腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識及研究進展上傳 ppt課件

1、腫瘤化療所致血小板減少癥 （cit）診療中國專家共識及 研究進展 討論內(nèi)容討論內(nèi)容 腫瘤化療所致血小板減少癥（腫瘤化療所致血小板減少癥（citcit） l cit（chemotherapy-induced thrombocytopenia ）是指抗腫瘤化療藥物對骨髓產(chǎn)生抑制作用，尤其）是指抗腫瘤化療藥物對骨髓產(chǎn)生抑制作用，尤其 是對巨核細胞產(chǎn)生抑制作用，導致的外周血中血小是對巨核細胞產(chǎn)生抑制作用，導致的外周血中血小 板板100109l lcit常導致化療減量或延期或終止常導致化療減量或延期或終止 lcit影響腫瘤的療效，生存期和生活質(zhì)量影響腫瘤的療效，生存期和生活質(zhì)量 l通常在化療后通常在化療

2、后3至至14天出現(xiàn)天出現(xiàn) lcit的出現(xiàn)及下降幅度和所用的化療藥物、劑量、的出現(xiàn)及下降幅度和所用的化療藥物、劑量、 是否聯(lián)合用藥以及患者的個體差異和化療次數(shù)有關(guān)是否聯(lián)合用藥以及患者的個體差異和化療次數(shù)有關(guān) shipp ma et al. j clin oncol. 1995;13:2916-2923 kabger cj et al. semin oncol. 1999;26:12-18 不同的化療方案導致不同程度的不同的化療方案導致不同程度的cit l一個一個47,159例美國癌癥門診患者歷時例美國癌癥門診患者歷時7年（年（2000-2007年年 ）的流行病學調(diào)查）的流行病學調(diào)查 l乳腺癌（乳

3、腺癌（19.5），非小細胞肺癌（），非小細胞肺癌（14.9），腸癌（），腸癌（ 11.9），卵巢癌（），卵巢癌（3.1），和頭頸部癌（），和頭頸部癌（2.5） l包括鉑類、蒽環(huán)類、吉西他濱、紫杉類為基礎(chǔ)的化療方案包括鉑類、蒽環(huán)類、吉西他濱、紫杉類為基礎(chǔ)的化療方案 l共統(tǒng)計共統(tǒng)計75,243個化療方案周期個化療方案周期 l血小板減少定義為血小板計數(shù)血小板減少定義為血小板計數(shù)150109/l 1級（75.0-150.0109/l）,2級（50.0-75.0109/l） 3級（25.0-50.0109/l），4級（plt25.0109/l） clinical therapeutics/volume

4、31, theme issue, 2009 clinical therapeutics/volume 31, theme issue, 2009 clinical therapeutics/volume 31, theme issue, 2009 clinical therapeutics/volume 31, theme issue, 2009 clinical therapeutics/volume 31, theme issue, 2009 本研究本研究cit發(fā)生率高于國內(nèi)的可能原因有發(fā)生率高于國內(nèi)的可能原因有 國外化療方案劑量更大；跟蹤更嚴密（國外化療方案劑量更大；跟蹤更嚴密（cit發(fā)

5、生常在第一次出院后，第二次入院前）發(fā)生常在第一次出院后，第二次入院前） 可能與人種有關(guān)可能與人種有關(guān) cit發(fā)生率與程度隨化療周期數(shù)上升發(fā)生率與程度隨化療周期數(shù)上升 本研究本研究320例隨著化療例隨著化療 周期數(shù)累加，血小板減周期數(shù)累加，血小板減 少發(fā)生率逐漸增加少發(fā)生率逐漸增加 bassam et al. asian pacific journal of cancer prevention, vol 12, 2011:2841-2845. hoekman k et al. j natl cancer inst 1991;83:1546-1553 血小板減少影響患者腫瘤治療及預后 血小板減少可

6、導致出血，推遲化療 或減低劑量 減少化療劑量可影響患者生存 elting ls, et al. j clin oncol. 2001 feb 15;19(4):1137-46. bonadonna g, et al. n engl j med. 1995 apr 6;332(14):901-6. 609例實體瘤和淋巴瘤患者進行化療，其中1262個化 療周期出現(xiàn)了血小板減少. 386例進行乳房切除的乳腺癌患者，隨機分為放療后無 化療組和輔助化療組，其中輔助化療組207例采用環(huán)磷 酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶（cmf）方案，中位隨訪 19.4年 citcit導致出血風險增加導致出血風險增加 lplt低

7、于低于50109/l時可引起皮膚或粘膜出時可引起皮膚或粘膜出 血，不能承受手術(shù)治療和侵襲性操作檢查血，不能承受手術(shù)治療和侵襲性操作檢查 lplt低于低于20109/l有自發(fā)出血的有自發(fā)出血的高高危險性危險性 （器官出血和腦出血）（器官出血和腦出血） lplt低于低于10109/l有自發(fā)出血的有自發(fā)出血的極高極高危險危險 性（器官出血和腦出血）性（器官出血和腦出血） clin oncol. 2001 feb 15;19(4): 1137-46. cit的診斷標準的診斷標準 l血小板計數(shù)血小板計數(shù)100109/l l發(fā)病前有確切應(yīng)用某種能引起血小板減少的化發(fā)病前有確切應(yīng)用某種能引起血小板減少的化

8、療藥物療藥物 l停藥后血小板減少癥狀減輕或血小板計數(shù)恢復停藥后血小板減少癥狀減輕或血小板計數(shù)恢復 正常正常 l排除其他可導致血小板減少癥的原因（血液病排除其他可導致血小板減少癥的原因（血液病 或非化療藥物）或非化療藥物） l伴或不伴出血傾向伴或不伴出血傾向 l重新使用該化療藥后再次出現(xiàn)血小板減少癥重新使用該化療藥后再次出現(xiàn)血小板減少癥 共識一：共識一：cit的診斷與評估分級的診斷與評估分級 plt100 109/l 病情評估病情評估 l血小板減少嚴重程度血小板減少嚴重程度 度度 (plt75.0109/l) 度度 (50.0-75.0109/l) 度度 (25.0-50.0109/l) 度度

9、(plt25.0109/l) 度度 死亡死亡 l出血嚴重程度出血嚴重程度 有出血癥狀有出血癥狀 無出血癥狀無出血癥狀 血液學血液學 檢查檢查 非化療所致血非化療所致血 小板減少小板減少 化療所致血化療所致血 小板減少癥小板減少癥 專家共識專家共識2 根據(jù)病因根據(jù)病因 進行治療進行治療 cit的治療的治療 l輸注血小板輸注血小板 l促進血小板生長的藥物促進血小板生長的藥物 重組人白細胞介素重組人白細胞介素11（rhil-11） 重組人促血小板生成素（重組人促血小板生成素（rhtpo） tpo受體激動劑：羅米司汀(romiplostim)和艾 曲波帕(ehmmbopag) 國內(nèi)未上市 輸注血小板輸

10、注血小板 l快速有效的增加血小板快速有效的增加血小板 l減少出血發(fā)病率減少出血發(fā)病率 l降低大出血死亡率降低大出血死亡率 schiffer ca, et al. j clin oncol. 2001;19:1519-38 中華人民共和國衛(wèi)生部中華人民共和國衛(wèi)生部.中國臨床醫(yī)生中國臨床醫(yī)生. 2001,29(3):29-30 王芳王芳.內(nèi)科急危重癥雜志內(nèi)科急危重癥雜志.2008.14(2): 109-112 我國衛(wèi)生部我國衛(wèi)生部2001年發(fā)布的內(nèi)科輸血指南年發(fā)布的內(nèi)科輸血指南 中規(guī)定中規(guī)定 2001年asco和ash血小板輸注指南：plt10 x109/l 血小板輸注帶來的問題血小板輸注帶來的問

11、題 l但增加血源性感染風險：艾滋、丙但增加血源性感染風險：艾滋、丙 肝肝 l反復輸注易致無效輸注反復輸注易致無效輸注 l有輸注后免疫反應(yīng)有輸注后免疫反應(yīng) 重組人白細胞介素重組人白細胞介素1111的療效與安全性的療效與安全性 lrhil-11在大腸桿菌中通過在大腸桿菌中通過dna重組方法產(chǎn)生重組方法產(chǎn)生 l可刺激巨核細胞、?？纱碳ぞ藓思毎⒘?巨噬細胞、紅細胞的成熟分化巨噬細胞、紅細胞的成熟分化 l在在rhil-11作用下，體內(nèi)發(fā)育成熟的巨核細胞在超微結(jié)構(gòu)上作用下，體內(nèi)發(fā)育成熟的巨核細胞在超微結(jié)構(gòu)上 是正常的，形成血小板在形態(tài)、功能和壽命方面也與正常是正常的，形成血小板在形態(tài)、功能和壽命方面也與

12、正常 血小板相同血小板相同 l可減少重度血小板減少癥的發(fā)生，縮短其持續(xù)時間可減少重度血小板減少癥的發(fā)生，縮短其持續(xù)時間 ll-11的用藥方法的用藥方法 推薦劑量為推薦劑量為2550ug/kg，皮下注射，皮下注射，1次次 /d，至少連用，至少連用710 d 至化療抑制作用消失并血小板至化療抑制作用消失并血小板100109/l 或至血小板較用藥前升高或至血小板較用藥前升高50109/l以上時以上時 停藥停藥 在下一周期化療開始前在下一周期化療開始前2d及化療中不得用及化療中不得用 藥藥 對于不符合血小板輸注指征的血小板減少患者對于不符合血小板輸注指征的血小板減少患者 ，實體瘤患者應(yīng)在血小板，實體瘤

13、患者應(yīng)在血小板25109l75 x109l時（時（iivi級）應(yīng)用級）應(yīng)用rhll-11 有白細胞減少癥的患者必要時可合并有白細胞減少癥的患者必要時可合并rhg-csf ll-11常見的常見的副作用副作用 輕度的可逆性貧血：其發(fā)生與液體儲留產(chǎn)輕度的可逆性貧血：其發(fā)生與液體儲留產(chǎn) 生的血液稀釋有關(guān)生的血液稀釋有關(guān) 水腫：約占水腫：約占20% 心律失常：約占心律失常：約占15% 腎功能不全者減量腎功能不全者減量 老年人，尤其有心臟病史者慎用老年人，尤其有心臟病史者慎用 onsons指南重點提示指南重點提示 心臟病史的患者慎用心臟病史的患者慎用rhil-11rhil-11 ons：oncology

14、nursing society，美國腫瘤護理學會，美國腫瘤護理學會 chemotherapy and biotherapy guidelines and recommendations for practice (3rd edition) ons指南重點提示指南重點提示 對于既往有液體潴留、充血性心功能衰竭、房顫對于既往有液體潴留、充血性心功能衰竭、房顫 或冠狀動脈疾病史的患者使用或冠狀動脈疾病史的患者使用rhil-11應(yīng)慎重；具有上應(yīng)慎重；具有上 述癥狀風險的患者，如老年或使用大劑量蒽環(huán)類藥物述癥狀風險的患者，如老年或使用大劑量蒽環(huán)類藥物 預處理的患者應(yīng)小心監(jiān)測。預處理的患者應(yīng)小心監(jiān)測。 i

15、l-11il-11與心律不齊和肺水腫等心血管事件相與心律不齊和肺水腫等心血管事件相 關(guān)，已有心臟停搏的報道，房顫患者使用關(guān)，已有心臟停搏的報道，房顫患者使用 應(yīng)謹慎，只有考慮患者的潛在風險和預期應(yīng)謹慎，只有考慮患者的潛在風險和預期 獲益后才可使用獲益后才可使用 fdafda提示提示 心臟病史的患者慎用心臟病史的患者慎用rhil-11rhil-11 重組人血小板生成素重組人血小板生成素(rhtpo)(rhtpo) l三生特比澳于三生特比澳于2005年成功年成功 上市上市 l是全球首家上市的是全球首家上市的rhtpo l中國人擁有獨立知識產(chǎn)權(quán)中國人擁有獨立知識產(chǎn)權(quán) rhtporhtpo的作用特點的

16、作用特點 ltpo在體內(nèi)外均可刺激巨核細胞系的增殖和在體內(nèi)外均可刺激巨核細胞系的增殖和 分化，調(diào)控血小板生成各階段分化，調(diào)控血小板生成各階段 l血小板生成的特異性調(diào)控因子，特異性升高血小板生成的特異性調(diào)控因子，特異性升高 血小板血小板 國外：國外：tpotpo降低凋亡率，提高存活率降低凋亡率，提高存活率 megakaryocytes, immature megakaryocytes undergo apoptosis in the absence of thrombopoietin experimental hematology 27 (1999) 131138 使用使用tpo 不使用不使用t

17、po，巨核細胞，巨核細胞存活率存活率隨著培隨著培 養(yǎng)時間推移養(yǎng)時間推移顯著下降顯著下降。 使用使用tpo，巨核細胞，巨核細胞存活率存活率隨著培養(yǎng)隨著培養(yǎng) 時間時間顯著上升顯著上升。 不使用不使用tpo，巨核細胞，巨核細胞凋亡率隨凋亡率隨著培養(yǎng)著培養(yǎng) 時間推移時間推移明顯上升明顯上升。 使用使用tpo，巨核細胞，巨核細胞凋亡率隨凋亡率隨著培養(yǎng)時著培養(yǎng)時 間推移間推移變化不大變化不大。 不使用不使用tpo rhtporhtpo的作用特點的作用特點 l減輕減輕cit的程度和縮短血小板減少的持續(xù)的程度和縮短血小板減少的持續(xù) 時間，減少血小板的輸注時間，減少血小板的輸注 l在化療環(huán)境下對巨核細胞有明顯的

18、保護在化療環(huán)境下對巨核細胞有明顯的保護 作用作用 lvadhan-raj s及陸舜等研究顯示提前用及陸舜等研究顯示提前用 藥可提高療效藥可提高療效 l目前未發(fā)現(xiàn)目前未發(fā)現(xiàn)rhtpo有中和性抗體有中和性抗體 rhtpo的用藥方法的用藥方法 惡性腫瘤化療時，可于給藥結(jié)束后惡性腫瘤化療時，可于給藥結(jié)束后624 h 皮下注射皮下注射 推薦劑量為推薦劑量為300u/kg，皮下注射，皮下注射，1次次/d， 化療結(jié)束后化療結(jié)束后6-24小時內(nèi)開始使用，連用小時內(nèi)開始使用，連用7 14 d 對于上一周期發(fā)生過對于上一周期發(fā)生過3級以上級以上cit的患者或的患者或 出血風險較大的患者建議更早使用，可取出血風險較

19、大的患者建議更早使用，可取 得更好療效得更好療效 當化療中伴發(fā)白細胞嚴重減少或出現(xiàn)貧血當化療中伴發(fā)白細胞嚴重減少或出現(xiàn)貧血 時，時，rhtpo可分別與可分別與rhgcsf或或rhepo合合 并應(yīng)用并應(yīng)用 使用過程中應(yīng)定期檢查血常規(guī)，一般應(yīng)隔使用過程中應(yīng)定期檢查血常規(guī)，一般應(yīng)隔 日日1次，血小板達到所需指標時，應(yīng)及時停次，血小板達到所需指標時，應(yīng)及時停 藥藥 停藥指征：停藥指征： 共識二：共識二：cit的治療的治療 使用使用rhtpo/rhil- 11 輸注血小板輸注血小板 輸注血小板輸注血小板+rhtpo 是否是否 出血出血 腫瘤化療腫瘤化療 所致血小所致血小 板減少癥板減少癥 plt10 x

20、109/l 是 否 75109/lplt 100109/ l 10 x109/lpltplt75109/l無出血者，需使用使用rhtpo/rhil-11以達手術(shù)要求。 3、rhil-11在腎功能受損患者須減量使用。蒽環(huán)類藥物引起的骨髓抑制，rhil-11應(yīng)慎用。 4、對于既往有體液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齊或冠狀動脈疾病史的患者，尤 其是老年患者，rhil-11不推薦使用。 rhtporhtpo治療化療所致血小板減少癥治療化療所致血小板減少癥 的療效和安全性的療效和安全性 /期及補充多中心隨機對照臨床試驗匯總分析期及補充多中心隨機對照臨床試驗匯總分析 吳全睿，等吳全睿，等. 中國腫瘤

21、生物治療雜志中國腫瘤生物治療雜志. 2013年年12月，月，20（6） 病例納入情況病例納入情況 3個試驗共入組受試者個試驗共入組受試者276例例: l 期63例、期154例，補充59例。 l 剔除5例，脫落41例 l 符合方案（per-protocol，pp）數(shù)據(jù)集:230例 所有患者均經(jīng)組織學或細胞學證實為患有實體腫瘤所有患者均經(jīng)組織學或細胞學證實為患有實體腫瘤 期臨床和補充臨床為隨機交叉自身對照試驗，期臨床和補充臨床為隨機交叉自身對照試驗，期分為期分為 隨機交叉部分和非隨機交叉兩部分隨機交叉部分和非隨機交叉兩部分 接受接受rhtpo用藥的試驗周期定義為用藥周期，未用用藥的試驗周期定義為用

22、藥周期，未用rhtpo 的周期定義為空白對照周期的周期定義為空白對照周期 l 治療期rhtpo平均用藥時間：10.883.57d 試驗期間的化療方案和劑量均維持不變試驗期間的化療方案和劑量均維持不變 吳全睿，等吳全睿，等. 中國腫瘤生物治療雜志中國腫瘤生物治療雜志. 2013年年12月，月，20（6） 療效評價指標療效評價指標 吳全睿，等吳全睿，等. 中國腫瘤生物治療雜志中國腫瘤生物治療雜志. 2013年年12月，月，20（6） rhtporhtpo顯著降低血小板損傷水平顯著降低血小板損傷水平 意向性治療（意向性治療（intention-to-treatintention-to-treat，i

23、ttitt）分析集及）分析集及pppp分析集（納入符合方案分析集（納入符合方案 pre- pre- protocolprotocol，pppp）均顯示出非常顯著的一致性變化）均顯示出非常顯著的一致性變化 itt集集 p=0.002 (109/l) pp 集集 p=0.005 吳全睿，等吳全睿，等. 中國腫瘤生物治療雜志中國腫瘤生物治療雜志. 2013年年12月，月，20（6） rhtporhtpo可顯著升高血小板計數(shù)可顯著升高血小板計數(shù) 大幅提高血小板恢復水平大幅提高血小板恢復水平(109/l) p=0.000 p=0.000 吳全睿，等吳全睿，等. 中國腫瘤生物治療雜志中國腫瘤生物治療雜志.

24、 2013年年12月，月，20（6） rhtporhtpo可顯著升高血小板計數(shù)可顯著升高血小板計數(shù) p=0.0 00 p=0. 000 p=0.000 109l109l 吳全睿，等吳全睿，等. 中國腫瘤生物治療雜志中國腫瘤生物治療雜志. 2013年年12月，月，20（6） p=0.000 rhtporhtpo顯著縮短血小板達最低值的時間顯著縮短血小板達最低值的時間 p=0.002 p=0.000 pp集itt 集 中位數(shù)：11 vs. 14 d 中位數(shù)：11 vs14d 吳全睿，等吳全睿，等. 中國腫瘤生物治療雜志中國腫瘤生物治療雜志. 2013年年12月，月，20（6） rhtporhtpo

25、顯著縮短血小板損傷時間顯著縮短血小板損傷時間 p=0.002p=0.000 109/l 109/l p=0.000 109/l 中位數(shù)：0 vs. 12 d中位數(shù)：13 vs. 18 d 均值(天) 中位數(shù)：16 vs. 23 d 吳全睿，等吳全睿，等. 中國腫瘤生物治療雜志中國腫瘤生物治療雜志. 2013年年12月，月，20（6） 均值(天) 均值(天) 109/l109/l rhtporhtpo可顯著減少血小板輸注比例可顯著減少血小板輸注比例 降低血小板輸注比例降低血小板輸注比例在在plt低于低于50109/l患者中更為顯著患者中更為顯著 p=0. 017 p=0.00 82 吳全睿，等吳

26、全睿，等. 中國腫瘤生物治療雜志中國腫瘤生物治療雜志. 2013年年12月，月，20（6） rhtporhtpo顯著減少血小板輸注次數(shù)及輸注量顯著減少血小板輸注次數(shù)及輸注量 降低血小板輸注次數(shù)（次）降低血小板輸注次數(shù)（次） p=0.01 0 p=0. 009 降低血小板輸注量（單位）降低血小板輸注量（單位） 吳全睿，等吳全睿，等. 中國腫瘤生物治療雜志中國腫瘤生物治療雜志. 2013年年12月，月，20（6） rhtporhtpo的安全性的安全性 發(fā)熱6例（度2例，度4例） 寒戰(zhàn)2例（度） 頭暈1例（度） 嘔吐1例（度） 白細胞升高1例 嚴重不良事件：嚴重不良事件：2 2例例 1 1例卵巢癌患

27、者于對照周期死亡，未應(yīng)用例卵巢癌患者于對照周期死亡，未應(yīng)用rhtporhtpo 1 1例例nhl-tnhl-t患者于用藥周期發(fā)生患者于用藥周期發(fā)生型呼吸衰竭提前退出本研究型呼吸衰竭提前退出本研究 研究者均判定其與研究者均判定其與rhtporhtpo用藥無關(guān)用藥無關(guān) 吳全睿，等吳全睿，等. 中國腫瘤生物治療雜志中國腫瘤生物治療雜志. 2013年年12月，月，20（6） 羅米司亭，羅米司亭，amgenamgen 艾曲波帕，艾曲波帕，gskgsk 關(guān)于tpo類似物 tpo及類似物的作用機理及類似物的作用機理 tpo/rhtpo tpo/rhtpo 羅米司亭羅米司亭 艾曲波帕艾曲波帕 非活性型受體非活

28、性型受體 受點受點 活性型受體活性型受體 細胞膜細胞膜 細胞質(zhì)細胞質(zhì) 信號傳導信號傳導 血小板水平提升血小板水平提升 關(guān)于tpo類似物 羅米司亭（羅米司亭（ romiplostim, amg531， amgen公司）公司） l 2008年8月fda 批準上市用于難治性且出血危險增加的itp患者 l 嚴重不良事件有可逆性骨髓網(wǎng)硬蛋白沉積、抗amg-531的中和性抗 體，更長期的安全性和有效性結(jié)果尚在進一步觀察中 l 目前尚無腫瘤相關(guān)的血小板減少癥的適應(yīng)癥，有相關(guān)研究正在進行 艾曲波帕（艾曲波帕（ eltrombopag，promacta，葛蘭素史克公司）：，葛蘭素史克公司）： l 2008年11

29、月美國fda批準上市用于難治性itp l 潛在風險包括骨髓網(wǎng)狀形成和長期治療骨髓纖維化過程中血小板過 度增加導致血栓形成的風險。 l fda將艾曲波帕肝毒性風險引為黑框警示。隨機對照的臨床研究還 發(fā)現(xiàn)，艾曲波帕停藥后，增加血小板減少和出血的風險。 l 目前尚無腫瘤相關(guān)的血小板減少癥的適應(yīng)癥，有相關(guān)研究正在進行 注冊的tpo類似物cit研究總結(jié) l題目：romiplostim應(yīng)用于cit 開始時間：2014年2月；招募受試者中；樣本量60 l題目： amg 531成人淋巴瘤cit的1-2期研究 開始時間：2006年2月；2011年6月結(jié)束；樣本量39 l題目： romiplostim 在nscl

30、c接受吉西他濱和鉑類導致cit的劑量探索研究 開始時間：2006年2月；2013年9月結(jié)束；樣本量63 l題目： romiplostim提高多發(fā)性骨髓瘤cit血小板最低值 開始時間：2012年8月；招募受試者；樣本量14 l題目： romiplostim 二級預防4度非霍奇金淋巴瘤cit的研究 開始時間：2012年2月；招募受試者；樣本量20 l題目： eltrombopag用于實體瘤吉西他濱單藥或聯(lián)合鉑后發(fā)生cit的療效和安全性 開始時間：2010年5月；招募受試者；樣本量130 l題目： eltrombopag 預防cit （吉西他濱、多西他賽化療） 開始時間：2011年12月：被終止（沒有招到受試者） l題目： eltrombopag 治療婦瘤cit的療效和安全性 開始時間：2014年3月；招募受試者；樣本量83 cit的預防的預防 二級預防二級預防用藥是指對于上一次化療出現(xiàn)嚴 重血小板減少或出血風險高出血風險高的患者，為預 防下一個化療周期再發(fā)生嚴重的血小板減 少，可預防性應(yīng)用血小板生長因子，以保 證化療的順利進行。 二級預防用藥以預防化療后血小板減少或 保證化療能夠按照預定計