++1 第一章 緒論

1、2021年6月2日1 Foundations of Toxicology 公共衛(wèi)生學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院 王佳王佳 Email： TL:2021年6月2日2 2021年6月2日3 N第一節(jié)第一節(jié) 毒理學(xué)概述毒理學(xué)概述 N第二節(jié)第二節(jié) 毒理學(xué)簡史毒理學(xué)簡史 N第三節(jié)第三節(jié) 毒理學(xué)方法毒理學(xué)方法 N第第四四節(jié)節(jié) 毒理學(xué)毒理學(xué)應(yīng)用應(yīng)用 N第第五五節(jié)節(jié) 毒理學(xué)展望毒理學(xué)展望 目的要求目的要求 掌握毒理學(xué)概念 熟悉毒理學(xué)研究領(lǐng)域和研究方法 了解毒理學(xué)的過去、現(xiàn)在和發(fā)展趨勢 2021年6月2日4 農(nóng)用化學(xué)品農(nóng)用化學(xué)品 工業(yè)化學(xué)品工業(yè)化學(xué)品 日用化學(xué)品日用化學(xué)品 食品添加劑食品添加劑 藥

2、物及醫(yī)用化學(xué)品藥物及醫(yī)用化學(xué)品 各種環(huán)境污染物各種環(huán)境污染物 生物毒素生物毒素 軍事毒物軍事毒物 放射性物質(zhì)等放射性物質(zhì)等釙氡釙氡 河豚魚膽河豚魚膽、 皮膚、肝臟皮膚、肝臟 和血中含有和血中含有 致死性河豚致死性河豚 毒素毒素 引起腸粘膜水腫、出血引起腸粘膜水腫、出血 、液體蓄積、腸細(xì)胞水、液體蓄積、腸細(xì)胞水 腫、壞死及腎臟、脾臟腫、壞死及腎臟、脾臟 與大腦的病變與大腦的病變 2021年6月2日 2021年6月2日 9 外源化學(xué)物外源化學(xué)物（xenobioticsxenobiotics） 是在人類生活的外界環(huán)境中存在、可能與機(jī)體接觸是在人類生活的外界環(huán)境中存在、可能與機(jī)體接觸 并進(jìn)入機(jī)體，在體

3、內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的一并進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的一 些化學(xué)物質(zhì)，又稱為些化學(xué)物質(zhì)，又稱為“外源生物活性物質(zhì)外源生物活性物質(zhì)”。 內(nèi)源化學(xué)物內(nèi)源化學(xué)物（Endogenous chemicalsEndogenous chemicals） 是指機(jī)體內(nèi)原已存在的和代謝過程中所形成的產(chǎn)是指機(jī)體內(nèi)原已存在的和代謝過程中所形成的產(chǎn) 物或中間產(chǎn)物。物或中間產(chǎn)物。 毒理學(xué)毒理學(xué)研究研究外源化學(xué)物對機(jī)體的有害作用，而不外源化學(xué)物對機(jī)體的有害作用，而不 是有益作用是有益作用(如營養(yǎng)作用、治療作用等如營養(yǎng)作用、治療作用等)。 The dose makes the poison. 16 世紀(jì)世紀(jì) 瑞士

4、瑞士醫(yī)生醫(yī)生 Paracelsus(1493-1541) 任何物質(zhì)達(dá)到一定劑量都可能對任何物質(zhì)達(dá)到一定劑量都可能對 機(jī)體產(chǎn)生有害作用機(jī)體產(chǎn)生有害作用. . All substances are poisons, there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison and remedy. No substance is a poison by itself. It is the dose that makes a substance a poison. Paracelsus(1493-1548)

5、所有物質(zhì)都是毒物，沒有不所有物質(zhì)都是毒物，沒有不 是毒物的物質(zhì)，唯有劑量使之區(qū)是毒物的物質(zhì)，唯有劑量使之區(qū) 分為毒物還是藥物分為毒物還是藥物，物質(zhì)本身不物質(zhì)本身不 是毒物，主要是劑量才使一是毒物，主要是劑量才使一 個(gè)個(gè) 物質(zhì)變成毒物。物質(zhì)變成毒物。 首要目的首要目的 毒性的定量毒性的定量 最終目的最終目的 確定外源化學(xué)物對機(jī)體（包括人體）的損害及機(jī)理確定外源化學(xué)物對機(jī)體（包括人體）的損害及機(jī)理 毒理學(xué)是毒理學(xué)是與負(fù)面效應(yīng)作斗爭與負(fù)面效應(yīng)作斗爭以保護(hù)和增進(jìn)人類健康的有力工以保護(hù)和增進(jìn)人類健康的有力工 具具 2021年6月2日13 毒理學(xué)的兩毒理學(xué)的兩 個(gè)基本功能個(gè)基本功能 檢測理化因素產(chǎn)生有檢測

6、理化因素產(chǎn)生有 害作用的性質(zhì)害作用的性質(zhì) (危危險(xiǎn)險(xiǎn)性鑒定功能性鑒定功能) 評價(jià)在特殊暴露條件評價(jià)在特殊暴露條件 下出現(xiàn)毒性的可能性下出現(xiàn)毒性的可能性 (危險(xiǎn)度評價(jià)功能危險(xiǎn)度評價(jià)功能) 2021年6月2日14 危險(xiǎn)度評定/ 風(fēng)險(xiǎn)評估 采用采用體內(nèi)、體外毒性實(shí)驗(yàn)體內(nèi)、體外毒性實(shí)驗(yàn)，獲得用于評價(jià)人群和環(huán)境特，獲得用于評價(jià)人群和環(huán)境特 定定外源外源化學(xué)物暴露的危險(xiǎn)化學(xué)物暴露的危險(xiǎn)性評價(jià)資料性評價(jià)資料。 為化學(xué)物的為化學(xué)物的毒作用機(jī)制毒作用機(jī)制提供重要線索，提供重要線索，提出提出假設(shè)為發(fā)展假設(shè)為發(fā)展 機(jī)制毒理學(xué)作出貢獻(xiàn)。機(jī)制毒理學(xué)作出貢獻(xiàn)。（毒理基因組學(xué)，（毒理基因組學(xué)，toxicogenomicst

7、oxicogenomics） 外源性化學(xué)物如：外源性化學(xué)物如： 食品藥品添加劑 農(nóng)藥、有機(jī)溶劑、重金屬 持久性有機(jī)污染物POPs 內(nèi)分泌干擾化學(xué)物EDCs 闡明闡明外源和內(nèi)源因素對生物系統(tǒng)（外源和內(nèi)源因素對生物系統(tǒng)（biological biological systems)systems)產(chǎn)生損害作用的產(chǎn)生損害作用的細(xì)胞、生化和分子機(jī)制細(xì)胞、生化和分子機(jī)制。 為建立敏感的預(yù)測試驗(yàn)，安全性評價(jià)，設(shè)計(jì)和生產(chǎn)安為建立敏感的預(yù)測試驗(yàn)，安全性評價(jià)，設(shè)計(jì)和生產(chǎn)安 全性的化學(xué)物及化學(xué)性疾病的診斷和治療提供依據(jù)。全性的化學(xué)物及化學(xué)性疾病的診斷和治療提供依據(jù)。 u機(jī)制毒理學(xué)研究資料主要有以下四方面用途機(jī)制毒理

8、學(xué)研究資料主要有以下四方面用途： 驗(yàn)證與人類直接相關(guān)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中所觀察到的不良結(jié)局驗(yàn)證與人類直接相關(guān)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中所觀察到的不良結(jié)局 -損害損害(如癌癥、出生缺陷等如癌癥、出生缺陷等) 有機(jī)磷有機(jī)磷殺蟲劑殺蟲劑OPI 驗(yàn)證與人類可能無關(guān)的發(fā)生于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中的有害效應(yīng)驗(yàn)證與人類可能無關(guān)的發(fā)生于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中的有害效應(yīng) 糖精糖精-大鼠膀胱癌大鼠膀胱癌 設(shè)計(jì)和生產(chǎn)較為安全的化學(xué)品以及合理治療化學(xué)中毒和設(shè)計(jì)和生產(chǎn)較為安全的化學(xué)品以及合理治療化學(xué)中毒和 其他疾病其他疾病 反應(yīng)停反應(yīng)停-海豹事件海豹事件-干擾血管生成干擾血管生成-麻風(fēng)、艾滋麻風(fēng)、艾滋AIDS 依據(jù)個(gè)體遺傳特征制定個(gè)體化預(yù)防措施和針對性藥物治依據(jù)個(gè)

9、體遺傳特征制定個(gè)體化預(yù)防措施和針對性藥物治 療方案療方案 另外，進(jìn)一步加深對相關(guān)基礎(chǔ)學(xué)科（基礎(chǔ)生理學(xué)、藥理學(xué)、另外，進(jìn)一步加深對相關(guān)基礎(chǔ)學(xué)科（基礎(chǔ)生理學(xué)、藥理學(xué)、 細(xì)胞生物學(xué)和生物化學(xué)）的了解細(xì)胞生物學(xué)和生物化學(xué)）的了解 河豚毒素河豚毒素-神經(jīng)毒素神經(jīng)毒素-抑制抑制 肌肉收縮肌肉收縮 2021年6月2日18 人類基因組計(jì)劃（人類基因組計(jì)劃（HGPHGP） 1990 1990年啟動(dòng)年啟動(dòng) 環(huán)境基因組計(jì)劃（環(huán)境基因組計(jì)劃（EGPEGP） 1998 1998年啟動(dòng)年啟動(dòng) 毒理基因組學(xué)（毒理基因組學(xué)（toxicogenomicstoxicogenomics） 藥物基因組學(xué)（藥物基因組學(xué)（pharmac

10、ogenomicspharmacogenomics） 毒理基因組學(xué)研究將為將來機(jī)制毒理學(xué)家識(shí)別和保護(hù)易感個(gè)體免受 有害環(huán)境暴露的影響，以及根據(jù)個(gè)體的遺產(chǎn)性狀制定藥物治療方案。 2021年6月2日19 根據(jù)描述和機(jī)制毒理學(xué)的研究資料進(jìn)行科學(xué)根據(jù)描述和機(jī)制毒理學(xué)的研究資料進(jìn)行科學(xué) 決策，協(xié)助政府部門制定決策，協(xié)助政府部門制定衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)、相關(guān)法規(guī)相關(guān)法規(guī) 條例條例和和管理措施管理措施并付諸實(shí)施，以確?；瘜W(xué)物、并付諸實(shí)施，以確?；瘜W(xué)物、 藥品、食品等進(jìn)入市場足夠安全，達(dá)到保護(hù)人藥品、食品等進(jìn)入市場足夠安全，達(dá)到保護(hù)人 民群眾身心健康的目的。民群眾身心健康的目的。 管理機(jī)構(gòu)管理機(jī)構(gòu) 相關(guān)法律：相關(guān)

11、法律：食品、藥品、化妝品、大氣、食品、藥品、化妝品、大氣、 飲用水、車間空氣、室內(nèi)空氣飲用水、車間空氣、室內(nèi)空氣 各類容許接觸限值各類容許接觸限值 毒理學(xué)相關(guān)法律：毒理學(xué)相關(guān)法律： 中華人民共和國中華人民共和國環(huán)境環(huán)境保護(hù)法（保護(hù)法（1989） 中華人民共和國中華人民共和國大氣大氣污染防治法（污染防治法（1987） 中華人民共和國中華人民共和國水水污染防治法（污染防治法（1984） 中華人民共和國中華人民共和國藥品藥品管理法（管理法（1984） 中華人民共和國藥品管理法實(shí)施辦法（中華人民共和國藥品管理法實(shí)施辦法（1989） 麻醉藥品管理辦法（麻醉藥品管理辦法（1987） 醫(yī)療醫(yī)療用毒性藥品管理

12、辦法（用毒性藥品管理辦法（1988） 精神藥品管理辦法（精神藥品管理辦法（1988） 化妝品化妝品衛(wèi)生監(jiān)督條例（衛(wèi)生監(jiān)督條例（1989） 中華人民共和國中華人民共和國食品食品衛(wèi)生法（衛(wèi)生法（1995） 中華人民共和國中華人民共和國職業(yè)病職業(yè)病 防治法（防治法（2002） 推薦容許量推薦容許量： 食品的食品的每日容許攝入量每日容許攝入量（ADI） 職業(yè)暴露的職業(yè)暴露的閾限值閾限值（TLV） 峰值暴露時(shí)的峰值暴露時(shí)的容許暴露閾限值容許暴露閾限值 （PEL） 短期暴露的短期暴露的短期暴露閾限值短期暴露閾限值 （STEL） 時(shí)間加權(quán)重平均值時(shí)間加權(quán)重平均值（TWA） 報(bào)警劑量報(bào)警劑量立即危及生命或健康

13、立即危及生命或健康 的水平的水平（IDLH） 各種各種最高容許濃度最高容許濃度（MAC） 毒理學(xué)分類 生態(tài)毒理學(xué) 法醫(yī)毒理學(xué)法醫(yī)毒理學(xué)（forensic toxicology） 研究化學(xué)物對人和動(dòng)物有害效應(yīng)的法醫(yī)學(xué)（研究化學(xué)物對人和動(dòng)物有害效應(yīng)的法醫(yī)學(xué)（medicolegal） 問題。問題。分析化學(xué)與毒理學(xué)交叉學(xué)科分析化學(xué)與毒理學(xué)交叉學(xué)科 臨床毒理學(xué)臨床毒理學(xué)（clinical toxicology） 研究由毒物或藥物引起的疾病。研究由毒物或藥物引起的疾病。屬于醫(yī)學(xué)科學(xué)范疇屬于醫(yī)學(xué)科學(xué)范疇 環(huán)境毒理學(xué)環(huán)境毒理學(xué)（environmental toxicology） 研究環(huán)境中化學(xué)污染物對生物體的

14、影響。環(huán)境化學(xué)物的遷移研究環(huán)境中化學(xué)污染物對生物體的影響。環(huán)境化學(xué)物的遷移 轉(zhuǎn)歸及交互作用。轉(zhuǎn)歸及交互作用。屬于環(huán)境科學(xué)范疇，也是生命科學(xué)和毒理屬于環(huán)境科學(xué)范疇，也是生命科學(xué)和毒理 學(xué)的分支學(xué)科學(xué)的分支學(xué)科 生態(tài)毒理學(xué)生態(tài)毒理學(xué)（ecotoxicology） 研究生態(tài)系統(tǒng)中毒物對群體動(dòng)態(tài)的影響研究生態(tài)系統(tǒng)中毒物對群體動(dòng)態(tài)的影響,屬于環(huán)境屬于環(huán)境毒理學(xué)毒理學(xué) 食品毒理學(xué)食品毒理學(xué)(food Toxicology) 研究食品中外源化學(xué)物的性質(zhì)、來源與形成、它們的不良作研究食品中外源化學(xué)物的性質(zhì)、來源與形成、它們的不良作 用及其機(jī)制用及其機(jī)制 職業(yè)毒理學(xué)職業(yè)毒理學(xué)(Occupational Toxi

15、cology) 科學(xué)性體現(xiàn)在科學(xué)性體現(xiàn)在觀察和收集資料方面，而觀察和收集資料方面，而藝術(shù)則體藝術(shù)則體 現(xiàn)在現(xiàn)在利用這些資料預(yù)測人群和動(dòng)物種群的暴露結(jié)利用這些資料預(yù)測人群和動(dòng)物種群的暴露結(jié) 局方面。兩方面相互聯(lián)系，前者觀察的事實(shí)和收局方面。兩方面相互聯(lián)系，前者觀察的事實(shí)和收 集的數(shù)據(jù)被用于外推并形成假設(shè)，以便對尚不了集的數(shù)據(jù)被用于外推并形成假設(shè)，以便對尚不了 解或了解甚少的外源化學(xué)物的損害作用進(jìn)行解釋。解或了解甚少的外源化學(xué)物的損害作用進(jìn)行解釋。 2021年6月2日25 一、古代與中世紀(jì)毒理學(xué)一、古代與中世紀(jì)毒理學(xué)( (學(xué)科萌芽期學(xué)科萌芽期) ) 公元前公元前30003000年至年至1515世紀(jì)

16、，觀察記錄毒物和中毒現(xiàn)象世紀(jì)，觀察記錄毒物和中毒現(xiàn)象 毒理學(xué)一詞源于希臘文字毒理學(xué)一詞源于希臘文字“toxikon”“toxikon”：指發(fā)射毒箭的弓或浸 泡箭頭的毒物（poison） 公元前公元前27352735年，神農(nóng)編輯完成了年，神農(nóng)編輯完成了4040卷卷“本草本草”典籍典籍 ：有毒植 物目錄、解毒劑。如砒石、鉤吻、烏頭、番木鱉等毒物 公元前公元前26502650年，黃帝撰寫了內(nèi)經(jīng)年，黃帝撰寫了內(nèi)經(jīng)，大量藥物學(xué)內(nèi)容，成 為大多數(shù)中醫(yī)藥著作的基礎(chǔ)。 1500 B.C1500 B.C古埃及醫(yī)書中已記載古埃及醫(yī)書中已記載Pb(Pb(鉛鉛) )、Cu(Cu(銅銅) )、As(As(砷砷) )等有

17、毒等有毒 物質(zhì)物質(zhì)，積累了關(guān)于有毒物質(zhì)及中毒的知識(shí)。 主要反映在兩個(gè)方面主要反映在兩個(gè)方面 1.在實(shí)踐中逐漸積累了用在實(shí)踐中逐漸積累了用天然毒物治療疾病天然毒物治療疾病和和 解毒解毒的經(jīng)驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn) 2.被識(shí)別和發(fā)現(xiàn)的各種自然毒物也被用于被識(shí)別和發(fā)現(xiàn)的各種自然毒物也被用于狩獵、狩獵、 戰(zhàn)爭沖突和謀殺戰(zhàn)爭沖突和謀殺 古代與中世紀(jì)毒理學(xué)古代與中世紀(jì)毒理學(xué) 毒芹 木著 鉤吻 斷腸草、山砒霜 2021年6月2日27 二、啟蒙時(shí)代毒理學(xué)二、啟蒙時(shí)代毒理學(xué)（學(xué)科形成期）（學(xué)科形成期） 1616世紀(jì)至世紀(jì)至2020世紀(jì)初，實(shí)驗(yàn)毒理學(xué)時(shí)代世紀(jì)初，實(shí)驗(yàn)毒理學(xué)時(shí)代 1616世紀(jì)瑞士醫(yī)生世紀(jì)瑞士醫(yī)生Paracelsus

18、(1493Paracelsus(14931541)1541) 著名格言： 所有的物質(zhì)都是毒物，不存在任何非毒物質(zhì)，劑量決定了一種 物質(zhì)是毒物還是藥物。 法國內(nèi)科醫(yī)生、詩人和劇作家法國內(nèi)科醫(yī)生、詩人和劇作家GrevinGrevin（1538-15701538-1570）： 現(xiàn)代生物毒理學(xué)之父，闡述了化學(xué)-生物學(xué)相互影響的重要概念 意大利內(nèi)科醫(yī)生意大利內(nèi)科醫(yī)生Ramazzini(1633Ramazzini(16331714)1714) 職業(yè)醫(yī)學(xué)創(chuàng)始 人，首先描述了一些職業(yè)病，如矽肺病、鉛中毒等。 17751775年英國外科醫(yī)生年英國外科醫(yī)生Pott(1714-1788) Pott(1714-178

19、8) ：描述了煤煙 與陰囊癌之間的因果關(guān)系，闡述了多環(huán)芳烴致癌作用。首例化首例化 學(xué)致癌的流行病學(xué)報(bào)道學(xué)致癌的流行病學(xué)報(bào)道 意大利內(nèi)科醫(yī)生意大利內(nèi)科醫(yī)生Fontana(1720-1853)Fontana(1720-1853)進(jìn)一步發(fā)展了靶器官進(jìn)一步發(fā)展了靶器官 毒性概念。毒性概念。提出了中毒癥狀是毒物作用于特殊器官的結(jié)果，是第一位 研究毒物的現(xiàn)代科學(xué)家。 西班牙醫(yī)生西班牙醫(yī)生OrfilaOrfila被認(rèn)為是現(xiàn)代毒理學(xué)被認(rèn)為是現(xiàn)代毒理學(xué)之父之父，他是系統(tǒng)利用 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的第一個(gè)科學(xué)家，并發(fā)展了在組織和體液中鑒定毒物的化學(xué)分 析方法。 1919世紀(jì)世紀(jì)的的MegendieMegendie、Berna

20、rdBernard對依米丁、士的寧和箭毒、CO中毒 的作用機(jī)制進(jìn)行了研究。 19151915年，年，YamagiwaYamagiwa和和IchikawaIchikawa進(jìn)行化學(xué)致癌實(shí)驗(yàn)，進(jìn)行化學(xué)致癌實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)煤焦 油涂抹兔耳朵誘發(fā)上皮癌。首次證實(shí)化學(xué)物的致癌作用。首次證實(shí)化學(xué)物的致癌作用。 工業(yè)革命前 由于社會(huì)上中毒、誤服法醫(yī)毒理學(xué) 化學(xué)藥物的合成藥物毒理學(xué) 毒理學(xué)試驗(yàn)研究始于16世紀(jì)，由Paracelsus 奠定基礎(chǔ) 工業(yè)革命后(19世紀(jì)) 職業(yè)中毒工業(yè)毒理學(xué) 啟蒙時(shí)代毒理學(xué)啟蒙時(shí)代毒理學(xué) n 瑞典科學(xué)家Paracelsus對毒理學(xué)理論的主要 貢獻(xiàn) ： 提出了毒物是化學(xué)物的概念 檢測生物體對

21、化學(xué)物的反應(yīng)需進(jìn)行實(shí)驗(yàn)觀察和研究 應(yīng)注意區(qū)別治療作用和毒性作用 治療作用和毒性作用同是化學(xué)物的特性，兩者有時(shí) 難以區(qū)分 啟蒙時(shí)代毒理學(xué)啟蒙時(shí)代毒理學(xué) All substances are poisons, there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison and remedy. No substance is a poison by itself. It is the dose that makes a substance a poison. Paracelsus(1493-1548) 所有物

22、質(zhì)都是毒物，沒有不是毒物的 物質(zhì)，唯 有劑量使之區(qū)分為毒物還是藥物，物質(zhì)本身不 是毒物，主要是劑量才使一 個(gè)物質(zhì)變成毒物。 啟蒙時(shí)代毒理學(xué)啟蒙時(shí)代毒理學(xué) 2021年6月2日31 三、現(xiàn)代三、現(xiàn)代毒理學(xué)毒理學(xué)（學(xué)科發(fā)展期）（學(xué)科發(fā)展期） 2020世紀(jì)初葉世紀(jì)初葉至今，分析至今，分析/ /機(jī)制毒理學(xué)向計(jì)算機(jī)制毒理學(xué)向計(jì)算/ /預(yù)測毒理學(xué)預(yù)測毒理學(xué) 發(fā)展。發(fā)展。 2020世紀(jì)初葉現(xiàn)代毒理學(xué)世紀(jì)初葉現(xiàn)代毒理學(xué)開始發(fā)展開始發(fā)展，例如1930年實(shí)驗(yàn)毒理 學(xué)的第一本雜志Archives of ToxicologyArchives of Toxicology創(chuàng)刊，同 年在美國成立了NIHNIH（美國美國國立衛(wèi)

23、生研究國立衛(wèi)生研究院院） 二次世界大戰(zhàn)期間毒理學(xué)二次世界大戰(zhàn)期間毒理學(xué)迅速發(fā)展迅速發(fā)展，19371937年引起急性腎年引起急性腎 衰竭和死亡的衰竭和死亡的“磺胺事件磺胺事件”，促使美國成立，促使美國成立食品與藥品管食品與藥品管 理局理局FDAFDA的的，其致力于磺胺和乙烯乙二醇毒性機(jī)制研究的科學(xué)家成 了毒理學(xué)研究的領(lǐng)頭人。 P.Mueller,1944,發(fā)明DDT、六氯苯、六六六等有機(jī)氯殺蟲劑 19551955年，年，LehmanLehman和他的同事共同出版了食品、藥品和和他的同事共同出版了食品、藥品和 化妝品中化學(xué)物的安全性評價(jià)化妝品中化學(xué)物的安全性評價(jià)，這是首次通過FDA為毒理學(xué) 研究提

24、供的指南。 現(xiàn)代現(xiàn)代毒理學(xué)毒理學(xué) 20世紀(jì)60年代，震驚世界的“沙利度胺事件沙利度胺事件”極大推動(dòng)了毒理學(xué)科 學(xué)的發(fā)展。1962年Carson出版寂靜的春天。其后，通過了許多通過了許多 新的法規(guī)，創(chuàng)辦了許多新的雜志，成立了新的法規(guī)，創(chuàng)辦了許多新的雜志，成立了國際毒理學(xué)協(xié)會(huì)國際毒理學(xué)協(xié)會(huì)（19651965）， 擴(kuò)展了毒理學(xué)教育，吸納了多個(gè)學(xué)科的知識(shí)，如環(huán)境科學(xué)、生物學(xué)、 細(xì)胞生物學(xué)等。 60年代后五年，在研究二噁英二噁英TCDDTCDD毒作用機(jī)制后發(fā)現(xiàn)芳烴受體芳烴受體(AhR(AhR) 是高親和力的細(xì)胞結(jié)合蛋白，毒理學(xué)分化出細(xì)胞毒理學(xué)、分子毒理 學(xué)、受體毒理學(xué)等分支。 80年代后，我國成立中國預(yù)

25、防醫(yī)學(xué)會(huì)衛(wèi)生毒理學(xué)分會(huì)和中國環(huán)境誘 變劑學(xué)會(huì)，創(chuàng)刊毒理學(xué)雜志癌變毒理學(xué)雜志癌變 畸變畸變 突變突變 1993年，中國毒理學(xué)會(huì)（中國毒理學(xué)會(huì)（CSTCST）成立，與中國藥理學(xué)會(huì)合創(chuàng)中國藥 理學(xué)和毒理學(xué)雜志 2003年，中國食品藥品管理局（中國食品藥品管理局（SFDASFDA）正式頒布藥品非臨床研究 質(zhì)量管理規(guī)范 迄今成立40余家毒理學(xué)研究與安全評價(jià)中心（通過SFDA認(rèn)證，達(dá)到 GLPGLP標(biāo)準(zhǔn)） Rachel Carson 一本很有爭議的書 首次關(guān)注環(huán)境問題的著作 預(yù)言農(nóng)藥危害人類環(huán)境 生產(chǎn)商、經(jīng)濟(jì)部門、民眾 1962年年寂靜的春天寂靜的春天 2021年6月2日34 反應(yīng)停 thalidomid

26、e 沙立度胺與海豹畸形沙立度胺與海豹畸形 藥物：沙立度胺，反應(yīng)停；藥物：沙立度胺，反應(yīng)停； 治療妊娠嘔吐；治療妊娠嘔吐； 時(shí)間時(shí)間: 1957年上市；年上市； 國家國家: 德國及其他國家；德國及其他國家； 危害：海豹畸形；危害：海豹畸形； 停止出售停止出售：1961年年12月后月后 意義：意義：加強(qiáng)新藥臨床前藥物毒理學(xué)評價(jià)。加強(qiáng)新藥臨床前藥物毒理學(xué)評價(jià)。 海豹畸形海豹畸形 “孕婦的理想選擇孕婦的理想選擇”？ 2021年6月2日37 主要研究藥物對生物體的主要研究藥物對生物體的有益作用有益作用，從而，從而 發(fā)揮其在治療疾病中的效能；藥理學(xué)是針對某一種功能發(fā)揮其在治療疾病中的效能；藥理學(xué)是針對某一

27、種功能 異常的研究，如心功能、神經(jīng)傳遞或腎重吸收異常；異常的研究，如心功能、神經(jīng)傳遞或腎重吸收異常； 研究化學(xué)物在一定條件下對生物體的研究化學(xué)物在一定條件下對生物體的有害有害 作用作用。毒理學(xué)則研究化學(xué)物對機(jī)體的全面的有害作用，。毒理學(xué)則研究化學(xué)物對機(jī)體的全面的有害作用， 具有明顯的多樣性，是回答這樣一個(gè)問題：具有明顯的多樣性，是回答這樣一個(gè)問題：“會(huì)有什么會(huì)有什么 有害作用發(fā)生有害作用發(fā)生? ?”特別是化學(xué)物的安全性毒理學(xué)評價(jià)特別是化學(xué)物的安全性毒理學(xué)評價(jià)( (描描 述毒理學(xué)述毒理學(xué)) )，具有篩查的特征。，具有篩查的特征。 2021年6月2日38 ： 接觸相接觸相毒物動(dòng)力學(xué)相毒物動(dòng)力學(xué)相毒

28、效相毒效相 吸收吸收 彌散彌散 分布分布 劑量劑量溶解溶解代謝代謝靶器官靶器官效應(yīng)效應(yīng) 揮發(fā)揮發(fā) 排泄排泄 （細(xì)胞、分子、器官）（細(xì)胞、分子、器官） ： 藥劑相藥劑相藥物動(dòng)力學(xué)相藥物動(dòng)力學(xué)相藥效相藥效相 圖圖l-1 l-1 毒理學(xué)和藥理學(xué)的共性毒理學(xué)和藥理學(xué)的共性 可吸收可吸收 部份部份 起作用起作用 部分部分 可吸收可吸收 部份部份 2021年6月2日39 藥物毒理學(xué)之藥害事件 乙烯雌酚與少女陰道癌乙烯雌酚與少女陰道癌 藥物：乙烯雌酚；藥物：乙烯雌酚； 治療：患者母親，保胎；治療：患者母親，保胎； 美國，美國，1966-69年；年； 危害：少女陰道癌（危害：少女陰道癌（8-25歲）；歲）；

29、遲發(fā)性毒性作用。遲發(fā)性毒性作用。 藥物毒理學(xué)之藥害事件 磺胺酏磺胺酏y劑與腎臟損害劑與腎臟損害 藥物：二甘醇的磺胺酏劑；藥物：二甘醇的磺胺酏劑； 治療：感染性疾??；治療：感染性疾??； 美國，馬森吉爾藥廠，未經(jīng)批美國，馬森吉爾藥廠，未經(jīng)批 準(zhǔn)，采用二甘醇代替酒精；準(zhǔn)，采用二甘醇代替酒精； 危害；腎功能衰竭；危害；腎功能衰竭； 藥物毒理學(xué)之藥害事件 拜斯停與橫紋肌溶解癥拜斯停與橫紋肌溶解癥 藥品名：西立伐他汀鈉片藥品名：西立伐他汀鈉片（商品名拜斯（商品名拜斯 停）停） 治療：高脂治療：高脂/膽固醇血癥；膽固醇血癥； 德國拜爾公司，德國拜爾公司，1997年上市；我國年上市；我國2000 年年4月進(jìn)口

30、；月進(jìn)口； 危害：橫紋肌溶解癥，腎損害；危害：橫紋肌溶解癥，腎損害； FDA于于2001年年8月月8日，我國于日，我國于2001年年8 月月9日，禁止使用拜斯停。日，禁止使用拜斯停。 藥物毒理學(xué)之藥害事件 鹽酸苯丙醇胺與腦卒中鹽酸苯丙醇胺與腦卒中 藥物名：鹽酸苯丙醇胺藥物名：鹽酸苯丙醇胺（phenyl propanol amine，PPA）; 治療：鼻塞；治療：鼻塞； 含于多種感冒藥中（當(dāng)時(shí)的含于多種感冒藥中（當(dāng)時(shí)的 康泰克、康泰克、 康得、感冒靈膠囊）；康得、感冒靈膠囊）； 危害：出血性腦卒中；危害：出血性腦卒中； FDA于于2000年年11月月6日，我國于日，我國于2000 年年11月月1

31、4日撤銷一切含日撤銷一切含PPA的制劑。的制劑。 藥物毒理學(xué)之藥害事件 氨基糖苷類抗生素與耳聾氨基糖苷類抗生素與耳聾 藥物：慶大霉素，卡那霉素；藥物：慶大霉素，卡那霉素； 治療：感染性疾??；治療：感染性疾?。?危害：我國聾啞兒童危害：我國聾啞兒童180萬，藥物致聾啞萬，藥物致聾啞 占占60%，約，約100萬。萬。 上海甲肝暴發(fā)上海甲肝暴發(fā) 自自 1988 1988 年年 1 1 月月 19 19 日起日起 , ,上海市上海市 民中突然發(fā)生不明原因的發(fā)熱、嘔吐、民中突然發(fā)生不明原因的發(fā)熱、嘔吐、 反食、乏力和黃反食、乏力和黃疸疸等癥狀的病例等癥狀的病例 , , 數(shù)日數(shù)日 內(nèi)成倍增長內(nèi)成倍增長 ,

32、 , 截截止止到當(dāng)年的到當(dāng)年的 3 3 月月 18 18 日日 , ,共發(fā)生共發(fā)生 29230 29230 例。例。 重大公共衛(wèi)生事件重大公共衛(wèi)生事件 山西朔州毒酒事件山西朔州毒酒事件 1998 1998 年春節(jié)前年春節(jié)前 , , 山西文水縣一不法分山西文水縣一不法分 子用甲醇勾兌散裝白酒子用甲醇勾兌散裝白酒 , , 批發(fā)給外地個(gè)體戶。批發(fā)給外地個(gè)體戶。 從從 1 1 月月 26 26 日開始日開始 , , 先后發(fā)現(xiàn)數(shù)百名群眾飲先后發(fā)現(xiàn)數(shù)百名群眾飲 假酒中毒住院假酒中毒住院 , , 其中近其中近 30 30 人死亡。人死亡。 重大公共衛(wèi)生事件重大公共衛(wèi)生事件 南京湯山中毒事件南京湯山中毒事件

33、2002 2002 年年 9 9 月月 14 14 日日 , , 南京湯山發(fā)生一南京湯山發(fā)生一 起特大投毒案。犯罪分子陳正平將所攜帶的劇起特大投毒案。犯罪分子陳正平將所攜帶的劇 毒鼠藥毒鼠藥 “ “ 毒鼠強(qiáng)毒鼠強(qiáng) ” ” 投投放到放到 “ “ 正正武武 ” 面面 食店食品原料內(nèi)食店食品原料內(nèi) , , 造成造成 395 395 人因食用有毒食人因食用有毒食 品而中毒品而中毒 , , 死亡死亡 42 42 人。人。 重大公共衛(wèi)生事件重大公共衛(wèi)生事件 河北河北白溝白溝苯中毒事件苯中毒事件 2002 2002 年初年初 , , 在河北省高碑店市白溝鎮(zhèn)在河北省高碑店市白溝鎮(zhèn) 箱包生產(chǎn)加工企業(yè)打工的幾名外

34、地務(wù)工者箱包生產(chǎn)加工企業(yè)打工的幾名外地務(wù)工者, , 陸陸 續(xù)出現(xiàn)了中毒癥狀續(xù)出現(xiàn)了中毒癥狀 , , 并有并有 6 6 人相繼死亡人相繼死亡, , 后后 經(jīng)衛(wèi)生部門調(diào)查確定為苯中毒事件經(jīng)衛(wèi)生部門調(diào)查確定為苯中毒事件 。 重大公共衛(wèi)生事件重大公共衛(wèi)生事件 德法荷比二惡英事件德法荷比二惡英事件 1999 1999年年，比利時(shí)、荷蘭、法國、德比利時(shí)、荷蘭、法國、德 國相繼發(fā)生因二惡英污染導(dǎo)致畜禽類產(chǎn)國相繼發(fā)生因二惡英污染導(dǎo)致畜禽類產(chǎn) 品及乳制品含高濃度二惡英的事件。二品及乳制品含高濃度二惡英的事件。二 惡英事件使當(dāng)年比利時(shí)損失超過惡英事件使當(dāng)年比利時(shí)損失超過 10 10 億億 歐元。歐元。 重大公共衛(wèi)

35、生事件重大公共衛(wèi)生事件 2021年6月2日51 v 毒理學(xué)主要是毒理學(xué)主要是借助于動(dòng)物模型借助于動(dòng)物模型模擬引起人體中毒的各模擬引起人體中毒的各 種條件，觀察實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的毒性反應(yīng)，再外推到人。種條件，觀察實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的毒性反應(yīng)，再外推到人。 v 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以外推到人的基礎(chǔ)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以外推到人的基礎(chǔ)： 哺乳動(dòng)物和人體在解剖、生理和生化代謝過程方面有哺乳動(dòng)物和人體在解剖、生理和生化代謝過程方面有 很多相似之處很多相似之處 2021年6月2日52 (in vivo test)(in vivo test)（毒理學(xué)的毒理學(xué)的基本研究方法基本研究方法） 也稱為也稱為整體動(dòng)物試驗(yàn)整體動(dòng)物試驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物按人

36、體實(shí)際接觸方式實(shí)驗(yàn)動(dòng)物按人體實(shí)際接觸方式, ,一一 定時(shí)間內(nèi)接觸一定劑量受試化學(xué)物，觀察動(dòng)物可能出現(xiàn)定時(shí)間內(nèi)接觸一定劑量受試化學(xué)物，觀察動(dòng)物可能出現(xiàn) 的形態(tài)或功能變化。的形態(tài)或功能變化。 實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)多采用哺乳動(dòng)物多采用哺乳動(dòng)物，例如，例如：嚙齒類：嚙齒類大鼠、小鼠、大鼠、小鼠、豚豚鼠、鼠、 倉鼠倉鼠(hamster)及非嚙齒類及非嚙齒類家兔、家兔、狗和猴等。在特殊需要狗和猴等。在特殊需要 情況下，也采用魚類或其他水生生物、鳥類、昆蟲等。情況下，也采用魚類或其他水生生物、鳥類、昆蟲等。 常用的實(shí)驗(yàn)序列是小鼠、大鼠、狗、猴或小型豬。常用的實(shí)驗(yàn)序列是小鼠、大鼠、狗、猴或小型豬。 2021年6月2日52

37、 可嚴(yán)格控制接觸條件，測定多種類型毒作用可嚴(yán)格控制接觸條件，測定多種類型毒作用： 多用于多用于檢測外源化學(xué)物的一般毒性檢測外源化學(xué)物的一般毒性，例如急性毒性試，例如急性毒性試 驗(yàn)，驗(yàn)，重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)、重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)、亞慢性毒性試驗(yàn)亞慢性毒性試驗(yàn)、慢性毒性慢性毒性 試驗(yàn)等。試驗(yàn)等。 也可檢測外源物質(zhì)的特殊毒性也可檢測外源物質(zhì)的特殊毒性，例如：致癌、致畸、，例如：致癌、致畸、 致突變試驗(yàn)（微核試驗(yàn)；姐妹染色單體交換試驗(yàn)致突變試驗(yàn)（微核試驗(yàn)；姐妹染色單體交換試驗(yàn)SCE） 結(jié)果結(jié)果原則上可外推到人原則上可外推到人；但影響因素較多，難以；但影響因素較多，難以揭示揭示 代謝代謝通路通路和和毒作用毒作用

38、機(jī)制。機(jī)制。 外外 推推 動(dòng)物試驗(yàn)動(dòng)物試驗(yàn) 體內(nèi)試驗(yàn)體內(nèi)試驗(yàn)體外試驗(yàn)體外試驗(yàn) 一般毒性一般毒性 試驗(yàn)試驗(yàn) 特殊毒性特殊毒性 試驗(yàn)試驗(yàn) 微生物微生物 試驗(yàn)試驗(yàn) 哺乳動(dòng)物哺乳動(dòng)物 試驗(yàn)試驗(yàn) 急性毒性急性毒性 亞急性毒性亞急性毒性 亞慢性毒性亞慢性毒性 慢性毒性慢性毒性 致突變致突變 致癌致癌 致畸致畸 致突變致突變器官水平器官水平 組織水平組織水平 細(xì)胞水平細(xì)胞水平 亞細(xì)胞水平亞細(xì)胞水平 分子水平分子水平 2021年6月2日58 (1)(1)游離器官游離器官：利用：利用器官灌流技術(shù)器官灌流技術(shù)將特定的液體通過血管流將特定的液體通過血管流 經(jīng)某一經(jīng)某一離體離體的臟器的臟器( (肝臟、腎臟、肺、腦等肝

39、臟、腎臟、肺、腦等) )，使，使其其在一定在一定 時(shí)間內(nèi)保持生活狀態(tài)，與受試化學(xué)物接觸，觀察在該臟器時(shí)間內(nèi)保持生活狀態(tài)，與受試化學(xué)物接觸，觀察在該臟器 出現(xiàn)有害作用，以及受試化學(xué)物在該臟器中的代謝情況。出現(xiàn)有害作用，以及受試化學(xué)物在該臟器中的代謝情況。 (2)(2)細(xì)胞細(xì)胞：利用從動(dòng)物或人的臟器新分離的細(xì)胞利用從動(dòng)物或人的臟器新分離的細(xì)胞( (原代細(xì)胞原代細(xì)胞， primary cell)或經(jīng)傳代培養(yǎng)的細(xì)胞如細(xì)胞株或經(jīng)傳代培養(yǎng)的細(xì)胞如細(xì)胞株(cell strain)及細(xì)及細(xì) 胞系胞系(cell line)。 (3)細(xì)胞器細(xì)胞器(organelle)：將細(xì)胞制作勻漿，進(jìn)一步離心分離將細(xì)胞制作勻漿

40、，進(jìn)一步離心分離 成為不同的細(xì)胞器或組分，例如線粒體、微粒體、核等，成為不同的細(xì)胞器或組分，例如線粒體、微粒體、核等， 用于實(shí)驗(yàn)。用于實(shí)驗(yàn)。 體內(nèi)試驗(yàn)和體外試驗(yàn)各有其優(yōu)點(diǎn)和局限性，應(yīng)主要根據(jù)實(shí)體內(nèi)試驗(yàn)和體外試驗(yàn)各有其優(yōu)點(diǎn)和局限性，應(yīng)主要根據(jù)實(shí) 驗(yàn)研究的目的要求，采用最適當(dāng)?shù)姆椒ǎ⑶因?yàn)研究的目的要求，采用最適當(dāng)?shù)姆椒?，并且互相?yàn)證互相驗(yàn)證。 1.中樞神經(jīng)細(xì)胞系統(tǒng) 1000 人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞 (HBMEC) 1100 人腦血管平滑肌細(xì)胞 (HBVSMC) 1110 人腦血管外膜成纖維細(xì)胞(H) 1200 人腦血管周細(xì)胞 (HBVP) 1300 人脈絡(luò)絲內(nèi)皮細(xì)胞 (HCPEC) 1310 人脈絡(luò)

41、絲表皮細(xì)胞 (HCPEpiC) 1320 人脈絡(luò)絲成纖維細(xì)胞 (HCPF 1400 人腦膜細(xì)胞 (HMC) 1520 人神經(jīng)細(xì)胞（HN) 1530 人小腦顆粒細(xì)胞 (HCGC) 1540 人海馬趾神經(jīng)細(xì)胞(HN-h) 1600 人少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（HOPC）（貼壁生長） 1610 人少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（HOPC-os）（懸浮生長） 1620 人膠質(zhì)細(xì)胞(少突細(xì)胞)(HO) 1700 人雪旺細(xì)胞 ( HSC) 1710 人神經(jīng)系統(tǒng)周邊細(xì)胞 (HPNC) 1800 人星形膠質(zhì)細(xì)胞 (HA) 1810 人小腦星形膠質(zhì)細(xì)胞( Hac) 1820 人脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞(HA-sp) 1830 人海馬星形膠質(zhì)

42、細(xì)胞(HA-h) 1900 人小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(HM) 2.皮膚細(xì)胞系統(tǒng) 2000 人表皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞（HDMEC） 2010 人表皮淋巴內(nèi)管皮細(xì)胞（HDLEC） 2020 人表皮血管平滑肌細(xì)胞( 5105 ) 2100 人表皮角質(zhì)細(xì)胞-新生兒（HEK-n） 2110 人表皮角質(zhì)細(xì)胞-成人（HEK-a） 2200 人表皮黑色素細(xì)胞-淺色素（HEM） 2210 人表皮黑色素細(xì)胞-中色素（HEM） 2220 人表皮黑色素細(xì)胞-深色素（HEM） 2300 人成纖維母細(xì)胞-胎兒（HDF-f） 2310 人成纖維母細(xì)胞-新生兒（HDF-n） 2320 人成纖維母細(xì)胞-成人（HDF-a） 3.毛發(fā)細(xì)胞系統(tǒng)

43、 2400 人毛發(fā)干細(xì)胞（HHDPC） 2410 人毛發(fā)基質(zhì)細(xì)胞（HHZMC） 2420 人毛囊外殼細(xì)胞（HHorSC） 2430 人毛囊內(nèi)殼細(xì)胞（HHirSC） 2440 人毛囊角質(zhì)細(xì)胞( 4.淋巴細(xì)胞系統(tǒng) 2500 人淋巴內(nèi)皮細(xì)胞 (HLEC) 2530 人淋巴成纖維細(xì)胞(HLF) 5.口腔細(xì)胞系統(tǒng) 2610 人口腔角質(zhì)細(xì)胞（HOK） 2620 人齒齦成纖維細(xì)胞 (HGF) 2630 人齒根膜韌帶成纖維細(xì)胞(HPDLF) 6.腸胃細(xì)胞系統(tǒng) 2700 人食道上皮細(xì)胞（HEEC） 2710 人食道平滑肌細(xì)胞 (HESMC) 2810 人胃平滑肌細(xì)胞 2900 人腸微血管內(nèi)皮細(xì)胞(HIMEC)

44、2910 人腸平滑肌細(xì)胞(HISMC) 2930 人結(jié)腸微血管內(nèi)皮細(xì)胞 2940 人結(jié)腸平滑肌細(xì)胞（HCSMC） 7.肺部細(xì)胞系統(tǒng) 3000 人肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞 (HPMEC) 3100 人肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞(HPAEC) 3110 人肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(HPASMC) 3120 人肺動(dòng)脈成纖維細(xì)胞 (HPAF) 3200 人肺泡上皮細(xì)胞 (HPAEpiC) 3210 人支氣管上皮細(xì)胞（HBEpiC） 3220 人氣管上皮細(xì)胞（HTEpiC） 3230 人小氣管上皮細(xì)胞（HSAEpiC） 3300 人肺成纖維細(xì)胞 (HPF) 3400 人支氣管平滑肌細(xì)胞 (HBSMC) 3410 人氣管平滑肌細(xì)胞

45、(HTSMC) 3420 人支氣管成纖維細(xì)胞 8.骨骼肌細(xì)胞系統(tǒng) 3500 人骨骼肌細(xì)胞 (HSkMC) 3510 人骨骼肌星形細(xì)胞（HSkMSC） 3520 人骨骼肌成肌細(xì)胞（HSkMM） 9.分泌細(xì)胞系統(tǒng) 3600 人腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞 10.腎臟細(xì)胞系統(tǒng) 4000 人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞 (HRGEC) 4100 人腎小管上皮細(xì)胞(HRPTEpiC) 4110 人腎皮質(zhì)上皮細(xì)胞(HRCEpiC) 4120 人腎臟上皮細(xì)胞(HREpiC) 4200 人腎系膜細(xì)胞 (HRMC) 11.尿道細(xì)胞系統(tǒng) 4300 人膀胱微血管內(nèi)皮細(xì)胞 4310 人膀胱平滑肌細(xì)胞(HBdSMC) 4320 人尿道上皮細(xì)胞（H

46、UC） 4330 人膀胱基質(zhì)成纖維細(xì)胞(HBdSF) 12.前列腺細(xì)胞系統(tǒng) 4400 人前列腺微血管內(nèi)皮細(xì)胞 4410 人前列腺上皮細(xì)胞（HPEpiC） 4420 人前列腺成纖維細(xì)胞（HPrF） 4430 人前列腺平滑肌細(xì)胞（HPSMC） 13.骨骼細(xì)胞系統(tǒng) 4600 人成骨細(xì)胞 (HCO) 4700 人滑膜細(xì)胞（HS） 4800 人髓核細(xì)胞(HNPC) 4810 人脊椎纖維環(huán)細(xì)胞 14.肝臟細(xì)胞系統(tǒng) 5000 人肝竇內(nèi)皮細(xì)胞 (HHSEC) 5100 人肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞 (HIBEC) 5200 人肝細(xì)胞 (HH) 5300 人肝星形細(xì)胞 (HHSteC) 15.心臟細(xì)胞系統(tǒng) 6000 人心

47、臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞 (HCMEC) 6020 人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞(HCAEC) 6100 人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞 (HAEC) 6120 人主動(dòng)脈成纖維細(xì)胞 6110 人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞 (HASMC) 6200 人心肌細(xì)胞 (HCM) 6210 成人心肌細(xì)胞 (HCMa) 6300 人心臟成纖維細(xì)胞( HCF) 6310 成人心室成纖維細(xì)胞 (HCFav) 6320 成人心房成纖維細(xì)胞 (HCFaa) 16.視覺細(xì)胞系統(tǒng) 6510 人角膜上皮細(xì)胞 (HcorF) 6520 人角膜細(xì)胞 (HcorF) 6530 人視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞 (HREC) 6540 人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(HRPEpiC) 6550

48、 人晶狀體上皮細(xì)胞 (HLEpiC) 6560 人虹狀體上皮細(xì)胞 (HIPEpiC) 6570 人結(jié)膜纖維原細(xì)胞（HConF） 6580 人非色素睫狀上皮細(xì)胞 (HNPCEpiC) 6590 人小梁網(wǎng)細(xì)胞(HTMC) 6630 人結(jié)膜上皮細(xì)胞 17.生殖細(xì)胞系統(tǒng) 7100 人羊膜絨毛毛細(xì)血管細(xì)胞 7110 人羊膜上皮細(xì)胞（HAEpic） 7120 人胚胎絨毛細(xì)胞（HAF） 7130 人絨毛間充質(zhì)成纖維細(xì)胞（HVT） 7140 人羊膜間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 7150 人絨毛膜間充質(zhì)成纖維細(xì)胞 18.脂肪細(xì)胞系統(tǒng) 7200 人脂肪微血管內(nèi)皮細(xì)胞 7210 人脂肪細(xì)胞-內(nèi)臟（HPA-v） 7220 人脂肪細(xì)

49、胞-皮下（HPA-s） 19卵巢細(xì)胞系統(tǒng) 7300 人卵巢微血管內(nèi)皮細(xì)胞(HOMEC) 7310 人卵巢上皮細(xì)胞(HOSEpiC) 7330 人卵巢成纖維細(xì)胞(HOF) 20.干細(xì)胞系統(tǒng) 7500 人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（骨髓）（HMSC-bm） 7510 人脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（脂肪）（HMSC-ad） 7520 人肝間充質(zhì)干細(xì)胞（肝）（HMSC-HE） 7530 人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(臍帶)(HUMSC) 7540 人肺間充質(zhì)干細(xì)胞（肺）(HPMSC) 7550 人脊椎間充質(zhì)干細(xì)胞 21.乳腺細(xì)胞系統(tǒng) 7600 人乳腺微血管內(nèi)皮細(xì)胞 7610 人乳腺上皮細(xì)胞(HMEpiC) 7630 人乳腺成纖維細(xì)

50、胞(HMF) 22.臍帶細(xì)胞系統(tǒng) 8000 人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HVVEC) 8020 人臍帶靜脈平滑肌細(xì)胞 (HUVSMC) 8010 人臍帶動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞 (HUAEC) 8030 人臍帶動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞 (HUASMC) 2021年6月2日63 (Human Toxicology) 通過通過中毒事故中毒事故的處理或治療，可以直接獲得的處理或治療，可以直接獲得 關(guān)于人體的毒理學(xué)資料，這是臨床毒理學(xué)的關(guān)于人體的毒理學(xué)資料，這是臨床毒理學(xué)的 主要研究內(nèi)容。主要研究內(nèi)容。 也可選也可選志愿者志愿者進(jìn)行進(jìn)行不損害人體健康的受控的不損害人體健康的受控的 實(shí)驗(yàn)，但實(shí)驗(yàn)，但前提符合倫理學(xué)要求，且前提符合倫理學(xué)

51、要求，且僅限于低僅限于低 濃度、短時(shí)間的接觸，并且毒作用應(yīng)有可逆濃度、短時(shí)間的接觸，并且毒作用應(yīng)有可逆 性。性。 2021年6月2日64 將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)一步在人群調(diào)查中驗(yàn)證，可從對人群將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)一步在人群調(diào)查中驗(yàn)證，可從對人群 的直接觀察中，取得動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所不能獲得的資料。的直接觀察中，取得動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所不能獲得的資料。 建立環(huán)境危險(xiǎn)因素與人類疾病建立環(huán)境危險(xiǎn)因素與人類疾病因果關(guān)系因果關(guān)系（causality or causation ） 利用流行病學(xué)方法不僅可以研究已知環(huán)境因素利用流行病學(xué)方法不僅可以研究已知環(huán)境因素(外源化學(xué)物外源化學(xué)物) 對人群健康的影響對人群健康的影響(從因到果從

52、因到果)，而且還可對已知疾病的環(huán)境、，而且還可對已知疾病的環(huán)境、 病因進(jìn)行探索病因進(jìn)行探索(從果到因從果到因-禽流感禽流感)。 優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)： 接觸條件真實(shí)，觀察對象包括全部個(gè)體，可獲得制訂和修接觸條件真實(shí)，觀察對象包括全部個(gè)體，可獲得制訂和修 訂衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的資料，以及制定預(yù)防措施的依據(jù)。訂衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的資料，以及制定預(yù)防措施的依據(jù)。 確定因果關(guān)系的標(biāo)準(zhǔn)：確定因果關(guān)系的標(biāo)準(zhǔn)： 關(guān)聯(lián)具有時(shí)間順序（因在前，果在后）關(guān)聯(lián)具有時(shí)間順序（因在前，果在后） 關(guān)聯(lián)強(qiáng)度大（存在劑量關(guān)聯(lián)強(qiáng)度大（存在劑量-反應(yīng)關(guān)系）反應(yīng)關(guān)系） 關(guān)聯(lián)具有試驗(yàn)證據(jù)關(guān)聯(lián)具有試驗(yàn)證據(jù) 關(guān)聯(lián)具有生物學(xué)關(guān)聯(lián)具有生物學(xué)/理論上的合理性理論上的合理性

53、關(guān)聯(lián)具有一致性（研究結(jié)果的可重復(fù)性）關(guān)聯(lián)具有一致性（研究結(jié)果的可重復(fù)性） 關(guān)聯(lián)具有特異性（原因與結(jié)局緊密相關(guān)）關(guān)聯(lián)具有特異性（原因與結(jié)局緊密相關(guān)） 重要！ 2021年6月2日66 2021年6月2日67 n 毒理學(xué)應(yīng)用：毒理學(xué)應(yīng)用： 安全性評價(jià)安全性評價(jià) 危險(xiǎn)度評定危險(xiǎn)度評定 危險(xiǎn)性管理與交流危險(xiǎn)性管理與交流 一、安全性評價(jià)一、安全性評價(jià) u遵循遵循分層或階段試驗(yàn)分層或階段試驗(yàn)（tiered testing）、）、成組或組合試驗(yàn)成組或組合試驗(yàn) （battery testing）原則。）原則。 u安全性毒理學(xué)評價(jià)程序包括安全性毒理學(xué)評價(jià)程序包括三個(gè)階段：三個(gè)階段： 第一階段：第一階段：急性毒性試

54、驗(yàn)、局部毒性試驗(yàn)（如皮膚、眼和黏急性毒性試驗(yàn)、局部毒性試驗(yàn)（如皮膚、眼和黏 膜刺激試驗(yàn)等）和短期重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)（如膜刺激試驗(yàn)等）和短期重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)（如28天喂養(yǎng)試天喂養(yǎng)試 驗(yàn)）；驗(yàn)）； 或者或者+ 遺傳毒性試驗(yàn)（如遺傳毒性試驗(yàn)（如Ames試驗(yàn)、哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因突試驗(yàn)、哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因突 變試驗(yàn)、染色體畸變試驗(yàn)、微核試驗(yàn)、變試驗(yàn)、染色體畸變試驗(yàn)、微核試驗(yàn)、SCE、顯性致死試、顯性致死試 驗(yàn)等，驗(yàn)等，3-4個(gè)組合試驗(yàn)個(gè)組合試驗(yàn)） 第二階段：第二階段：亞慢性毒性試驗(yàn)（如亞慢性毒性試驗(yàn)（如90天喂養(yǎng)試驗(yàn)）天喂養(yǎng)試驗(yàn)） 第三階段：第三階段：生殖毒性試驗(yàn)、致畸（發(fā)育毒性）試驗(yàn)、慢性生殖毒性試驗(yàn)、致畸

55、（發(fā)育毒性）試驗(yàn)、慢性 （長期）毒性試驗(yàn)及致癌試驗(yàn)。（長期）毒性試驗(yàn)及致癌試驗(yàn)。 二、危險(xiǎn)度評定二、危險(xiǎn)度評定 1976年美國年美國EPA首先推薦了危險(xiǎn)度評價(jià)系統(tǒng)，首先推薦了危險(xiǎn)度評價(jià)系統(tǒng)，1983年美國年美國 NRC提出了危險(xiǎn)度評價(jià)程序：提出了危險(xiǎn)度評價(jià)程序： 危險(xiǎn)度評定危險(xiǎn)度評定：指特定的靶機(jī)體、系統(tǒng)或人群暴露于某一危：指特定的靶機(jī)體、系統(tǒng)或人群暴露于某一危 害，考慮到有關(guān)因素固有特征和特定靶系統(tǒng)的特征，計(jì)算害，考慮到有關(guān)因素固有特征和特定靶系統(tǒng)的特征，計(jì)算 或估計(jì)預(yù)期的危險(xiǎn)的過程，包括伴隨的不確定性。危險(xiǎn)度或估計(jì)預(yù)期的危險(xiǎn)的過程，包括伴隨的不確定性。危險(xiǎn)度 評定是對各種環(huán)境有害因素進(jìn)行管

56、理的重要依據(jù)，具有評定是對各種環(huán)境有害因素進(jìn)行管理的重要依據(jù)，具有客客 觀性、能定量及有預(yù)測性觀性、能定量及有預(yù)測性的特點(diǎn)的特點(diǎn) 危險(xiǎn)度評定由以下四個(gè)步驟組成：危險(xiǎn)度評定由以下四個(gè)步驟組成： 危害識(shí)別（危害識(shí)別（Hazard identification認(rèn)定）認(rèn)定） 危害表征（危害表征（Hazard characterization劑量劑量-反應(yīng)評定）反應(yīng)評定） 暴露評定（暴露評定（Exposure assessment） 危險(xiǎn)度表征（危險(xiǎn)度表征（Risk characterization） 危害識(shí)別危害識(shí)別：定性，：定性，依據(jù)構(gòu)依據(jù)構(gòu)- -效關(guān)系（效關(guān)系（SARsSARs）分析、體外和短）分

57、析、體外和短 期毒性試驗(yàn)、整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等確定外源物暴露對人群健康期毒性試驗(yàn)、整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等確定外源物暴露對人群健康 是否產(chǎn)生損害作用。是否產(chǎn)生損害作用。 危害表征危害表征/ /劑量劑量- -反應(yīng)評定反應(yīng)評定：定量，：定量，主要依據(jù)閾值法、非閾主要依據(jù)閾值法、非閾 值法、生物劑量值法、生物劑量- -反應(yīng)關(guān)系模型（反應(yīng)關(guān)系模型（BBDRBBDR）、生理毒物代謝）、生理毒物代謝 動(dòng)力學(xué)模型（動(dòng)力學(xué)模型（PBTKPBTK）等，闡明外源物）等，闡明外源物暴露水平與暴露水平與人群中人群中有有 害效應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。害效應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。 暴露評定暴露評定/ /接觸評估接觸評估：通過對現(xiàn)場和個(gè)體采樣監(jiān)測

58、，通過對現(xiàn)場和個(gè)體采樣監(jiān)測，定性定定性定 量評定量評定外源物暴露來源、類型、途徑、水平、頻率、持續(xù)外源物暴露來源、類型、途徑、水平、頻率、持續(xù) 時(shí)間和內(nèi)劑量（到達(dá)靶組織的量）時(shí)間和內(nèi)劑量（到達(dá)靶組織的量） 危險(xiǎn)度表征危險(xiǎn)度表征：對上述進(jìn)行分析對上述進(jìn)行分析總結(jié)總結(jié)，明確外源物暴露對人，明確外源物暴露對人 群健康產(chǎn)生損害的方式、性質(zhì)、程度、發(fā)生率、易感人群群健康產(chǎn)生損害的方式、性質(zhì)、程度、發(fā)生率、易感人群 特征以及所有證據(jù)的充分性特征以及所有證據(jù)的充分性 危險(xiǎn)度評定危險(xiǎn)度評定 如：暴露因素的正確分類、篩檢方法的可靠程度、以及動(dòng) 物實(shí)驗(yàn)結(jié)果外推到人，所建構(gòu)的劑量-反應(yīng)關(guān)系模型（高劑 量向低劑量外推

59、）以及不同物種之間的外推，暴露途徑 （短期染毒向長期接觸的外推）、強(qiáng)度、頻率、時(shí)間周期 以及內(nèi)劑量水平等。 直接影響危險(xiǎn)度評定的科學(xué)性和準(zhǔn)確性 危險(xiǎn)度評定危險(xiǎn)度評定 危險(xiǎn)性管理危險(xiǎn)性管理：通過安全性評價(jià)和危：通過安全性評價(jià)和危 險(xiǎn)度評定，依據(jù)公共衛(wèi)生、經(jīng)濟(jì)、社會(huì)、政治、文化等險(xiǎn)度評定，依據(jù)公共衛(wèi)生、經(jīng)濟(jì)、社會(huì)、政治、文化等 因素進(jìn)行利弊和綜合評價(jià)，因素進(jìn)行利弊和綜合評價(jià)，提出或發(fā)展提出或發(fā)展適宜的外源物質(zhì)適宜的外源物質(zhì) 危險(xiǎn)性管理措施，包括制定相應(yīng)的法令、法規(guī)和條例等。危險(xiǎn)性管理措施，包括制定相應(yīng)的法令、法規(guī)和條例等。 危險(xiǎn)性交流宣傳理念危險(xiǎn)性交流宣傳理念：有毒物質(zhì)管理不追求零風(fēng)險(xiǎn)，而：有毒物

60、質(zhì)管理不追求零風(fēng)險(xiǎn)，而 是通過風(fēng)險(xiǎn)最小化是通過風(fēng)險(xiǎn)最小化達(dá)到效益和風(fēng)險(xiǎn)比最優(yōu)化。達(dá)到效益和風(fēng)險(xiǎn)比最優(yōu)化。 三、危險(xiǎn)性管理與交流三、危險(xiǎn)性管理與交流 2003年年WHO公布公布全球化學(xué)品統(tǒng)一分類和標(biāo)簽全球化學(xué)品統(tǒng)一分類和標(biāo)簽 制度制度（Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals, GHS） 2007年歐盟年歐盟關(guān)于化學(xué)品注冊關(guān)于化學(xué)品注冊、評估、許可和限、評估、許可和限 制制度制制度 我國我國中華人民共和國中華人民共和國環(huán)境環(huán)境保護(hù)法（保護(hù)法（1989） 中華人民共和國中華人民共和國大氣大氣污染防