(jié)合蛋白（CaM） t細胞反應(yīng)磷脂酶C（PLC）ttDGf激活PK（T蛋白磷酸化或促 Na+/H+交換使胞內(nèi)pHo三、TNF通路 四、TGF-3通路 五、WNT通路 六、Integrin傳導(dǎo)通路：13何謂 Death Domain、SH2 區(qū)、SH3

25、區(qū)？SH2區(qū)：最初從癌基因產(chǎn)物 src樣酪氨酸蛋白激酶中發(fā)現(xiàn)的一段保守性氨基酸序列。SH2區(qū)結(jié)構(gòu)域功能是特異性結(jié)合磷酸化的酪氨酸，其結(jié)合的特異性是由磷酸化酪氨酸附近結(jié)構(gòu)，特 別是靠近酪氨酸羧基端的幾個氨基酸所決定。SH2區(qū)和磷酸化的酪氨酸結(jié)合后的生化效應(yīng)主要有： 1） 使酶結(jié)合到膜上，以靠近它的底物； 2） 促使底物靠近它的催化酶并定位； 3） 直接調(diào) 節(jié)酶的生物活性SH3區(qū)：從癌基因產(chǎn)物src蛋白鑒定出來，是保守性氨基酸序列，SH3區(qū)能特異識別和結(jié)合脯氨酸富集區(qū)，該區(qū)特征為 PXXP的氨基酸序列（P-脯氨酸，X-任一氨基酸），結(jié)合后定位蛋 白調(diào)節(jié)激活酶的催化活性。Death Domain:是

26、在TNF受體超家族成員的膜內(nèi)區(qū)，以及介導(dǎo)細胞凋亡的一些聯(lián)結(jié)蛋白中普遍存在的特殊結(jié)構(gòu)域。 通過Death Domain的介導(dǎo)，細胞內(nèi)的caspase系統(tǒng)和其他激酶通路 才能有序地被激活，從而完成細胞凋亡過程。SH2 區(qū)， SH3 區(qū)都是聯(lián)結(jié)蛋白含有的與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)密切相關(guān)的典型的蛋白結(jié)合區(qū)。14. 小分子量G蛋白Ras在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用及主要調(diào)控方式。大部分刺激細胞生長的信號，首先都匯集到 Ras 蛋白。大概就是 Ras 基因在長期生物進化 中高度保守，在幾乎所有的細胞中都表達的原因。在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中，Ras 蛋白在溝通受體與胞漿內(nèi)激酶聯(lián)系中起樞紐作用：受體激活后，通過一些Adaptor （聯(lián)結(jié)蛋白）與

27、 Sos （果蠅蛋白） 形成復(fù)合物。 Sos 是 Ras 蛋白的激活蛋白， Ras 被激活與另一癌基因產(chǎn)物 c-Raf 蛋白 結(jié)合，將游離在胞漿中的Raf蛋白引至膜上t由一個（或幾個）尚未明了的激酶將Raf蛋白激活t引發(fā)一連串瀑布式的激酶鏈（kin ase cascade ）的活化。激酶鏈在胞漿中的最后一個激酶是MAP激酶。MAP激酶活化，將生長因子信號帶入細胞核，激活基因轉(zhuǎn)錄因子。主要調(diào)控方式：通過三大類因子（1 ）負調(diào)控因子 GTP酶活化蛋白，簡稱 GAP。使GTP酶 活化，引起與 Ras 蛋白或 Ras 相關(guān)蛋白結(jié)合的 GTP 水解，使得 Ras 類蛋白恢復(fù)到靜止狀 態(tài)。這一類因子主要有

28、 RasGAP NF1、RapGAP RhoGAP RacGAP等 （ 2）正調(diào)控因子 GTP/GDP 交換因子（釋放因子） 促使 GDP 與小 G 蛋白分離，使小 G 蛋白與 GTP 結(jié)合并活化。這類 因子主要有 Sos RasGRF Dbl Bcr Vav Ect 等。其中大多數(shù)是從腫瘤細胞中克隆出來 的癌基因產(chǎn)物。（3）蛋白的異戊烯基化因子，是一類修飾酶。小 G蛋白的羧基端一般具有CAAX氨基酸序列。這段序列需要經(jīng)過修飾酶的加工處理，小G蛋白才能與細胞內(nèi)表面的磷脂結(jié)合，從而發(fā)揮正常功能。 所有生長因子必須通過一種特殊受體起作用。受體本質(zhì)是酪氨酸磷酸化激酶，分子量較大，受體分為胞外區(qū) 跨膜

29、區(qū)和面向細胞質(zhì)的胞膜區(qū)，受體和 生長因子結(jié)合，觸發(fā)一系列反應(yīng)，在細胞質(zhì)中形成第二信使一甘油二酯（DAG三磷酸肌醇（IP3）和C反應(yīng)蛋白等，并最終傳入核內(nèi)，加速核酸代謝和促進細胞有絲分裂。15. 腫瘤抗原可分為那幾類？各有那些特性？腫瘤抗原： 細胞癌變過程中出現(xiàn)的新抗原以及過度表達的抗原物質(zhì)的總稱。1. 根據(jù)腫瘤抗原的特異性，可分為二大類（1） 腫瘤特異性抗原（ Tumor specific antigen, TSA） ： 只表達于腫瘤細胞而不表達于正常細胞的腫瘤抗原。TSA 可存在于不同個體同一組織類型的腫瘤中；也可以是不同組織學(xué)類型的腫瘤所共有。TSA 特異性強，是腫瘤免疫的有效靶點。但其激

30、發(fā)的腫瘤免疫應(yīng)答具有MHC艮制性。(2) 腫瘤相關(guān)性抗原 (Tumor associated antigen, TAA)：既表達于正常細胞也表達于腫瘤細胞的抗原，但腫瘤細胞的表達量明顯高于正常細胞的腫瘤 抗原。 TAA 可以用于腫瘤早期診斷的輔助指標及導(dǎo)向治療的靶點，對療效的評估、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移 及預(yù)后的判斷有一定意義。2. 根據(jù)腫瘤誘發(fā)原因和發(fā)生情況分類(1) 化學(xué)或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原 : 特異性高，抗原性弱，明顯的個體特異性。(2) 病毒誘發(fā)的腫瘤抗原 : 同一病毒誘發(fā)的不同種類的腫瘤，無論其組織來源或動物種類如 何不同，均表達相同抗原，且抗原性強。(3) 自發(fā)性腫瘤抗原： 環(huán)境因素或自發(fā)突

31、變形成，故有些類似第 1 類，有些類似第 2 類。(4) 胚胎抗原或分化抗原 : 胚胎組織的正?？乖?，出生后逐漸消失或極微量，但在癌變細胞 中又大量出現(xiàn) .? 分化抗原存在于正常細胞表面，為特定組織類型以及該組織正常分化的特定 階段表達，又稱組織特異性抗原。16. 簡述腫瘤免疫中 T 細胞活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)特點。腫瘤抗原多肽必需經(jīng)過抗原遞呈細胞( APC加工處理后，形成抗原肽 -MHC分子復(fù)合物，才 能被TCR識別，產(chǎn)生抗原特異性激發(fā)信號；還需依賴于APC表達的共刺激分子與 T細胞上表達的相應(yīng)分子結(jié)合后產(chǎn)生的共刺激信號。1. TCR/CD3 復(fù)合物介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)第一信號2. 輔助分子介導(dǎo)的信號第二

32、信號重要的輔助分子有： B7 (CD86/80): CD28 ， CD40 : CD40L ， LFA-1 :ICAM-1 、2、3CD4+ T細胞在接受專職 APC上MHffl抗原復(fù)合物和共刺激分子雙重信號后，細胞活化增值 ， 釋放出多種細胞因子，促進其它免疫細胞活性，增強抗瘤效應(yīng)CD8+ T細胞在接受專職 APC上MHC抗原肽復(fù)合物和共刺激分子雙重信號后,細胞活化增值,釋放出穿孔素和粒酶等溶解靶細胞，誘導(dǎo)靶細胞凋亡17. 腫瘤細胞的免疫逃逸的機制？ 腫瘤細胞的免疫逃逸機制涉及到腫瘤細胞相關(guān)的因素和與宿主免疫系統(tǒng)相關(guān)的因素。 1)腫瘤細胞相關(guān)的因素： 腫瘤細胞的免疫原性弱： TSA 等與正常

33、細胞表面蛋白差異性小，且表達量很低，故免疫原 性弱。 腫瘤細胞的抗原調(diào)變 ：宿主對腫瘤抗原的體液免疫應(yīng)答可導(dǎo)致腫瘤細胞表面抗原的減少或 丟失，致使腫瘤細胞不易被宿主免疫系統(tǒng)識別，從而逃避免疫攻擊稱為抗原調(diào)變。 腫瘤細胞表面“抗原覆蓋”或被封閉：腫瘤細胞分泌高水平唾液多糖，可覆蓋抗原；血清中存在封閉抗體，分泌性抗原等。 腫瘤細胞的漏逸： 由于機體抗腫瘤免疫效應(yīng)的產(chǎn)生不能趕上腫瘤細胞的生長速度，致使大 量生長的腫瘤細胞不能被有效清除。 腫瘤細胞MHC類分子表達低下或缺失腫瘤細胞缺乏協(xié)同刺激分子腫瘤 細胞分泌免疫抑制因子2 )宿主免疫系統(tǒng)相關(guān)的因素 ： 機體免疫系統(tǒng)功能障礙(先天性免疫缺陷等) 腫瘤

34、直接或間接抑制機體免疫功能：惡性腫瘤可直接侵犯免疫器官；激活體內(nèi)抑制性免疫 細胞。18. 談?wù)勀銓δ[瘤免疫治療策略的理解腫瘤免疫治療策略包括 ：調(diào)動和增強機體抗腫瘤免疫活性、增強腫瘤細胞的免疫原性、打破 免疫系統(tǒng)對腫瘤的免疫耐受狀態(tài)。腫瘤的免疫治療包括： 1. 主動非特異性：卡介苗，短小棒狀桿菌，中藥及其有效成分，細胞 因子； 2. 主動特異性：各種瘤苗（基因修飾的瘤苗） ，腫瘤細胞提取物，純化或重組的腫瘤抗 原； 3.被動非特異性：過繼細胞免疫療法（ LAK，TIL ）；4.被動特異性：抗體或結(jié)合藥物，毒 素或放射性同位素（雙特異性抗體） ；5.被動聯(lián)合：LAK細胞和雙特異性抗體。 答：腫瘤

35、免疫治療包括免疫細胞的治療和藥物的治療，免疫細胞的治療是指把病人的細胞從 血里面分離出來，在體外用一些細胞因子，使它變成一種殺傷細胞，再回輸?shù)窖褐腥?，這 種殺傷細胞可以識別腫瘤細胞進行殺傷。還有一種給病人直接用一些免疫制劑，像干擾素還 有白介素n等等，都叫免疫治療。免疫治療指的是刺激人體自身免疫系統(tǒng)來抵抗癌癥的治療 方法。免疫系統(tǒng)是人體抵抗疾病的自身的防衛(wèi)系統(tǒng)。免疫療法也叫做生物反應(yīng)修正劑或生物 療法。憑借其抑制癌細胞生長、誘導(dǎo)癌細胞凋亡、逆轉(zhuǎn)癌細胞異常分化的抗腫瘤作用，發(fā)揮 著控制癌細胞生長，防止復(fù)發(fā)的作用；免疫調(diào)節(jié)功效，幫助加快治療后的恢復(fù)，減輕毒副作 用的表現(xiàn)，從而減輕患者痛苦，延長患

36、者生存期。19. 何謂腫瘤轉(zhuǎn)移？簡述腫瘤侵襲和浸潤的基本步驟。腫瘤轉(zhuǎn)移 : 是指惡性腫瘤細胞脫離原發(fā)腫瘤，通過各種方式（淋巴道、血管或體腔等），到達繼發(fā)組織或器官后得以繼續(xù)增殖生長，形成與原發(fā)腫瘤性質(zhì)相同的繼發(fā)腫瘤的全過程。腫瘤 轉(zhuǎn)移是腫瘤轉(zhuǎn)移是一個極其復(fù)雜的多階段、多步驟的病理過程。包括原發(fā)性腫瘤增生擴展浸 潤、腫瘤細胞脫離、轉(zhuǎn)送和繼發(fā)性生長等環(huán)節(jié)。腫瘤侵襲和浸潤的過程1、原發(fā)瘤的增殖擴展 : 原發(fā)瘤的增殖有利于其侵襲和浸潤，腫瘤細胞不斷增殖導(dǎo)致腫瘤組織 內(nèi)部壓力增高，細胞趨向于向周圍擴展。2、腫瘤細胞同型黏附與腫瘤細胞的分離： 導(dǎo)致腫瘤細胞間同型黏附性下降的主要原因有： 癌細胞間連接裝置不

37、發(fā)達 腫瘤細胞表面負電荷增多，使腫瘤細胞間排斥力增加 腫瘤細胞黏附分子的表達下降3、腫瘤細胞運動運動方式包括阿米巴運動等，具有侵襲性的腫瘤細胞有較強的運動性，主要表現(xiàn)為： 膜流動性增加，細胞膜波狀起伏；偽足樣延伸；定向位移最能反映腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移能力； 促使腫瘤細胞運動的因素： 刺激腫瘤細胞運動和侵襲的因子 （ 自分泌運動因子 AMF） 刺激腫瘤細胞生長和運動的因子 （EGF、類胰島素生長因子、肝細胞生長因子等 ） 刺激腫瘤細胞運動但抑制其生長的因子（轉(zhuǎn)化生長因子TGF、干擾素等）4、細胞外基質(zhì)（ECM酶解ECM主要包括膠原蛋白、非膠原性糖蛋白，蛋白多糖和糖胺多糖等成分，ECM組成對穩(wěn)定細胞外基

38、質(zhì)蛋白與蛋白之間、 多糖與蛋白之間的結(jié)合起著重要作用。 ECM 成分的酶解有利于腫 瘤細胞的侵襲與轉(zhuǎn)移。而每種ECM成分的降解都需要特定的水解酶。 腫瘤細胞本身可以產(chǎn)生 多種可降解基質(zhì)的蛋白酶。主要包括絲氨酸蛋白酶、金屬蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶三大類20. 簡述腫瘤內(nèi)新生血管的形成過程，列舉影響腫瘤新生血管的主要因子。何謂血管生成擬 態(tài)？腫瘤血管生成過程：形成過程 : 腫瘤血管的發(fā)生是通過宿主原有血管的出芽而實現(xiàn)的血管生成的基本步驟是： 血管生成因子的產(chǎn)生過多使之與抑制因子失衡，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞激活，產(chǎn)生血管生成表型； 血管部位細胞外基質(zhì)改變、基底膜降解，內(nèi)皮細胞芽生、增殖和遷移； 新生內(nèi)皮細胞索形

39、成管狀毛細血管襻及管腔； 新生血管管腔的貫通。血管形成( 1)原血管基底膜的酶解； ( 2)內(nèi)皮細胞的遷移；(3)內(nèi)皮細胞的增殖； (4)新生毛細血管的成熟器官化構(gòu)建。新生血管的形成過程是 血管生長因子 和 血管生長抑制因子 均衡作用的結(jié)果，是一個多步驟的 序貫過程：血管生成因子 ：VEGF FGF、angiogenin 、EGF、TNF-a 等血管生成抑制因子：PF4、魚精蛋白、凝血栓蛋白和丫干擾素等血管生成擬態(tài) : 黑色素瘤細胞通過自身變形并與細胞外基質(zhì)相互作用模仿血管壁結(jié)構(gòu)形成可 輸送血液的管道系統(tǒng)， 從而重建腫瘤的微循環(huán) , 并在某個環(huán)節(jié)與宿主血管相連使腫瘤獲得血液 供應(yīng)，將這個過程命

40、名為血管生成擬態(tài) (vasculogenic mimicry) 。血管生成擬態(tài)特點為： 腫瘤細胞通過自身變形和基質(zhì)重塑產(chǎn)生血管樣通道，通道內(nèi)無內(nèi)皮細胞襯覆，通道外基底膜PAS染色為陽性。21何謂上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT) ?談?wù)勀銓MT與腫瘤轉(zhuǎn)移的理解。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化 ( epithelial-mesenchymal transition)是指具有極性的上皮細胞在特定的生理和病理情況下向間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化的現(xiàn)象。EMT被看成是人胚胎干細胞分化時的重要的一步理解：上皮細胞失去極性 ,與周圍細胞和基質(zhì)間的黏附能力減小 , 遷移性和運動能力增強 , 以 及其細胞表型發(fā)生改變，如上皮細胞表型 E-鈣黏蛋白(E-cadheri n) 和3 -連環(huán)素 (3 -catenin )等表達下調(diào)，而間質(zhì)細胞表型N-鈣黏蛋白、波形蛋白和纖維連接蛋白等表達上調(diào)，并且誘導(dǎo) EMT的轉(zhuǎn)錄因子和細胞因子如Twist、Snail/Slug、3 -catenin /LEF-1和Smad等表達也隨之上調(diào)。上皮性腫瘤細胞進行的EMT與細胞抗凋亡、遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移能力的提高相關(guān)。這種表型上的轉(zhuǎn)變是 可逆的 ， 發(fā)生 EMT 的