有機(jī)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾

1、有機(jī)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾 為提高藥物的治療效果，降低毒副作用，適應(yīng)制劑要求，方便應(yīng)用，可將藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾。修飾方法根據(jù)藥物結(jié)構(gòu)而定，近年來(lái)發(fā)展很快。保持藥物的基本結(jié)構(gòu)，僅在某些功能基上作一定的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，稱為化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾。藥物經(jīng)化學(xué)修飾得到的化合物，在人體內(nèi)又轉(zhuǎn)化為原來(lái)的藥物而發(fā)揮藥效時(shí)，稱原來(lái)的藥物為母體藥物(Parent Drug)，修飾后的化合物為藥物前體(Prodrug)，亦稱前體藥物，簡(jiǎn)稱前藥。 第一節(jié) 有機(jī)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的在于：改善藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝過(guò)程，提高生物利用度；改善藥物理化性質(zhì)和不良嗅味；有利于藥物與受體或酶的相互作用，引起相應(yīng)的生物化學(xué)和

2、生物物理的轉(zhuǎn)變?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)修飾的中心問(wèn)題是：選擇恰當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)改變，使在生理?xiàng)l件下，能釋放母體藥物，并根據(jù)機(jī)體組織有酶、受體、pH等條件的差異，使母體藥物釋放有差異，而達(dá)到上述目的。大多數(shù)前藥在體內(nèi)主要經(jīng)酶水解而釋放母體藥物。一、使藥物在特定部位作用：一般情況下，藥物的作用強(qiáng)度與其血濃度成正變關(guān)系。為提高藥物的作用強(qiáng)度，就必須提高其血藥濃度。將藥物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，成為無(wú)生物活性的前藥，當(dāng)藥物前體運(yùn)轉(zhuǎn)到作用部位時(shí)，轉(zhuǎn)化為母體藥物，發(fā)揮其藥效。這樣，提高藥物前體的血濃度，僅提高作用部位的母體藥物濃度，使效力增加，而不顯示副作用或較低。如癌細(xì)胞組織的特點(diǎn)是堿性磷酸酯酶、酰胺酶含量或活性高，pH值低。利用這

3、些特點(diǎn)，設(shè)計(jì)了抗癌藥的酯類和酰胺類前藥。又如己烯雌酚二磷酸酯是治療前列腺癌的效藥物，服用后，到達(dá)癌細(xì)胞組織時(shí)，受酶分解為己烯雌酚，使癌細(xì)胞組織中的濃度高于正常細(xì)胞組織，有利于治療，較少影響正常細(xì)胞。二、提高藥物的穩(wěn)定性：有的藥物還原性較強(qiáng)，貯存過(guò)程中不穩(wěn)定，易氧化分解失效。維生素C具烯二醇結(jié)構(gòu)，還原性強(qiáng)，在存放過(guò)程中，極易受空氣氧化失效。經(jīng)修飾為苯甲酸維生素C酯，活性與維生素C相等，穩(wěn)定性提高，其水溶液也相當(dāng)穩(wěn)定。一些藥物不經(jīng)口服途徑給藥，療效顯著，但口服給藥時(shí)，則效果不好。原因之一是這些藥物對(duì)胃酸不穩(wěn)定，被其分解失效。如羧芐青霉素口服效果差，其茚滿酯則對(duì)胃酸穩(wěn)定，可供口服，吸收性也改善。三、

4、改善藥物的溶解性：多種酸性或堿性有機(jī)藥物或其鹽類在水中溶度較低，溶解速度也較慢。將其制成適當(dāng)?shù)乃苄喳}類，不僅溶度增大，溶解速度也相應(yīng)提高，更能適應(yīng)制劑要求。如苯妥英是一種弱酸性癲癇治療藥，一般是口服給藥。癲癇發(fā)作時(shí)，需注射給藥，但苯妥英水溶性低，其鈉鹽雖易溶于水，又堿性太強(qiáng)，易水解析出苯妥英使溶液混濁，而不適用于注射。將其分子引入N-磷酰氧甲基，作成磷酸3-羥基甲苯妥英酯(Phosphoric Acid 3-hydroxymenthyl phenytoin Ester,VI)，其二鈉鹽的水溶性比苯妥英高4500倍，能滿足注射要求。苯妥英開(kāi)環(huán)形成的羧酸的氨基乙酸酯鹽苯妥英原(Prophenyt

5、oin,VII)，水溶度大，在體內(nèi)分解為脲基二苯乙酸，并自然環(huán)合成苯妥英而發(fā)揮作用。四、改善藥物的吸收性：藥物的吸收與脂水分配系數(shù)有關(guān)。如林可霉素的脂溶性差，脂水分配系數(shù)小，吸收不好。2-O-丁酰基林可霉素的脂水分配系數(shù)增大，吸收也改善，而且在體內(nèi)的酶催化水解快，能達(dá)到藥物修飾的效果。五、延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間：藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝快，作用時(shí)間較短。為了維持有效血濃度，必須反復(fù)給藥，給治療帶來(lái)諸多不便。如修飾結(jié)構(gòu)，可使作用時(shí)間延長(zhǎng)。如紅霉素堿作用時(shí)間短，6小時(shí)給藥一次，修飾為乳糖酸紅霉素鹽，則作用時(shí)間延長(zhǎng)，812小時(shí)給藥一次。作用時(shí)間短的藥物，制成大分子鹽，一般可使作用時(shí)間延長(zhǎng)，而且對(duì)淋巴系統(tǒng)有高的親和

6、力，濃度高，對(duì)治療有利。鏈霉素、新霉素、紫霉素的聚丙烯酸鹽、磺化或磷酸化多聚糖醛酸鹽等均有此效果。六、降低藥物的毒副作用：如菸酸為抗糙皮病的維生素，缺點(diǎn)是忍受時(shí)性差，并有刺激性，易引起血管擴(kuò)張、面部潮紅和皮膚發(fā)癢。羧基經(jīng)化學(xué)修飾后形成菸酰胺，療效不變，副作用降低。修飾后形成菸羥肟酸，效果相同。毒副作用有的某些酸、堿性藥物，修飾成適當(dāng)?shù)柠}，毒副作用可以減輕。特別是將堿性藥物作成氨基酸鹽或酸類維生素鹽；將酸性藥物作成膽堿鹽。維生素C氯喹鹽的毒性比磷酸氯喹低；硫酸雙氫鏈霉素對(duì)第八對(duì)顱神經(jīng)及腎臟有毒害，但抗壞血酸、泛酸和氨基酸雙氫鏈霉素的急性毒性顯著降低，并且溶解度增大，其中以抗壞血酸雙氫鏈霉素的LD

7、50最大，毒性最小。膽茶堿對(duì)胃腸道的刺激性比氨茶堿輕。七、消除藥物的不良臭味：不少抗生素類藥物有很強(qiáng)的苦味，用制劑學(xué)的矯味方法很難奏效。氯霉素、紅霉素均有苦味，經(jīng)成酯修飾為氯霉素棕櫚酸酯、紅霉素丙酸酯則不再有苦味。抗瘧藥奎寧也有苦味，成酯修飾為碳酸乙酯奎寧，則苦味消除。八、發(fā)揮藥物的配伍作用：組織胺H1受體拮抗劑有使人困倦的副作用，與具興奮作用的黃嘌呤類藥物作成鹽類供用，H1受體拮抗劑的副作用可被黃嘌呤類藥物的中樞興奮作用對(duì)抗，發(fā)揮了藥物的配伍作用，苯海拉明與8-氯茶堿形成的茶苯拉明即為一例。 第二節(jié) 成鹽修飾具有酸、堿性的藥物，常需作成適當(dāng)?shù)柠}類供用。同一種酸、堿性藥物的不同鹽類的特性難以預(yù)

8、測(cè)，主要靠實(shí)踐考察。選擇的原則首先是生物有效性，兼顧原料來(lái)源、價(jià)格、結(jié)晶難易和收率，以及穩(wěn)定性、吸潮性和流動(dòng)性。鹽類的穩(wěn)定性（水解性），一般取決于酸、堿性藥物和堿、酸試劑的解離常數(shù)，解離常數(shù)大的酸、堿形成的鹽類的穩(wěn)定性高。一、鹽類藥物類型：1、具羧基藥物的鹽類：具羧基的藥物酸性較強(qiáng)，常作成鉀、鈉或鈣鹽供用，也作成有機(jī)堿鹽供臨床。2、具酰亞胺基及酰脲基藥物的鹽類：具酰亞胺基及酰脲基藥物的酸性較具羧基的藥物低，一般作成鈉鹽供用。3、具磺酸基、磺酰胺基或磺酰亞胺基藥物的鹽類：具磺酸基藥物的酸性比具羧基的強(qiáng)，一般作成堿金屬鹽供用；具磺酰胺基的藥物作成其鈉鹽，水溶性增大，供配制液體制劑用；具磺酰亞胺基藥

9、物的酸性比具磺酰胺基的強(qiáng)，也作成其鈉鹽供用，如眼科用藥磺胺醋酰鈉和甜味劑糖精鈉，成鈉鹽后，水溶性增大。4、具酚羥基及烯醇基藥物的鹽類：酸性較弱，其堿金屬鹽類水溶液堿性過(guò)強(qiáng)，一般不宜制成鹽類供藥用。只在個(gè)別具羥基而結(jié)構(gòu)又較為特殊的藥，才可作成鈉鹽供用，如造影劑碘酞鈉。烯醇的酸性也較弱，其堿金屬鹽的堿性強(qiáng)，具有連烯二醇基團(tuán)的藥物的酸性較強(qiáng)，可作成鈉鹽供用，如維生素C與碳酸氫鈉反應(yīng)生成的維生素C鈉。而且維生素C與堿性藥物生成的鹽，毒副作用一般比堿性藥物的其它鹽弱。維生素C夾竹桃霉素鹽肌肉注射給藥的刺激性比磷酸鹽輕。酸性藥物成鹽的類型，按藥物本身的結(jié)構(gòu)分類，成鹽修飾類型如上所述。按其鹽類的陽(yáng)離子分為兩

10、大類：(1)無(wú)機(jī)陽(yáng)離子，包括鈉、鉀、鋰、鈣、鋅、鎂、鉍、鋁等，占鹽類的90%左右。其中鉀、鈉、鈣鹽約占80%。(2)有機(jī)陽(yáng)離子，包括甲氨基葡萄糖、二乙醇胺、乙二胺、膽堿、普魯卡因、氯普卡因、二芐乙二胺、三（羥甲基）氨基甲烷和N-芐基苯乙胺等與質(zhì)子結(jié)合形成的陽(yáng)離子。5、堿性藥物的鹽類：具脂肪氨基藥物的堿性較強(qiáng)，常需作成鹽類供藥用，如硫酸慶大霉素、硫酸卡那霉素、鹽酸土霉素和鹽酸金剛烷胺。具芳香氨基藥物的堿性較弱，可與雙羥萘酸形成不溶性鹽，能降低毒性，延長(zhǎng)作用時(shí)間。具氮雜環(huán)的藥物堿性較強(qiáng)，需制成鹽類，如磷酸哌嗪、鹽酸哌替啶和硫酸奎寧。噻啶和酚嘧啶，與雙羥萘酸形成不溶性鹽，以適應(yīng)特殊的要求。芳雜環(huán)胺的

11、堿性較弱，僅與強(qiáng)酸成鹽應(yīng)用，如鹽酸硫胺。含氮芳雜環(huán)藥物也多與強(qiáng)酸成鹽，如硝酸毛果蕓香堿和鹽酸左旋咪唑等。含肼基或胍基的堿性藥物如雙肼肽嗪和鏈霉素，作成硫酸鹽。具季銨堿基藥物堿性很強(qiáng)，穩(wěn)定性差，均需作成鹽類，如鹽酸小蘗堿和鹽酸硫胺。堿性藥物鹽類品種多。按其鹽類的陰離子也分為兩大類，即無(wú)機(jī)陰離子類和有機(jī)陰離子類。前類最多。由于來(lái)源與生理的原因，鹽酸鹽最多，氫鹵酸鹽占一半以上，硫酸鹽也不少。有機(jī)陰離子為有機(jī)酸陰離子，常見(jiàn)的有枸櫞酸、酒石酸、苯磺酸、泛酸、抗壞血酸等的陰離子。二、選擇成鹽試劑的原則：1、生成之鹽應(yīng)有較好的藥理作用：試劑本身不干擾機(jī)體正常代謝、生理過(guò)程或無(wú)毒性，最好有解毒作用，鹽的陰或陽(yáng)

12、離子為機(jī)體成分或經(jīng)過(guò)代謝轉(zhuǎn)化為機(jī)體成分。2、生成之鹽應(yīng)有適當(dāng)?shù)膒H值：給藥途徑與鹽類藥物溶液的pH值有密切關(guān)系。溶液與血液的pH值相差過(guò)大，靜脈給藥時(shí)有刺激性，甚至引起靜脈炎；肌肉注射，也會(huì)有刺激。鹽溶液的pH值應(yīng)盡可能為中性或近中性?？诜芤簆H范圍可大些。pKa和pKb大于10的弱酸和弱堿性藥物，不宜作成鹽供注射用。3、生成之鹽應(yīng)有良好的溶解性：低晶格能的藥物，一般溶點(diǎn)低，水溶性良好。有機(jī)胺類藥物與有機(jī)酸形成的鹽，水溶性大；有些鹽酸鹽水溶性低；多羥基酸鹽的水溶性大，可作成濃溶液。欲延效時(shí)，則應(yīng)選擇適當(dāng)試劑以形成溶度較小的鹽類。4、生成之鹽應(yīng)有高的穩(wěn)定性：穩(wěn)定性與吸潮性有關(guān)，因此要求鹽類的吸

13、潮性低，藥物處于固態(tài)時(shí)，穩(wěn)定性高，吸潮后，表面形成溶液，易發(fā)生水解、氧化及聚合等反應(yīng)，致使變質(zhì)。5、成鹽試劑應(yīng)來(lái)源廣、價(jià)格低：鹽類易結(jié)晶，收率高。在藥理效力和理化特性基礎(chǔ)上，再?gòu)纳a(chǎn)角度考慮也很重要。鹽酸鹽、硫酸鹽、枸櫞酸鹽、鈉鹽、鉀鹽等應(yīng)用得多即如此。三、典型藥物的成鹽修飾：1、對(duì)氨基水楊酸：水溶性低(1:600)，酸性較強(qiáng)(pKa=3.25)，服用時(shí)常引起刺激和惡心等副作用。修飾成鈉、鉀或鈣鹽，則無(wú)酸性，減輕了胃腸道副作用，而療效保持。三種鹽各有特點(diǎn)，鈉鹽較常用。2、四環(huán)素：水溶性小(1:2500)，不能配制注射液。鹽酸或磷酸鹽的水溶性增大，鹽酸鹽穩(wěn)定性較高。第三節(jié) 成酯和成酰胺修飾酯類藥

14、物前體在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為有生物活性的醇或酸而發(fā)揮作用。一、具羧基藥物的成酯修飾：1、醇酯：常見(jiàn)的為甲醇和乙醇酯。如氟滅酸(Flufenamic Acid)對(duì)皮膚有刺激性，丁酯化修飾成為氟滅酸丁酯，刺激性消失。布洛芬(Ibuprofen)對(duì)胃腸道有刺激性，吡啶甲酯化形成布洛芬吡啶甲酯，對(duì)胃腸道刺激性改善。2、酚酯：布洛芬對(duì)胃腸道有刺激性，其愈創(chuàng)木酚酯則無(wú)刺激性。二、具羧基藥物的成酰胺修飾：應(yīng)用不如成酯修飾廣，常用的胺化劑有氨、二甲胺及苯胺等。如丙戊酸鈉(Sodium Valproate)為抗癲癇藥，對(duì)胃腸道有刺激性，吸收快，血濃度波動(dòng)大。將其羧基修飾為酰胺基，形成丙戊酰胺(Valpromide)，毒性

15、減小，吸收較慢，血濃度波動(dòng)范圍小。三、具羥基藥物的成酯修飾：1、無(wú)機(jī)酸酯：磷酸和硫酸為多元酸，與醇、酚酯化成單酯后，仍保持其親水性。氯酚多帕(Fenodopam)的作用時(shí)間短，將其羥基酯化，形成氯多酚多帕4,8-雙硫酸氫酯(Fenoldopam 4,8-bis(hydrosulfate)，作用時(shí)間延長(zhǎng)。具羥基的藥物也修飾為碳酸酯以克服其缺點(diǎn)，如碳酸三氯乙醇4-乙酰胺基苯酯和碳酸水楊酸己酯，前者不同程度地克服了母體藥物的某些缺點(diǎn)，后者比水楊酸的刺激性低，毒性小，吸收快。2、脂肪酸酯：從甲酸到十八酸都有應(yīng)用，以乙酸最為普遍。除直鏈脂肪酸外，也有支鏈脂肪酸、取代脂肪酸。如維生素A穩(wěn)定性不好，酯化形成

16、二甲基棕櫚酸維生素A酯，穩(wěn)定性提高。苯丙酸19-去甲基睪丸素和環(huán)戊烷基丙酸睪丸素的作用時(shí)間分別較其母體長(zhǎng)。3、二羧酸單酯：為丁二酸、鄰苯二甲酸、馬來(lái)酸和b,b-二甲戊二酸的單酯，以丁二酸單酯最常見(jiàn)。由于結(jié)構(gòu)中保留有親水基團(tuán)，是一種增大水溶性的方法。二羧酸單酯除形成鹽類增大水溶性外，也可與聚乙二醇形成混酯，帶有親水性聚乙氧基，也可使水溶性增大。二羧酸單酯也可與二?；视王セ?，改善其理化性質(zhì)。酸性氨基酸單酯也有應(yīng)用。4、芳酸酯：苯甲酸酯、對(duì)乙酰氨基苯甲酸酯、和磺酸苯甲酸酯等。四、具羧基藥物與具羥基藥物相互作用成酯修飾：利用該作用形成前藥，在體內(nèi)分解為兩種母體藥物，各自發(fā)揮其藥理作用，并克服各自缺點(diǎn)。如貝諾酯為兩種解熱鎮(zhèn)痛藥乙酰水楊酸與撲熱息痛所成的酯，毒副作用較兩者為低。再如菸酸與肌醇為肝炎防治藥，但吸收性均差，相互作用形成菸酸肌醇酯后，則吸收改善。五、具氨基藥物成酰胺修飾：氨基酸為常用的?；瘎?，因其本身為食物成分，無(wú)毒性，最宜選用。不同氨基酸酰化形成的酰胺，溶解性和