抗血管生成藥物研發(fā)歷程和臨床應用

1、抗血管生成藥物抗血管生成藥物 理論發(fā)展和臨床應用理論發(fā)展和臨床應用 惡性腫瘤流行病學惡性腫瘤流行病學 據(jù)據(jù)whowho和和uiccuicc的權威數(shù)據(jù)統(tǒng)計：的權威數(shù)據(jù)統(tǒng)計： 20092009年全球新發(fā)生惡性腫瘤患者超過年全球新發(fā)生惡性腫瘤患者超過10001000萬；高達萬；高達 600-700600-700萬人死于惡性腫瘤。萬人死于惡性腫瘤。 我國每年惡性腫瘤新發(fā)病人數(shù)約我國每年惡性腫瘤新發(fā)病人數(shù)約180-200180-200萬，死亡約萬，死亡約 140-150140-150萬萬。 傳統(tǒng)抗細胞增殖治療的局限性傳統(tǒng)抗細胞增殖治療的局限性 烷化劑、鉑類：烷化劑、鉑類： 結合各個階段結合各個階段 的的

2、dnadna使之失使之失 活活 抗癌抗生素：來自微生物，抗癌抗生素：來自微生物， 結合結合dnadna、自由基、金屬、自由基、金屬 離子結合、膜結合等離子結合、膜結合等 植物類：干擾植物類：干擾 微管系統(tǒng)導致微管系統(tǒng)導致 細胞分裂增殖細胞分裂增殖 受阻受阻 抗代謝藥：干抗代謝藥：干 擾核酸擾核酸/ /蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) 的合成的合成/ /代謝代謝 u 缺乏特異性，對正常細胞產(chǎn)生毒性損傷，導致嚴重的藥物不良反應 u 化療殺滅腫瘤細胞多數(shù)遵循一級動力學規(guī)律 u 對于“休眠”狀態(tài)中的腫瘤細胞作用有限 血管血管依賴性依賴性理論的理論的提出提出 1ferrara. nat rev cancer 2002; 2

3、folkman. nejm 1971; 3senger, et al. science 1983 4ferrara and henzel. biochem biophys res commun 1989 最初描述血管生成最初描述血管生成 by dr john hunterby dr john hunter 17871787 一些德國病理學家觀察到部分一些德國病理學家觀察到部分人類腫瘤高度血管化人類腫瘤高度血管化, , 從從 而提出而提出新生血管可能在腫瘤進展中重要致病作用新生血管可能在腫瘤進展中重要致病作用1 1 18001800 里程碑的發(fā)表里程碑的發(fā)表: judah : judah fol

4、kmanfolkman 提出提出 腫瘤生長是血管生成依賴的腫瘤生長是血管生成依賴的2 2 19711971 血管生成？血管生成？ u血管生成是從現(xiàn)存血管系統(tǒng)生成新生血管的過程，由內(nèi)皮細胞形成的 脈管通過出芽和生長的方式而實現(xiàn)。 u該過程由刺激或抑制血管生成因子之間的相互作用進行調(diào)控。 u血管生成是實體瘤出現(xiàn)惡性進展所必需的。 poon rt, fan st, wong j.clinical implications of circulating angiogenic factors in cancer patients.j clin oncol,2001;19:1207-1225. 血管生成是

5、腫瘤生長轉(zhuǎn)移中最基本的因素 腫瘤無血供，僅靠彌散腫瘤無血供，僅靠彌散 獲取營養(yǎng)時，體積不超獲取營養(yǎng)時，體積不超 過過2mm2mm3 3，處于靜息期處于靜息期 腫瘤細胞分泌大量腫瘤細胞分泌大量 vegfvegf，促使供應腫，促使供應腫 瘤的血管生成瘤的血管生成 擁有血供的腫瘤迅速擁有血供的腫瘤迅速 生長并可發(fā)生侵襲、生長并可發(fā)生侵襲、 轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移 微環(huán)境（血管生成）對腫瘤生長、轉(zhuǎn)移起到十分重要的作用微環(huán)境（血管生成）對腫瘤生長、轉(zhuǎn)移起到十分重要的作用 ferrara, henzel. biochem biophys res commun 1989; folkman. nejm 1971 腫瘤血管生

6、成非常復雜：腫瘤血管生成非常復雜： 多種細胞和因子牽涉其中多種細胞和因子牽涉其中 ferrara, et al. nature;438(7070):96774, copyright 2005 bmc pdgf-b other angiogenic factors such as bfgf vegf-a bmcbmc vegf-a other angiogenic factors sdf-1 hgf tgfa egf pdgf-a pdgf-c tgfb pericyte c capillary bud endothelial cells a tumour cells b stromal cel

7、ls vegfvegf在腫瘤血管形成和生長中作用在腫瘤血管形成和生長中作用 最為關鍵最為關鍵 腫瘤血管生成過程受到諸多因素的影響，其中血管生長因子直接 作用于血管內(nèi)皮細胞, 發(fā)揮中心調(diào)控作用。 vegf也稱為vegf-a，與vegf受體-2結合，刺激內(nèi)皮細胞 的生長，是血管形成的關鍵因子 vegf在許多腫瘤中過度表達 vegf刺激腫瘤血管形成 vegf誘導形成的腫瘤血管是異常的 易漏和扭曲 不成熟 michi y. et al. oral oncol, 2000; 36: 81-88.; park yn et al. arcg pathol lab med, 2000; 124:1061-10

8、65.; zhang ht et al. br j cancer 2000;83:63-68.; sheta ea et al. j natl cancer inst, 2000;92:1065-1073.; nagy ja, vasile e, fengd, et al. j exp med, 2002, 196 ( 11 ) : 14972-1506. vegfvegf參與腫瘤生長的整個過程參與腫瘤生長的整個過程 1. folkman. in: cancer: principles and practice of oncology 2005; 2. relf, et al. cancer

9、res 1997 3. hanrahan, et al. j pathol 2003; 4. fontanini, et al. clin cancer res 1997 vegfvegf vegfvegf bfgf tgfb-1 vegfvegf bfgf tgfb-1 pigf vegfvegf bfgf tgfb-1 pigf pd-ecgf vegfvegf bfgf tgfb-1 pigf pd-ecgf pleiotrophin angiogenesi s 腫腫瘤血管退化瘤血管退化 存活血管正常化存活血管正?；?抑制新生血管的再生抑制新生血管的再生 1. yuan f et al

10、proc natl acad sci usa 1996;93:1476570. 2. willett cg et al nat med 2004;10:1457. 3.lee cg et al cancer res 2000;60:556570. 4.gerber hp, ferrara n. cancer res 2005;65:67180. 5.borgstrm p et al cancer res 1996;56:40329. 6.borgstrm p et al prostate 1998;35:110. 7.jain rk. nat med 2001;7:9879. 8.jain r

11、k. science 2005;307:5862. 9. warren rs et al j clin invest 1995;95:178997. 維持正常的且具功能的血管結構維持正常的且具功能的血管結構 有效改善有效改善藥藥物的運物的運輸輸能力能力 抑制抑制腫腫瘤生瘤生長長和和轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移 抗抗vegfvegf的作用的作用 在臨床前模型中在臨床前模型中 vegf抑制劑治療1天: 腔管關閉，部分血管血流減少，內(nèi)皮細胞凋亡 抑制vegf可導致現(xiàn)存微血管結構退化 （a） 治療前熒光檢測可見腫瘤內(nèi)血管生成 （b） 治療1天后，腔管關閉，部分血管血流減少 1baluk, et al. curr opin

12、 genet dev 2005 2reproduced with permission of cancer research from tong et al. 2004;64:3731-3736; permission conveyed through copyright clearance center, inc. 3inai, et al. am j pathol 2004; 4erber, et al. faseb j 2004 抑制vegf可使存活的腫瘤血管系統(tǒng)正?；?（a）中清楚可見的內(nèi)皮芽生在vegf抑制之后消失（b）。此外，正?；芟到y(tǒng)的周皮細胞 覆蓋顯著增加。在未經(jīng)治療的腫瘤

13、血管系統(tǒng)表面可見大量的內(nèi)皮細胞開窗（c）。 在腫瘤中，vegf的高水平可導致血管滲透性過高、組織間壓增高， 導致傳統(tǒng)抗腫瘤治療療效受限 vegf抑制可以降低血管滲透性和腫瘤組織間壓，使殘留腫瘤血管系統(tǒng) 的細胞內(nèi)間隙及空洞和芽生減少，周皮細胞連接更加緊密，血管形狀 更加規(guī)則 13 在小鼠模型中，植入腫瘤細胞及抗vegf治療后血管再生情況 對照組 抗vegf治療* *抗vegf藥物：su11248（vegf受體酪氨酸激酶抑制劑） reference: osusky kl et al. angiogenesis. 2004;7:225-233. 植入前1天后 6天后9天后 adapted from

14、osusky 2004. reproduced with permission from angiogenesis. 植入前1天后 6天后9天后 抑制vegf可抑制新血管系統(tǒng)形成 抗血管生成治療抗細胞增殖治療抗血管生成治療抗細胞增殖治療 抗增殖藥物僅抗增殖藥物僅 作用于腫瘤細作用于腫瘤細 胞，部分細胞胞，部分細胞 可產(chǎn)生耐藥可產(chǎn)生耐藥 腫瘤血管異常，血漿滲漏腫瘤血管異常，血漿滲漏 組織壓組織壓，藥物遞送，藥物遞送 殘存的腫瘤細殘存的腫瘤細 胞繼續(xù)得到血胞繼續(xù)得到血 供，恢復生長供，恢復生長 腫瘤血管的退腫瘤血管的退 化化 切斷腫瘤細胞切斷腫瘤細胞 營養(yǎng)供給營養(yǎng)供給 存活血管的正?；婊钛艿恼?/p>

15、?；?血漿滲漏血漿滲漏 組織間壓組織間壓藥物遞送藥物遞送 抑制新生和再生抑制新生和再生 血管的生長血管的生長 持續(xù)抑制殘存和持續(xù)抑制殘存和 新生腫瘤細胞新生腫瘤細胞 willett, et al. nat med 2004; gerber, ferrara. cancer res 2005 抗血管生 成 抗細胞增 殖 通過抑制vegf及其受體抑制血管生成的 多種通路 vegf vegf 受體-2 正離子通道 通透性 抑制 vegf的抗體 (e.g. 貝伐珠單抗 ) 抑制vegf受體 的抗體 可溶性vegf受體 (vegf-trap) 抑制vegf受體的小分子 (tkis) (e.g. ptk-

16、787) p p p p p p p p p p p p 遷移，通透性，dna形成，生存 淋巴血管形成血管形成 減少有活性的vegf的游離濃度 破壞vegf受體的信號系統(tǒng) 針對針對vegfvegf和和vegfrvegfr系統(tǒng)的各種制劑系統(tǒng)的各種制劑 制劑類型制劑類型作用作用主要靶點主要靶點代表制劑代表制劑 抗抗vegfvegf 抗體抗體結合和中和游離的結合和中和游離的 vegfvegfvegfvegf貝伐珠單抗貝伐珠單抗 抗抗vegfrvegfr 抗體抗體通過與受體結合阻斷通過與受體結合阻斷 vegfvegfvegfrvegfr-2-2 imc-1121b imc-1121b （ramucir

17、umabramucirumab) ) 可溶性可溶性vegfrvegfr結合和中和游離的結合和中和游離的 vegfvegfvegfvegf, , pigfpigf, , vegf-bvegf-b vegfvegf trap trap （ave0005ave0005 or or afliberceptaflibercept) ) 小分子小分子tkistkis直接作用于直接作用于vegfrvegfr酪氨酸激酪氨酸激 酶，阻斷酶，阻斷vegfrvegfr信號傳遞信號傳遞 vegfrvegfr-1, -1, vegfrvegfr-2, -2, pdgfr-pdgfr-, c-kit, flt-3, c-

18、kit, flt-3 bay 43-9006bay 43-9006（索拉非（索拉非 尼），尼），su11248su11248（舒尼（舒尼 替尼）替尼） ellis, hicklin. nat rev 2008 貝伐珠單抗：靶向精確抑制vegf 貝伐珠單抗貝伐珠單抗 pp pp p p p p vegfvegf x x 腫瘤細胞的生長、腫瘤細胞的生長、 增殖、遷移、存活增殖、遷移、存活 信號轉(zhuǎn)導通路信號轉(zhuǎn)導通路 x x 首個抑制vegf的抗血管生成藥物 重組、人源化、單克隆抗vegf抗體 93%的氨基酸序列源于人類igg1 7%的氨基酸序列源于鼠類抗體 分子量約為149000道爾頓 精確抑制ve

19、gf,抑制血管生成,抑制腫 瘤生長 貝伐珠單抗的多個臨床適應證已陸續(xù) 在美國或歐盟得以批準 在多種腫瘤類型中的有效性17 在5個適應證中的一線和二線治療的生存獲益17 僅抑制vegf介導的通路而不作用于“非目標”通路，不會因此產(chǎn)生相 關后果 良好的安全性，可控的不良事件6 持續(xù)應用貝伐珠單抗治療至疾病進展時，可獲得理想的臨床效果7 在跨線治療和多種方案中都可能有效且安全8 貝伐珠單抗精確抑制vegf的臨床效果 1. hurwitz et al. nejm 2004;350:233542; 2. giantonio et al. j clin oncol 2007;153944; 3. klen

20、cke et al. j clin oncol 2008;26(15s):abstract 1036;4. sandler et al. new engl j med. 2006;355:254250; 5. escudier et al. lancet 2007; 370(9605):210311; 6. bevacizumab smpc 2010; 7. saltz et al. j clin oncol 2008;26(12):20139; 8. grothey et al. j clin oncol. 2008:532634 貝伐珠單抗: 獲批的5個適應證 eu,european un

21、ion; us,united states of america; gbm, glioblastoma; mrc, metastatic colorectal cancer; mnsclc, metastatic non-small cell lung cancer; mrcc, metastatic renal cell carcinoma; mbc, metastatic breast cancer; 200420062007 mcrc 1st line us mnsclc 1st line us mcrc 1st line eu mnsclc 1st line eu mbc 1st li

22、ne eu mrcc eu 2005 relapsed gbm us 20082009 mrcc us mcrc 2nd line us mnsclc 1st line japan mbc 1st line her-2 ve us mcrc 與任何化療方案聯(lián)合與任何化療方案聯(lián)合 1st or 2nd line eu mcrc 復發(fā)性或晚期復發(fā)性或晚期 japan 2010 mcrc china 貝伐珠單抗：mcrc中的一線和二線治療 1. hurwitz et al. n engl j med. 2004;350:233542 2. giantonio et al. j clin oncol.

23、 2007:153944 治療至疾病進展治療至疾病進展 folfox4* (n=291) folfox4* + bevacizumab 10mg/kg q2w (n=286) bevacizumab 10mg/kg q2w (n=243) 中止入組中止入組 既往治療過的既往治療過的 mcrc (n=822) ifl* + placebo (n=411) ifl* + bevacizumab 5mg/kg q2w (n=402) 治療至疾病進展治療至疾病進展 治療至疾病進展治療至疾病進展 一線一線 mcrc (n=813) avf2107g1 e32002 1 endpoint: os 1 en

24、dpoint: os 貝伐珠單抗 ： 首個被證實在一線治療中延長os的生物制劑 hr, 風險比hurwitz et al. n engl j med. 2004;350:233542 1年生存率年生存率 74% vs 63% 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 os 幾率幾率 0612182430 os (月月) 15.620.3 iflifl + + bevacizumabbevacizumab (n=402) (n=402) iflifl + placebo (n=411) + placebo (n=411) hr=0.66; p0.001hr=0.66; p0.001 貝伐珠單抗

25、-顯著改善在二線的pfs and os pfs os giantonio et al. j clin oncol 2007:153944 folfox4 + 貝伐珠單抗貝伐珠單抗 folfox4 hr=0.75; p=0.0011 40 1.0 12.910.8 os 概率概率 01020 0 0.2 0.4 0.6 0.8 月月 30010203040 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 7.34.7 pfs 概率概率 月月 folfox 4 + 貝伐珠單抗貝伐珠單抗 folfox4 hr=0.61; p=0.0001 貝伐珠單抗用于 nsclc: 獲得陽性結果的兩項iii期臨床研究

26、 pdpd pdpd pdpd* * 貝伐珠單抗貝伐珠單抗 安慰劑安慰劑o + cg x 6o + cg x 6 貝伐珠單抗貝伐珠單抗 ( (15mg15mg/kg) /kg) q3wq3w + cg x 6 (n=351)+ cg x 6 (n=351) 貝伐珠單抗貝伐珠單抗 ( (7.5mg7.5mg/kg) /kg) q3wq3w + cg x 6 (n=345) + cg x 6 (n=345) iiibiiib/iv/iv期期 非鱗非鱗nsclcnsclc (n=1,043)(n=1,043) 貝伐珠單抗貝伐珠單抗 cp cp x x 6 (n=444) 6 (n=444)pdpd*

27、 * pdpd e4599e45991 1 研究始于研究始于20012001年年 availavail2 2 研究始于研究始于20052005年年 *不允許交叉不允許交叉 cp = 卡卡鉑鉑/紫杉醇紫杉醇 cg = 順鉑順鉑/吉西他吉西他濱濱 iiibiiib/iv/iv期期 非鱗非鱗nsclcnsclc (n=878)(n=878) 貝伐珠單抗貝伐珠單抗 ( (15mg15mg/kg) /kg) q3wq3w + cp + cp x x 6 (n=434) 6 (n=434) 貝伐珠單抗貝伐珠單抗 安慰劑安慰劑 + cg x 6 + cg x 6 2 2 2 2 1 1 1 1 (n=347

28、)(n=347) 隨隨 機機 化化 osos pfspfs 研究終點研究終點 1.sandler, et al. nejm 2006; 2.reck, et al. jco 2009 *分析校正了分析校正了avail中在確證疾病進展前接受抗腫瘤治療的部分患者資料中在確證疾病進展前接受抗腫瘤治療的部分患者資料(7%) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 月月 0612182430 比率比率 貝貝伐珠伐珠單單抗抗15mg/kg + cp cp e45991 6.2 vs 4.5 月月 hr=0.66; p0.001 貝貝伐珠伐珠單單抗抗 15mg/k

29、g avail2 月月 0612182430 安慰安慰劑劑 + cg 貝貝伐珠伐珠單單抗抗 7.5mg/kg + cg 貝貝伐珠伐珠單單抗抗 15mg/kg + cg 6.7 vs 6.1 月月 hr=0.75; p=0.003 貝貝伐珠伐珠單單抗抗 7.5mg/kg 6.5 vs 6.1 月月 hr=0.82; p=0.03 貝貝伐珠伐珠單單抗抗 15mg/kg 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 中位中位pfs 1. sandler, et al. nejm 2006; 2. reck, et al. jco 2009 3. sandler,

30、 et al. ecco 2007 hr=0.68; p0.0001hr=0.74; p=0.0021 預設分析預設分析* 在在2項研究中采用了相同項研究中采用了相同 的審核規(guī)則的審核規(guī)則 3 兩項iii臨床研究中顯著且一致的pfs獲益 總生存歷史性地突破12個月 sandler, et al. nejm 2006 e4599 所有患者人群所有患者人群 時間時間 (月月) 比率比率 06121824303642 10.3 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 cp (n=444) 貝伐珠單抗 15mg/kg + cp (n=434) hr (95%

31、 ci) p 值 0.79 (0.670.92) 0.003 中位 os (月)10.3 12.3 12.3 主要研究終點: pfs 次要研究終點: orr, os, qol, 安全性 e2100: 紫杉醇 貝伐珠單抗一線治療mbc miller et al. new engl j med. 2007;357(26):266676 紫杉醇紫杉醇* (n=354) 紫杉醇紫杉醇* + 貝伐珠單抗貝伐珠單抗 10mg/kg q2w (n=368) 治療至疾病進展治療至疾病進展 治療至疾病進展治療至疾病進展 研究設計無交叉 研究設計無交叉 * *紫杉醇紫杉醇: : 4 4周一個周期，其中周一個周期，

32、其中3 3周使用周使用 紫杉醇紫杉醇90mg90mg/m/m2 2/ /ww 一線一線 lr/mbc (n=722) e2100:貝伐珠單抗+紫杉醇pfs延長一倍 irf,獨立審查機構, 審查了審查了90%的患者資料的患者資料 gray et al. jco 2009 5.85.811.311.3 月月 pfspfs estimate estimate 0 06 612121818242430303636 0 0 0.20.2 0.40.4 0.60.6 0.80.8 1.01.0 紫杉醇紫杉醇(n=354)(n=354) 貝伐珠單抗貝伐珠單抗 + + 紫杉醇紫杉醇 (n=368) (n=36

33、8) hr=0.48hr=0.48 p0.00001p0.00001 主要研究終點: pfs 次要研究終點: orr, 緩解時間, os, qol, 安全性 avado: 多西他賽貝伐珠單抗一線治療mbc miles et al. j clin oncol. 2008;26(may 20s): abstract lba1011 *揭盲后可能開放性應用貝伐珠單抗至疾病進展 進展后所有患者均有機會接受貝伐珠單抗和二線化療聯(lián)合 使用 多西紫杉醇多西紫杉醇 + + 安慰劑安慰劑 q3wq3w x 9 (n=241) x 9 (n=241) 安慰劑至疾病進展安慰劑至疾病進展 或揭盲或揭盲* * 多西紫杉

34、醇多西紫杉醇 + + 貝伐珠單抗貝伐珠單抗 15mg15mg/kg /kg q3wq3w x 9 (n=247) x 9 (n=247) 貝伐珠單抗貝伐珠單抗 15mg15mg/kg /kg q3wq3w 多西紫杉醇多西紫杉醇: : 100mg100mg/m/m2 2 q3wq3w 最多最多 9 9個周期個周期 一線一線 lrlr 或或 mbc mbc (n=736)(n=736) 治療至治療至 疾病進展疾病進展 多西紫杉醇多西紫杉醇 + + 貝伐珠單抗貝伐珠單抗 7.5mg7.5mg/kg /kg q3wq3w x 9 (n=248) x 9 (n=248) 貝伐珠單抗貝伐珠單抗 7.5mg

35、7.5mg/kg /kg q3wq3w 8.110.0 months pfs estimate 061218243036 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 avado: 貝伐珠單抗+多西他賽可顯著延長pfs 貝伐珠單抗劑量為 15mg/kg 安慰劑 (n=241) 貝伐珠單抗 (n=248) hr* (95% ci)0.80 (0.651.00) p 值0.045 貝伐珠單抗劑量為 7.5mg/kg 安慰劑 (n=241) 貝伐珠單抗 (n=247) hr* (95% ci)0.67 (0.540.83) p 值0.0002 itt 人群, 審查在疾病進展前的非設計方案治療; *分層

36、的hr; p值為探索性的 miles et al. sabcs 2009; abstract 41 8.19.0 months pfs estimate 061218243036 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 貝伐珠單抗的安全性在臨床研究中保持一致貝伐珠單抗的安全性在臨床研究中保持一致 受到特別關注的不良事件發(fā)生率 高血壓3-4級, 0.4%17.9% 蛋白尿3級, 3級, 可增至 3.5% 傷口愈合貝伐珠單抗治療(mcrc)開始前28-60 天手術的風險沒有增加 胃腸穿孔可達2% bevacizumab summary of product characteristics be

37、vacizumab smpc 2010 小 結 貝伐珠單抗是抗血管生成治療的基石 5個適應證均有顯著的生存獲益 (pfs 和/或os) 15 大量臨床研究項目正在進行中，包括重要的生物標記物部分 在50多種腫瘤中，超過500項臨床研究正在開展中6 貝伐珠單抗在更廣泛的腫瘤類型中，繼續(xù)擴展其具有臨床意 義的獲益 全球已有超過800,000 患者應用貝伐珠單抗進行治療7 1. hurwitz et al. nejm 2004; 2. giantonio et al. j clin oncol 2007; 3. klencke et al. j clin oncol 2008; 4. sandler

38、 et al. new engl j med. 2006; 5. escudier et al. lancet 2007; 6. 7.eu summary bridging report 2010 抗血管生成藥物副反應發(fā)生機制 大部分副反應是因為vegf的正常功能抑制引起的 傷口愈合綜合征、傷口愈合綜合征、 出血、出血、gigi穿孔穿孔 高血壓高血壓血栓事件血栓事件心功能不全心功能不全蛋白尿蛋白尿 抗血管生成藥物副反應可能發(fā)生機制總結 副反應可能的發(fā)生機制 高血壓no產(chǎn)生減少 血管密度減少 蛋白尿腎小球濾過屏障損傷 血栓性微血管病 出血修復性血管生成

39、抑制 血小板功能抑制 血栓事件內(nèi)皮細胞凋亡 血小板內(nèi)皮細胞穩(wěn)態(tài)破壞，血小板聚集 細胞外基質(zhì)暴露 胃腸道穿孔修復性血管生成抑制 胃腸道管壁缺血 血小板功能抑制 傷口愈合綜合征修復性血管生成抑制 血小板功能抑制 不同抗血管生成藥物的副反應不同 單抗和tkis副反應區(qū)別 藥物特點藥物分類 單抗tkis 主要靶點 vegf (bevacizumab) vegfr2, vegfr3, raf, pdgfr, kit, ret (sorafenib) vegfr13, pdgfr, kit, flt-3 (sunitinib) vegf途徑作用機制 胞外作用：阻斷配體與受體的 結合 胞內(nèi)：抑制vegf受體

40、酪氨酸激 酶信號途徑 藥物半衰期長 (20 天) 短(24h) 副反應 與vegf信號途徑抑制相關的典 型副反應：高血壓、蛋白尿、 出血、血栓事件、胃腸道穿孔、 傷口愈合綜合征 除了與vegf信號途徑抑制相關 的典型副反應外，還有其他靶點 抑制相關的副反應：手足綜合征、 粘膜炎、皮膚反應、脂酶增加等 chen hx et al. nat rev clin oncol. 2009 l 抗血管生成藥物可分為兩類：單抗和tki。 l 因為兩類藥物作用靶點不一樣，副反應也不盡相同。 不同抗血管生成藥物高血壓發(fā)生率不同抗血管生成藥物高血壓發(fā)生率 腫瘤類型、腫瘤類型、 臨床試驗臨床試驗 n n 治療方案治

41、療方案 高血壓分級高血壓分級 高血壓患者比例高血壓患者比例 (%) (%) 對照組對照組試驗組試驗組 結直腸癌結直腸癌 ( (avf2107gavf2107g) ) 813813化療化療 vsvs 貝伐珠單抗貝伐珠單抗 + + 化療化療 grade 3 grade 3 2.3 2.3 11 11 結直腸癌結直腸癌 ( (no16966no16966) ) 1,3691,369化療化療 vsvs 貝伐珠單抗貝伐珠單抗 + + 化療化療 grade 34 grade 34 1.01.04.04.0 乳腺癌乳腺癌 (avado) (avado) 736 736 化療化療 vsvs 貝伐珠單抗貝伐珠單

42、抗 + + 化療化療 grade 3grade 34 0.4 nsclcnsclc ( (bo17704bo17704) ) 1,0431,043化療化療 vsvs 貝伐珠單抗貝伐珠單抗 + + 化療化療 grade 3grade 34 41.0 1.0 1.51.5 腎癌腎癌735735ifn-ifn- vsvs sunitinibsunitinib grade 3grade 34 41 18 8 腎癌腎癌 (target)(target) 903903placebo placebo vsvs sorafenibsorafenibgrade 3grade 34 4114

43、4 肝癌肝癌 (sharp)(sharp) 599599placebo placebo vsvs sorafenibsorafenibgrade 3grade 34 41 12 2 腎癌腎癌4343cediranibcediranibgrade 3grade 34 4nana30.230.2 相對來說，貝伐珠單抗高血壓的發(fā)生率與多靶點相對來說，貝伐珠單抗高血壓的發(fā)生率與多靶點tkitki相當，少于單靶點相當，少于單靶點tkitki。 不同抗血管生成藥物的副反應發(fā)生率不同 貝伐珠單抗嚴重不良事件發(fā)生率低 avf2107g (crc) no16966 (crc) e4599 (lc) avail

44、(lc) e2100 (bc) avado (bc) 嚴重不良事 件g3/4（ ） ifl + 安慰劑 (n=397) iflbev (n=393) folfox 4/ xelox +安慰劑 （n=675 ） folfox 4/ xelox +bev (n=694) pc (n=440) pc+be v (n=427) gc+安 慰劑 (n=327) gc+bev 7.5 mg/kg (n=330) gc+bev 15 mg/kg (n=329) paclitax el (n=346) paclitax el+bev (n=365) docetax el+安慰 劑 (n=241) doceta

45、x el+bev 7.5 mg/kg (n=248) docet axedl+ bev 15 mg/kg (n=247) 高血壓2.311.0 142.57.026903.2 蛋白尿0.80.8 -103.101103.5000.4 血栓事件16.2a19.4a 5b8b-6b7b7b1.5a2.1a 3.8a 3.4b 1.2a 1.2b 1.2a 1.2b 出血2.53.1 120.74.424400 胃腸穿孔01.511 咯血 0.2 咯血 1.9 100.4 傷口愈合綜 合癥 -1.311- 不良事件導 致死

46、亡 2.82.6c1.2c0.9c- a. 所有血栓事件; b.靜脈血栓事件; c:肺出血導致死亡 1. hurwitz et al. nejm. 2004;350:2335; 2. saltz, et al. jco 2008; 3. sandler et al. nejm. 2006; 4. reck et al. jco 2009; 5. miller et al. nejm. 2007; 6. roche data on file 貝伐珠單抗中國人群主要不良事件數(shù)據(jù) artist (artist (crccrc) )sailsail (lc) (

47、lc)athena (bc)athena (bc) g3/4g3/4不良事件（）不良事件（） ifliflbev bev (n=140)(n=140) 含鉑方案含鉑方案 +bev (n=198)+bev (n=198) 紫杉醇類方案紫杉醇類方案 bevbev (n=201)(n=201) 高血壓高血壓3.53.52 22.52.5 蛋白尿蛋白尿4.5- - 血栓事件血栓事件1.41.40 01 1 出血出血2.51 1 胃腸穿孔胃腸穿孔0.5- - 傷口愈合綜合癥傷口愈合綜合癥0 0110.50.5 高血壓蛋白尿出血 整個治療期間 （尤其是

48、治療的第一個周期） 積極監(jiān)測血壓并控制血壓 任何情況下，若無法有效控 制血壓在目標血壓（2+，需進一步檢 查24小時尿蛋白定量 患者在終止貝伐珠單抗治療后 仍應每3月一次檢測24小時尿蛋 白，直到24小時尿蛋白 1g 在整個治療期間，對所 有患者密切監(jiān)測大便隱血 、凝血指標、血壓及相關 臨床癥狀體征等 常見不良事件的監(jiān)測 references:references: kabbinavar, shah. cancer therapy, 2008;6:327-340. maitland ml et al. j natl cancer inst 2010;102(9):596604. avastin

49、 (貝伐珠單抗acizumab) product label (china, v20100226). 臨床表現(xiàn)及對癥治療貝伐珠單抗治療決策 1級 無癥狀一過性的（24小時），血壓 增高20mmhg（舒張壓），或以前 血壓處于正常范圍，但本次測量血壓 150/100mmhg 無須進行干預 出現(xiàn)輕度高血壓的患者(140/90 mmhg)或者舒張壓升高超過基線狀 態(tài)的20 mmhg的患者應開始抗高血 壓治療、目前藥物增量或者增加新的 藥物 nci臨床試驗中的經(jīng)驗：若收縮壓 160 mmhg或者舒張壓100 mmhg ，建議暫停貝伐珠單抗治療。若在給 與積極干預后血壓仍未能控制，則需 中止貝伐珠單抗治

50、療 2級 反復或持續(xù)性（24小時）或出現(xiàn)癥 狀，血壓增高20mmhg（舒張壓） ，或以前血壓處于正常范圍，但本次測 量血壓150/100mmhg，需要使用一 種抗高血壓藥物進行治療 3級 需要一種以上抗高血壓藥物或比以前更 高強度的治療 4級危及生命(例如高血壓危象) 應永久終止貝伐珠單抗治療 常見不良事件的分級與處理 對于采用抗高血壓治療不能充分控制的明顯高血壓患者，應永久終止貝伐珠單抗治療 references: kabbinavar, shah. cancer therapy, 2008;6:327-340. maitland ml et al. j natl cancer inst 2010;102(9):596604. avastin (貝伐珠單抗acizumab) product label (china, v20100226). 高血壓高血壓 對于高血壓患