瑞替普酶在STEMI溶栓治療的中國專家共識

1、瑞替普酶在STEMI溶栓治療的中國專家共識 目錄一、 前言二、 溶栓藥物及分類三、 瑞替普酶藥物特性及臨床研究四、 瑞替普酶在STEMI中的應用五、 瑞替普酶溶栓時輔助用藥六、 瑞替普酶溶栓效果評估七、 瑞替普酶不良反應及注意事項一、前言溶栓治療通過溶解動脈或靜脈血管中的新鮮血栓使血管再通，從而部分或完全恢復組織和器官的血流灌注，最大程度減輕心肌壞死，達到減輕患者癥狀并改善患者預后的目的。20世紀80年代早期證實冠狀動脈內血栓形成是急性心肌梗死（AMI）的主要原因1，隨后展開了一系列有關抗栓及溶栓治療的大規(guī)模臨床試驗。1988年ISIS-2 （Second International Stud

2、y of Infarct Survival）研究結果顯示，聯(lián)合阿司匹林及鏈激酶溶栓可使AMI患者35天死亡率由13.2%下降到8.0%，由此而確立溶栓治療在AMI治療中的核心地位，標志著AMI進入“再灌注治療”時代2-3。近年來經皮冠狀動脈介入治療（PCI）技術的快速發(fā)展使溶栓治療在心肌梗死急性期治療中的應用有所減少4-8，但溶栓治療具有快速、簡便、經濟、易操作的特點，在我國目前經濟和醫(yī)療資源分布尚不均衡的條件下，仍是急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）再灌注治療的重要手段9。二、溶栓藥物及分類血栓的主要成分之一是纖維蛋白，溶栓藥物能夠直接或間接激活纖維蛋白溶解酶原變成纖維蛋白溶解酶（纖溶酶）

3、，纖溶酶能夠降解纖維蛋白（原），促進血栓的裂解并達到開通血管的目的。根據(jù)發(fā)現(xiàn)時間的先后和藥物的特點，可將溶栓制劑分為三代，主要溶栓藥物特征的比較見表1。（一）、第一代溶栓劑1.尿激酶（Urokinase，UK）目前臨床上所使用的UK最初是由人腎細胞合成，從尿液中提取的一種蛋白水解酶，現(xiàn)多采用基因技術合成，可直接激活血液循環(huán)中的纖溶酶原10。UK不具有纖維蛋白特異性，可導致循環(huán)中纖維蛋白（原）降解，有可能引起出血并發(fā)癥。UK無抗原性和過敏反應，且價格低廉，目前是國內常用的溶栓藥物之一11。2.鏈激酶（Streptokinase，SK）SK是從B型溶血鏈球菌培養(yǎng)液中提取的一種非蛋白酶的外源性纖溶酶

4、原激活劑，能夠與纖溶酶原以1:1比例形成SK-纖溶酶原復合物，催化纖溶酶原轉化為纖溶酶，促使纖維蛋白溶解。SK并不具有纖維蛋白的特異性，它對血液循環(huán)中以及與血凝塊結合的纖維蛋白（原）都起作用，有可能引起出血并發(fā)癥。SK具有一定抗原性，健康人群中多數(shù)可檢測出SK抗體，也可引起過敏反應12。（二）、第二代溶栓劑1.組織型纖溶酶原激活劑（Tissue type plasminogen activator，t-PA）t-PA最初是從人黑色素瘤細胞培養(yǎng)液中提取的，目前臨床上應用的阿替普酶（rt-PA）是用基因工程技術制備的重組t-PA。阿替普酶的結構中含有兩個環(huán)餅狀結構（K區(qū)），對纖維蛋白具有特異性的親

5、和力，故可選擇性地激活血凝塊中的纖溶酶原，使阿替普酶具有較強的局部溶栓作用13。阿替普酶無抗原性，但由于半衰期短，需要持續(xù)靜脈給藥。2.乙?；w溶酶原-鏈激酶激活劑復合物（acylated plasminogen-streptokinase activator complex，APSAC）APSAC是人工制備的乙?；w溶酶原和鏈激酶的復合物，在纖溶酶原的活性中心人工接上一個乙?；鶊F，這種凍干的乙?；鶊F在血液中會逐步水解而去乙?；w溶酶活性中心暴露繼而產生纖溶作用。雖然鏈激酶沒有纖維蛋白特異性，但復合物中的纖溶酶原能夠選擇性與纖維蛋白結合，因此APSAC可發(fā)揮局部溶栓作用而不產生全身纖溶亢進

6、，臨床出血較少。3.單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑（single chain urokinase type plasminogen activator，scu-PA）scu-PA亦稱前尿激酶，可由人尿或腎胚細胞培養(yǎng)液中提取，也可采用基因工程技術制備，稱為重組scu-PA。scu-PA并無特異性纖維蛋白結合位點，但scu-PA與纖溶酶原具有很強的親和力，纖溶酶原對纖維蛋白具有高度親和力，scu-PA通過纖溶酶原間接獲得纖維蛋白特異性，scu-PA無抗原性，無過敏反應。（三）、第三代溶栓劑1.替奈普酶（Tenecteplase，TNK-tPA）TNK-tPA是t-PA的突變體，分子中3個位點Th103

7、、Asn117和Lys296-His-Arg-Arg299分別被Asn、Glu和Ala-Ala-Ala-Ala代替。TNK-tPA血漿清除呈雙相性，起初半衰期為2024分，終末半衰期為90130分，臨床上可單次靜脈推注給藥。TNK-tPA對纖維蛋白特異性較t-PA強，對血凝塊有較大的親和力，拮抗纖溶酶原激活抑制劑-1（PAI-1）的能力也較t-PA強。2.瑞替普酶（Reteplase，r-PA）瑞替普酶是目前國內上市的唯一第三代溶栓藥物。表1主要溶栓藥物特征的比較項目尿激酶UK鏈激酶SK阿替普酶rt-PA瑞替普酶r-PA替奈普酶TNK-tPA劑量150萬U150萬U100mg/90min10M

8、U2次3050mg（30min）（3060min）（根據(jù)體重）每次2min（根據(jù)體重）a負荷劑量無需無需需彈丸式靜脈推注彈丸式靜脈推注抗原性及過敏反應無有無無無全身纖維蛋白原消耗明顯明顯輕度中度極小90min血管開通率（%）b 5350808075TIMI 3級血流（%）2832546063注：a體重60kg，劑量為30mg；每增加10kg，劑量增加5mg；直至體重90kg，最大劑量為50mg；b不同臨床試驗中不同劑量方案的冠狀動脈開通率略有不同三、瑞替普酶的藥物特性及臨床研究（一）、藥物特性t-PA與尿激酶型纖溶酶原激活劑（uPA）是人體兩種主要的纖溶酶原激活劑。t-PA是一種糖蛋白，存在于

9、人類幾乎所有組織，主要由血管內皮細胞合成與分泌。人體內t-PA主要在肝臟代謝，半衰期約5-8分鐘，主要功能是將纖溶酶原精氨酸560-纈氨酸561處的肽鍵裂解，使其形成有活性的纖溶酶。纖溶酶屬絲氨酸蛋白酶，主要通過裂解纖維蛋白使血凝塊得以及時清除，從而維持血液的流動性和血管通暢。纖溶酶特異性較差，除纖維蛋白（原）外還可降解其他凝血因子（如因子、因子及因子等）及一些血漿蛋白。t-PA可以通過賴氨酸結合部位與纖維蛋白特異性結合，能夠在血栓局部激活纖溶酶原而產生選擇性溶栓作用，對全身凝血與纖溶系統(tǒng)影響小。瑞替普酶是t-PA的一個衍生物，可以通過重組DNA技術從無活性的大腸桿菌包涵體內獲得，在體外經過肽

10、鏈折疊和色譜分離純化技術轉變?yōu)橛谢钚缘男问?，分子系非糖基化單鏈，分子量?9571道爾頓，與t-PA相比，結構改變的瑞替普酶繼續(xù)保留了較強的纖維蛋白選擇性溶栓作用，同時與肝臟的清除受體結合力降低，血漿半衰期顯著延長（約1116分鐘），可通過靜脈推注直接給藥，使用更方便14。t-PA與血栓結合較緊密，而瑞替普酶與血栓結合相對松散，該特點明顯提高了瑞替普酶對血凝塊的穿透力，增強了其溶栓能力15。（二）、臨床研究1.國際臨床研究有多個國際臨床對照研究評價了瑞替普酶的安全性和有效性，均使用其它溶栓藥物作為活性對照。RAPID1研究（Recombinant plasminogen activator A

11、ngiographic Phase II International Dose-finding study）入選了606例AMI患者，以阿替普酶（rt-PA）作對照探討不同瑞替普酶給藥方案的優(yōu)劣，結果顯示第一方案（10MU+10MU，分2次間隔30分鐘靜脈推注）溶栓療效優(yōu)于一次靜注15MU或第1次靜注10MU，第2次靜注5MU的方案。瑞替普酶第一方案與阿替普酶相比較（100mg/3h靜點），用藥后90min兩者血管再通率（TIMI 2級加TIMI 3級）分別為85.2%及77.2%，瑞替普酶療效略高，但差異無顯著性；用藥后90min血管完全再通率（TIMI 3級）兩者分別為62.7%及49%（

12、P0.05），出院時血管再通率分別為87.8%及70.7%（P0.001），瑞替普酶均顯著優(yōu)于阿替普酶。RAPID2研究（Reteplase（r-PA）vs Alteplase Patency Investigation During myocardial infarction）進一步比較了瑞替普酶（10MU+10MU，分2次間隔30分鐘靜脈推注）與阿替普酶加速給藥方案（100mg/90min加速給藥法）的優(yōu)劣，324例AMI患者用藥后90min時TIMI血流達到2級及3級者在瑞替普酶組分別為83.4%和59.9%，而阿替普酶組僅為73.3%和45.2%（P0.05），瑞替普酶組比阿替普酶組再

13、通率更高。瑞替普酶組與阿替普酶組死亡率、再梗死率、充血性心力衰竭和心肌梗死后心絞痛發(fā)生率均無顯著性差異。兩組在溶栓后6h需施行PTCA的比例分別為12.4%和23.9%（P0.01），瑞替普酶優(yōu)于阿替普酶16。INJECT試驗（International Joint Efficacy Comparison of Thrombolytics）是多中心、隨機、平行對照臨床試驗17。受試者為發(fā)病12小時以內的AMI患者。試驗組予瑞替普酶（10MU+10MU，分2次間隔30分鐘靜脈推注），對照組予鏈激酶（150萬U靜點）。共有6010例患者入選，用藥35天后，瑞替普酶組死亡率為9.02%，鏈激酶組為9

14、.53%；用藥6個月后兩組死亡率分別為11.02%和12.05%，兩組之間沒有顯著性差異。兩組再梗死率、梗死后心絞痛發(fā)生率及房室傳導阻滯、室上性心動過速、室性心動過速、心室顫動的發(fā)生率相近，而心源性休克、心力衰竭、低血壓、心房顫動的發(fā)生率瑞替普酶組低于鏈激酶組。2.國內臨床研究目前國內臨床應用的瑞替普酶通用名為重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物或注射用瑞替普酶。重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物期臨床研究采用多中心、隨機、單盲、對照、平行的試驗（PROBE）設計18，全國共有12家單位參加，將入選的240例AMI患者隨機分為瑞替普酶組和阿替普酶組。給藥方式分別為：瑞替普酶首次靜脈推注18mg（10MU

15、），30分鐘后再靜脈推注18mg（10MU），阿替普酶（rt-PA）以加速給藥法的方式靜脈滴注100mg。試驗結果顯示，溶栓后90分鐘瑞替普酶組梗死相關血管的再通率（TIMI 2級+TIMI 3級）為78.7%，完全再通率（TIMI 3級）為56.5%，阿替普酶組梗死相關血管的再通率為77.8%，完全再通率為56.5%，兩組之間無統(tǒng)計學差異，但瑞替普酶組60分鐘的再通率為50.9%，明顯優(yōu)于阿替普酶組的39.3%（P0.05）。溶栓后35天的隨訪期間，兩組死亡率、與藥物相關的嚴重不良事件和腦出血發(fā)生率無統(tǒng)計學差異。瑞替普酶與阿替普酶相比，增加了早期梗死相關冠狀動脈再通率，臨床使用療效及安全性總

16、體相當。注射用瑞替普酶治療AMI有效性及安全性臨床研究是國內進行的另一項PROBE研究，203例AMI患者隨機接受瑞替普酶（10MU+10MU，分2次間隔30分鐘靜脈推注）或阿替普酶（100mg/90min加速給藥法）溶栓治療。試驗結果顯示，溶栓后90min冠狀動脈造影顯示梗死相關血管再通率（TIMI 2級+TIMI 3級）在瑞替普酶組為89.66%，阿替普酶組為69.39%（P=0.0085），瑞替普酶組30min和60min的血管再通率（34.31%，64.70%）分別相當于阿替普酶組60min和90min的再通率（36.36%，65.65%），瑞替普酶組梗死血管再通時間較阿替普酶組平均提

17、早30min。35天時，兩組的死亡率、腦出血和嚴重不良事件的發(fā)生率均無統(tǒng)計學差異。與阿替普酶比較，瑞替普酶顯著增加了梗死相關冠狀動脈開通率并有減少死亡率的趨勢。四、瑞替普酶在STEMI中的應用瑞替普酶適用于成人STEMI患者溶栓治療，可縮小心肌梗死面積，改善心肌梗死患者心臟功能，減少充血性心力衰竭的發(fā)生并降低死亡率。（一）、溶栓適應癥：首先，患者應明確診斷為STEIMI即胸痛時間大于30分鐘，心電圖兩個胸前相鄰導聯(lián)ST段抬高0.2mV或肢體導聯(lián)ST段抬高0.1mV的患者或新出現(xiàn)（或推測新出現(xiàn)）左束支傳導阻滯病人，然后具備以下條件之一：1.發(fā)病12h以內到不具備急診PCI治療條件的醫(yī)院就診、不能

18、迅速轉運、無溶栓禁忌癥的患者應進行溶栓治療。2.發(fā)病1224h仍有進行性缺血性疼痛和至少2個胸前導聯(lián)或肢體導聯(lián)ST段抬高0.1mV的患者，若無急診PCI條件，在經過選擇的患者也可溶栓治療。3.患者就診早（發(fā)病3h）而不能及時進行介入治療者或雖具備急診PCI治療條件，但就診至球囊擴張時間與就診至溶栓開始時間相差60min且就診至球囊擴張時間90min，應優(yōu)先考慮溶栓治療。4.對再梗死患者，如果不能立即（癥狀發(fā)生后60min內）進行冠脈造影和PCI，可給予溶栓治療。（二）、溶栓禁忌癥1.絕對禁忌癥（1）既往任何時間腦出血病史。（2）腦血管結構異常（如動靜脈畸形）。（3）顱內惡性腫瘤（原發(fā)或轉移）。

19、（4）6個月內缺血性卒中或短暫性腦缺血史（不包括3h內的缺血性卒中）。（5）可疑或確診主動脈夾層。（6）活動性出血或者出血素質（不包括月經來潮）。（7）3個月內的嚴重頭部閉合性創(chuàng)傷或面部創(chuàng)傷。2.相對禁忌癥（1）慢性、嚴重、沒有得到良好控制的高血壓（收縮壓180mmHg或者舒張壓110mmHg）。（2）心肺復蘇胸外按壓持續(xù)時間10min或有創(chuàng)性心肺復蘇操作。（3）癡呆或已知其他顱內病變。（4）3周內創(chuàng)傷或進行過大手術或4周內發(fā)生過內臟出血。（5）2周內不能壓迫止血部位的大血管穿刺。（6）感染性心內膜炎。（7）妊娠。（8）活動性消化性潰瘍。（9）目前正在使用抗凝藥物。（10）終末期腫瘤或嚴重肝腎

20、疾病。年齡75歲的患者，建議首選PCI，如選擇溶栓治療，應該首先權衡出血風險與溶栓獲益并慎重選擇劑量。合并心源性休克的STEMI患者應該緊急進行血運重建治療，如PCI或CABG。如無條件或上述治療明顯延遲，可考慮進行溶栓治療。右室心肌梗死的患者常常合并低血壓，盡管溶栓療效不確切，但如不能行PCI，仍可考慮溶栓治療。心肺復蘇過程中進行溶栓可能無效。（三）、用法用量瑞替普酶推薦18mg（10MU）+18mg（10MU）分兩次靜脈注射，每次緩慢推注2分鐘以上，兩次間隔為30分鐘。注射時應使用單獨的靜脈通路，不能與其他藥物混合給藥，兩次靜推給藥期間以生理鹽水或5%葡萄糖維持管路通暢。五、瑞替普酶溶栓輔

21、助用藥（一）、抗血小板治療：冠狀動脈內斑塊破裂誘發(fā)局部血栓形成，是導致STEMI的主要原因。在急性血栓形成中血小板活化起著十分重要的作用，抗血小板治療已成為急性STEMI常規(guī)治療，溶栓前即應使用。1阿司匹林：通過抑制血小板環(huán)氧化酶使血栓素A2合成減少，達到抑制血小板聚集的作用。只要無禁忌癥，所有STEMI患者溶栓前均應立即口服水溶性阿司匹林或嚼服腸溶阿司匹林300mg，繼以75-100mgd長期維持。2噻吩并吡啶類：氯吡格雷主要抑制ADP誘導的血小板聚集，口服后起效快。溶栓前若未服用過噻吩并吡啶類藥物，應給予氯吡格雷負荷量300mg19，隨后氯吡格雷75mgd，建議用至1年。3GPba受體拮抗

22、劑：靜脈溶栓聯(lián)合GPba受體拮抗劑可提高療效，但出血并發(fā)癥增加。在雙重抗血小板治療及有效抗凝治療的情況下，GPba受體拮抗劑不推薦溶栓時常規(guī)應用。（二）、抗凝治療：凝血酶是使纖維蛋白原轉變?yōu)槔w維蛋白最終形成血栓的關鍵環(huán)節(jié)，因此抑制凝血酶至關重要20。接受瑞替普酶溶栓治療的STEMI患者急性期均應進行抗凝治療，下面三種方案可選擇一種。1.普通肝素：已成為STEMI溶栓治療最常用的輔助用藥，隨溶栓制劑不同，肝素用法亦不同。瑞替普酶為纖維蛋白選擇性溶栓劑，必須聯(lián)合應用抗凝治療。溶栓前先靜脈注射普通肝素60Ukg（最大量4000U），繼以12Ukg-1h-1（最大1000Uh），使APTT值維持在對照

23、值1.52.0倍（約5070s），最多應用48h。使用肝素期間應監(jiān)測血小板計數(shù)，及時發(fā)現(xiàn)肝素誘導的血小板減少癥。2.低分子量肝素：由于其應用方便、不需監(jiān)測凝血時間、肝素誘導的血小板減少癥發(fā)生率低等優(yōu)點，建議可用低分子量肝素替代普通肝素。低分子量肝素由于制作工藝不同，其抗凝療效亦有差異，因此強調應按說明書使用。EXTRACT-TIMI 2521為依諾肝素與多種溶栓藥物（鏈激酶、阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶）的聯(lián)合應用提供了證據(jù)22。依諾肝素用法：年齡75歲，血肌酐221mmolL（2.5mg/dl）（男）或177mol/L（2.0mg/dl）（女）者，先靜脈推注30mg，隨后1mgkg皮下注射，

24、1次12h，可使用至8d；75歲者，不用靜脈負荷量，直接0.75mgkg皮下注射，1次/12h，可使用至8d。無論年齡，肌酐清除率30mlmin者，給予1mgkg皮下注射，1次24h23。3磺達肝癸鈉：是間接Xa因子抑制劑。接受溶栓治療的患者，磺達肝癸鈉可以降低死亡和再梗死風險，而不增加出血并發(fā)癥。無嚴重腎功能不全的患者血肌酐265molL（3.0mg/dl），溶栓前靜脈注射2.5mg，隨后每天皮下注射1次（2.5mg），可用至8d。六、瑞替普酶溶栓效果評估（一）、觀察指標1.胸痛緩解時間。2.給予溶栓藥物后，每30分鐘記錄一次心電圖直至2小時，觀察ST段回落的程度和時間。3.有無再灌注心律失

25、常。4.每隔24個小時查心肌酶（包括肌酸激酶，肌酸激酶MB同工酶和肌鈣蛋白）。（二）、療效指標血管再通的間接判定指標包括：1.6090min內抬高的ST段至少回落50%。2.肌鈣蛋白峰值提前至發(fā)病12h內，肌酸激酶MB同工酶峰提前到14h內。3.2h內胸痛癥狀明顯緩解。4.治療后的23h內出現(xiàn)再灌注心律失常，如加速性室性自主心律、房室傳導阻滯（AVB）或束支傳導阻滯突然改善或消失，或者下壁心肌梗死患者出現(xiàn)一過性竇性心動過緩、竇房傳導阻滯伴或不伴低血壓。上述4項中，在癥狀減輕的同時，心電圖變化和心肌損傷標志物峰值前移最重要24。瑞替普酶在STEMI中應用流程圖*備注：普通肝素60Ukg（最大量4

26、000U）溶栓時靜推，隨后500-1000U/h維持APTT于50-70秒，最多48h；或依諾肝素溶栓時30mg靜推，15分鐘后1mg/kg皮下注射，隨后每12h一次，1mg/kg皮下注射，可用至8d；或磺達肝癸鈉溶栓時2.5mg靜推，2.5mg皮下注射，每天一次，可用至8d。（三）、溶栓治療后的PCI近期一些研究顯示溶栓并非STEMI治療的終點，溶栓后的患者應盡快轉運到PCI中心，以備必要時行PCI。這一理念的形成主要來自近年的三項重要的研究：CARESS25，TRANSFER-AMI26以及NORDISTEMI27。研究顯示癥狀出現(xiàn)后12h內，因無法盡快行PCI而首先接受半量纖維蛋白溶解治療（瑞替普酶、阿昔單抗、肝素和ASA）的高危STEMI患者（具有1項以下指標：廣泛ST段抬高、新發(fā)左束支傳導阻滯、MI病史、Killip分級2或左室射血分數(shù)35%），即刻轉診接受PCI處理的結果優(yōu)于溶栓再灌注失敗后補救性PCI。因此，對于PCI明顯延遲的