藥物制劑質(zhì)量研究南京課件

1、藥物制劑質(zhì)量研究藥物制劑質(zhì)量研究 方法方法選擇與驗證選擇與驗證 志志 中國中國醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué) 醫(yī)藥生物技術(shù)醫(yī)藥生物技術(shù)研究所研究所 2014.10 1藥物制劑質(zhì)量研究南京 安全有效 質(zhì)量可控 2藥物制劑質(zhì)量研究南京 、 方法學(xué)驗證方法學(xué)驗證 產(chǎn)品考察產(chǎn)品考察 確定質(zhì)量限度確定質(zhì)量限度 檢測方法選擇檢測方法選擇 質(zhì)量目標質(zhì)量目標 是是/ /否否 訂入標準訂入標準 QbD 終產(chǎn)品 工藝工藝研究研究 放行放行標準標準 關(guān)鍵中間體質(zhì)控關(guān)鍵中間體質(zhì)控 藥物質(zhì)量研究 3藥物制劑質(zhì)量研究南京 藥物研發(fā)的要求 研究對象是什么？研究對象是什么？ 研究目的是什么？研究目的是什么？ 如何達到目的？如何達到目的？ 達到何種

2、程度？達到何種程度？ 安全 有效 質(zhì)量可控 什么樣的藥物是安全的？什么樣的藥物是安全的？ 如何證明藥物是安全的？如何證明藥物是安全的？ 什么樣什么樣的藥物是有效的？的藥物是有效的？ 如何保證藥物的有效性？如何保證藥物的有效性？ 好藥好藥 4藥物制劑質(zhì)量研究南京 【鑒別鑒別】 【檢查檢查】 【含量測定（效價）含量測定（效價）】 【性狀性狀】 外觀外觀 色、臭、溶解度色、臭、溶解度 化學(xué)化學(xué) 色色譜譜 光譜光譜 雜質(zhì)的定量或限度檢查（有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)的定量或限度檢查（有關(guān)物質(zhì)、 無機無機元素、殘留溶劑）元素、殘留溶劑） 制劑中其他成分（降解產(chǎn)物、防腐劑制劑中其他成分（降解產(chǎn)物、防腐劑） 溶出度、釋放度

3、等功能檢查的檢測方法溶出度、釋放度等功能檢查的檢測方法 有效成分的含量測定有效成分的含量測定 目視目視 資料留存資料留存 是否專是否專屬屬 是否是否存在干擾存在干擾 內(nèi)毒素、無菌、微生物限度內(nèi)毒素、無菌、微生物限度 其他方法（起碼證實方法的專屬性）其他方法（起碼證實方法的專屬性） 方法準確性方法準確性 精密性精密性 質(zhì)量標準中的項目及方法要求 5藥物制劑質(zhì)量研究南京 【鑒別鑒別】 【檢查檢查】 【含量測定（效價）含量測定（效價）】 【性狀性狀】 UV、旋光、密度、熔點 化學(xué)、UV、IR、NMR、旋光 HPLC、GC、容量法、酶法、生物測定法 質(zhì)量標準中常見檢測方法 化學(xué)、比色、pH、HPLC、

4、GC、TLC、 IC、CE、溶出（釋放）度、原子吸收、水分 6藥物制劑質(zhì)量研究南京 檢測方法選擇和設(shè)置 任何分析測試的目的都是為了獲得穩(wěn)定、可靠和 準確的數(shù)據(jù) 今天你“QbD”了么？ 本品“仿質(zhì)量”還是“仿標準”？ 質(zhì)量標準是控制產(chǎn)品質(zhì)量的基本手段和范圍 檢測方法是質(zhì)量標準的手段 仿藥典品種如何驗證方法？ 三類藥如何仿？ 進口注冊標準 國外藥典 我該用什么方法。？ 創(chuàng)新藥的檢測方法如何選擇？ 7藥物制劑質(zhì)量研究南京 儀器有確定的技術(shù)指標，經(jīng)過檢測 證實其適用于需要驗證的方法 證明方法能夠?qū)崿F(xiàn)預(yù)期目的，證明方法能夠?qū)崿F(xiàn)預(yù)期目的， 按預(yù)期要求運行按預(yù)期要求運行 證實系統(tǒng)運行能夠達到預(yù)期目標，證實系

5、統(tǒng)運行能夠達到預(yù)期目標， 得到準確實驗結(jié)果得到準確實驗結(jié)果 證明樣品分析結(jié)果的準確性證明樣品分析結(jié)果的準確性 系統(tǒng)適用性系統(tǒng)適用性 試驗試驗 質(zhì)量控制質(zhì)量控制 檢查檢查 分析儀器分析儀器 確認確認 分析方法分析方法 驗證驗證 影響數(shù)據(jù)質(zhì)量的因素 8藥物制劑質(zhì)量研究南京 檢測方法的選擇 適用性適用性 先進性經(jīng)濟性經(jīng)濟性 通用性通用性 方法方法與技術(shù)與技術(shù)的的 “更新?lián)Q代更新?lián)Q代” 方法方法能夠滿足實驗室能夠滿足實驗室 間方法傳遞的要求間方法傳遞的要求 方法方法能夠充分反映質(zhì)控目標能夠充分反映質(zhì)控目標 方法方法準確、靈敏、簡便、易行準確、靈敏、簡便、易行 9藥物制劑質(zhì)量研究南京 含量和雜質(zhì)分析方法

6、的選擇 含量與雜質(zhì)分析是否采用同一個條件 HPLC or UHPLC or 2DLC or GC 正相 or 反相 or HILIC IC or CE or 離子對 含量與雜質(zhì)采用何種檢測器 UV檢測器是否ok 折光、ELSD、CAD、NQAD CD 、ED MS？ 前處理方法是否有效？ 10藥物制劑質(zhì)量研究南京 藥物有效性的基石-對照品 理化檢測用理化檢測用國家藥品標準物質(zhì)國家藥品標準物質(zhì)系指用于藥品質(zhì)量標準中物理 和化學(xué)測試用，具有確定特性，用以鑒別、檢查、含量測定、 校準設(shè)備的對照品。 國家藥品標準物質(zhì)管理辦法2011.10.1 國家藥品標準物質(zhì)研制技術(shù)要求 一級國家標準物質(zhì)具有很好的質(zhì)

7、量特性，其特性量值采 用定義法或其他精準、可靠的方法進行計量 二級國家標準物質(zhì)具有良好的質(zhì)量特性，其特性量值采 用準確、可靠的方法或直接與一級標準物質(zhì)相比較的方法進 行計量。 11藥物制劑質(zhì)量研究南京 國家藥品標準物質(zhì)分類 化學(xué) 對照品 生物 標準品 生物 參考品 對照藥材 /對照提 取物 體外診斷 試劑標準 品 藥用輔料 對照品 藥包材 對照物質(zhì) 12藥物制劑質(zhì)量研究南京 國家藥品標準物質(zhì) 1 1. . 含量測定用化學(xué)對照品：含量測定用化學(xué)對照品：系指具 有確定的量值，用于測定藥品中特 定成分含量的標準物質(zhì)。 2. 2. 鑒別或雜質(zhì)檢查用化學(xué)對照品：鑒別或雜質(zhì)檢查用化學(xué)對照品： 系指具有特定

8、化學(xué)性質(zhì)，用于鑒別 或確定藥品某些特定成分的標準物 質(zhì)。 3. 3. 對照藥材對照藥材/ /對照提取物：對照提取物：系指用于 鑒別中藥材或中成藥中某一類成分 或組分的對照物質(zhì)。 4. 4. 校正儀器校正儀器/ /系統(tǒng)適用性試驗用對照系統(tǒng)適用性試驗用對照 品：品：系指具有特定化學(xué)性質(zhì)用于校 正檢測儀器或供系統(tǒng)適用性實驗用 的標準物質(zhì)。 供鑒供鑒 別用別用 供檢供檢 查用查用 供含供含 量測量測 定用定用 供系統(tǒng)供系統(tǒng) 適用性適用性 用用 13藥物制劑質(zhì)量研究南京 對照品的特點 均勻均勻 量值準確量值準確 穩(wěn)定穩(wěn)定 14藥物制劑質(zhì)量研究南京 藥品標準物質(zhì)研制管理機構(gòu) 藥典藥典管理機構(gòu)管理機構(gòu)品種品

9、種 中國藥典中國食品藥品檢定研究 院（NIFDC） 2780 國際藥典（Ph. Int）WHO委托歐洲藥事管理 局（EDQM、NIBSC） 542 美國藥典（USP）美國藥典會（USP）3048 歐洲藥典（Ph. Eur）歐洲藥事管理局（EDQM）2548 英國藥典（BP）英國藥典會（BPCL） 英國政府化學(xué)分析實驗 室（LGC） 3109 日本藥典（JP）日本公定書協(xié)會（PMRJ）246 15藥物制劑質(zhì)量研究南京 對照品（標準品）、工作對照品、雜質(zhì) 對照品 對照品用于鑒別、檢查、含量測定和校正檢定儀器性能的 標準物質(zhì)。 標準品用于生物檢定、抗生素或生物藥品生物檢定、抗生素或生物藥品中含量或效

10、價測 定的標準物質(zhì)，以效價單位(U)表示。 一級對照品在特定的背景下具有適宜的質(zhì)量、其量值不需 要再與另外的標準物質(zhì)進行對比的對照品 二級對照品經(jīng)與一級對照品對照而得來的對照品。確證的 范圍及檢測的程度小于一級對照品。（亦稱：工作對照品） 雜質(zhì)對照品 16藥物制劑質(zhì)量研究南京 標準物質(zhì)建立的要求 制備 標定 保存和分發(fā) 質(zhì)量標準中收載的標準物質(zhì) 需要具有可行性和適用性 可大量制備高純物質(zhì) 方法專屬性強 穩(wěn)定性良好 質(zhì)量標準合理、可靠 17藥物制劑質(zhì)量研究南京 對照品標定程序及項目 制定標 化方案 標化 實驗 分裝 標化 報告 發(fā)放/儲 存/穩(wěn)定 性 18藥物制劑質(zhì)量研究南京 標化方案起草 查閱

11、各國質(zhì)量標準 原料的檢驗報告 原料的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)及引濕性 確定對照品用途，了解原料性質(zhì) 制定標化項目及要求 形成初稿，負責人審核 19藥物制劑質(zhì)量研究南京 標化項目 無國家對照品的品種 性狀（比旋度） 鑒別（MS、IR、NMR、UV） 檢查 有關(guān)物質(zhì)（國內(nèi)外藥典方法） 水分/干燥失重 殘留溶劑 熾灼殘渣 含量測定（對標、容量法） 20藥物制劑質(zhì)量研究南京 標化項目 有國家對照品的品種 性狀 (b)簡單地套用含量測定的色譜條件。 實際仍是以主藥的最大吸收波長作為有關(guān)物質(zhì)檢 測波長; (c)以樣品進行破壞性試驗（酸、堿、熱、光照、氧化等）后 的溶液做紫外掃描。由于未破壞主藥所占比例較大，故破壞性 試

12、驗后溶液的最大吸收波長一般仍為主藥的最大吸收波長。 若盲目地將主藥的最大吸收波長確定為檢測波長，則雜質(zhì)在此波長下的吸收 可能偏低；某些雜質(zhì)甚至無吸收，這樣會造成對雜質(zhì)含量的低估甚至漏檢， 從而不能反映產(chǎn)品的真實質(zhì)量。 無紫外吸收或檢測波長處吸收相差較大的多種化合物，有時在單一檢測波長 處不能檢出 70藥物制劑質(zhì)量研究南京 雜質(zhì)研究關(guān)鍵點 測定值是否真實反映雜質(zhì)的含量？ HPLC波長選擇解決方案 對產(chǎn)品中可能存在的雜質(zhì)（合成原料、中間體、副產(chǎn)物以及降解產(chǎn)物） 的紫外吸收特性進行研究。 已知雜質(zhì)的紫外吸收特性可采用對其流動相溶液直接進行掃描的方 法考察; 未知雜質(zhì)（如未知降解產(chǎn)物等）可通過二極管陣

13、列檢測器考察其紫 外吸收情況。 根據(jù)各主要雜質(zhì)及主成分的紫外吸收特性，選取響應(yīng)值基本一致的波長 作為有關(guān)物質(zhì)的檢測波長。 若對不同雜質(zhì)難于找到均適宜的檢測波長： 選擇在不同波長下分別測定， 采用加校正因子的主成分自身對照法。 改用通用檢測器（ELSD、CAD、NQAD） 雜質(zhì)研究首選HPLC-DAD； 建議HPLC-DAD-CAD聯(lián)用！ 71藥物制劑質(zhì)量研究南京 雜質(zhì)研究關(guān)鍵點多種 方法聯(lián)用 由雜質(zhì)多樣性復(fù)雜性和方法局限性所決定。 單一方法不能滿足多個雜質(zhì)的檢測時，可采用兩種或兩種以上 的方法互為補充。 化學(xué)法、色譜法、光譜法、生物檢定法 同一方法采用不同的測試條件，如正相HPLC、反相HPL

14、C、不同流動相 的反相HPLC等 分離技術(shù)與檢測手段聯(lián)用，較為有效，如HPLC、GC、LC-MS、GC-MS、 HPLC-DAD、CE等 多維色譜（HPLC-IC） 多檢測器聯(lián)用（LC-DAD-CAD-MS） 72藥物制劑質(zhì)量研究南京 雜質(zhì)研究關(guān)鍵點 檢測方法的規(guī)范性驗證 專屬性：原料藥合成中間體、粗品等的分離度考察 原料藥及制劑的強制破壞實驗 制劑輔料干擾實驗 雜質(zhì)加入實驗 與藥典或經(jīng)過論證的其他方法比較 峰純度檢測（DAD/MS） 73藥物制劑質(zhì)量研究南京 雜質(zhì)研究關(guān)鍵點 檢測方法的規(guī)范性驗證 靈敏度：通常用檢測限及定量限表征 直觀評價、信噪比、響應(yīng)值的標準差和斜率獲得。 關(guān)注雜質(zhì)紫外吸收

15、特性，確定適宜波長； 判斷是否需要采用雜質(zhì)對照品 精密度： 重復(fù)性(在相同條件下由同一分析人員測定所得結(jié)果的精密度) 中間精密度(在同一實驗室，不同時間由不同分析人員用不同設(shè)備測定結(jié)果的精 密度) 重現(xiàn)性(在不同實驗室由不同分析人員測定結(jié)果的精密度) 74藥物制劑質(zhì)量研究南京 雜質(zhì)研究關(guān)鍵點 檢測方法的規(guī)范性驗證 準確度： 已知雜質(zhì)：回收率（根據(jù)精密度、專屬性、線性）推斷 未知雜質(zhì)：與另一成熟方法比對、根據(jù)質(zhì)量平衡原理結(jié)合含量等結(jié) 果進行粗略判定，必要時研究幾種不同色譜條件甚至不同測定原理 的方法進行比較選用 線性：在設(shè)計范圍內(nèi)，響應(yīng)值與待測物質(zhì)量之間成正比例關(guān)系的 程度。 范圍：檢測方法能達

16、到一定精密度、準確度和線性的高、低濃度 或量的區(qū)間 范圍應(yīng)在規(guī)定限度的20%間或定量限至限度的+20%間，若含量測 定和雜質(zhì)檢查同用一套色譜系統(tǒng)，則線性范圍應(yīng)為雜質(zhì)限度的-20% 至含量限度（上限）的+20%間 耐用性：指測定條件有小的變動時，測定結(jié)果不受影響的承受 程度 75藥物制劑質(zhì)量研究南京 雜質(zhì)研究關(guān)鍵點定量 方法的選擇 雜質(zhì)雜質(zhì) 對照品法對照品法 加校正因子的加校正因子的 主成分自身對照法主成分自身對照法 不加校正因子的不加校正因子的 主成分自身對照法主成分自身對照法 峰面積峰面積 歸一化法歸一化法 優(yōu)點定量準確定量準確， 無需長期提供對照品 可用于未知雜質(zhì)簡便 特點需用雜質(zhì) 對照品

17、 雜質(zhì)與主成分的響應(yīng)值 超出0.91.1范圍，宜采 用雜質(zhì)對照品法計算含 量 假定雜質(zhì)與主成分的 響應(yīng)因子基本相同， 響應(yīng)因子在0.91.1之 間可用； 有一定誤差； 響應(yīng)因子不同、 線性范圍不同、 儀器積分精度及 準確度不同等影 響，有局限性 對象已知雜質(zhì)已知雜質(zhì)已/未知雜質(zhì)已/未知雜質(zhì) 76藥物制劑質(zhì)量研究南京 雜質(zhì)研究關(guān)鍵點 限度的確定 雜質(zhì)限度:藥品質(zhì)量控制的重要指標之一，臨床用藥的安全性的重 要保障；反映藥品生產(chǎn)工藝水平、產(chǎn)品的穩(wěn)定性、有效期的重要 指標。 基本原則：在可行的范圍內(nèi)盡可能低。 限度確定的核心：雜質(zhì)是否安全！ 指導(dǎo)原則（決策樹） 雜質(zhì)安全性研究相關(guān)文獻資料 雜質(zhì)安全性研

18、究資料 被仿品質(zhì)量標準中雜質(zhì)“數(shù)”和“量”的情況 上市品雜質(zhì)不得超過安全性研究樣品中雜質(zhì)水平 77藥物制劑質(zhì)量研究南京 殘留溶劑分析殘留溶劑分析 原料藥、輔料或制劑生產(chǎn)過程中使用或產(chǎn)生的在工藝 過程中未能完全去除的有機溶劑 根據(jù)毒性分為四類 一類溶劑致癌物、意思致癌物或環(huán)境危害物 必檢 二類溶劑非遺傳致癌毒性或其他不可逆毒性或嚴重的可逆毒性 必檢 三類溶劑低毒 研究終產(chǎn)品精制步驟的殘留 四類溶劑無足夠資料 78藥物制劑質(zhì)量研究南京 殘留溶劑的特點殘留溶劑的特點 有機揮發(fā)性化合物 藥品生產(chǎn)過程中使用過 生產(chǎn)中應(yīng)除去而未除盡 種類相對固定 不同樣品、不同產(chǎn)地、不同工藝具有不確定性 殘留量相對較低 同一樣品中不同溶劑殘留量相差較大 79藥物