自身免疫性疾病概述(ppt 50頁).ppt

1、趙旺勝 江蘇省人民醫(yī)院 2010.7.8,自身免疫性疾病 及自身抗體檢測的應(yīng)用,臨床上有些疾病可明確診斷（如肺炎、肝炎、結(jié)核病、艾滋病、高血壓），還有許多疾病難以診斷或治療效果差，常常讓臨床醫(yī)生感到棘手和困惑，這就是自身免疫性疾病,自身免疫性疾病,自身免疫耐受（autoimmune-tolerance）: 正常情況 下，機體免疫系統(tǒng)能識別“自我”，對自身組織 成分不發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng)。 自身免疫(autoimmunity): 指機體免疫系統(tǒng)針對自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng)，出現(xiàn)自身抗體或致敏淋巴細胞的現(xiàn)象。 自身抗體(autoantibody): 針對自身組織器官、細胞及細胞內(nèi)成分的抗體,一、自身免

2、疫性疾病分類,按器官特異性分類,系統(tǒng)性自身免疫病 ( systemic autoimmune disease ) 指侵犯多種組織器官或系統(tǒng)的一組疾病，可以檢出對 多種器官或組織成分的自身抗體或致敏T淋巴細胞。 難以治愈 器官特異性自身免疫病 ( organ-specific autoimmune disease) 指病變局限于某一特定器官或組織，可以檢出對該組織 器官成分特異的自身抗體或致敏T淋巴細胞。 療效較好,胡某：女，27歲，2001年5月18日，剛新婚兩周，突發(fā)燒390C,乏力，口腔潰瘍，雷諾現(xiàn)象，情緒反復無常，WBC3.2109 /L,兩個月未能明確診斷，后查抗核抗體（ANA）陽性，

3、抗Sm陽性，為SLE，至今未生育，也不工作,病例1,病例2,張某：男，42歲，私企老總，2009年2月感覺下蹲、上樓困難，手無力，低燒。單項CK2999U/L,先懷疑心肌問題，一個月后查抗Jo-1 抗體陽性，肌活檢示肌纖維變性，診斷：早期多發(fā)性肌炎，后碾轉(zhuǎn)北京、上海、廣州半年治療，未有好轉(zhuǎn),黃某：女，39歲，16歲起經(jīng)常腹瀉，有膿血，人消瘦，多次大便細菌培養(yǎng)，均無致病菌生長，用抗生素治療，癥狀緩解，停藥就發(fā)，數(shù)年不能診斷。后經(jīng)結(jié)腸鏡確認為潰瘍性結(jié)腸炎。至今未治愈,病例3,1、病因不明，常呈自發(fā)性。 2、女性居多， 3、遺傳傾向。 4、血清中存在多種自身抗體或自身反應(yīng)性 致敏淋巴細胞,二 、自身

4、免疫性疾病的共同特征,5、重疊現(xiàn)象。即一個病人可同時患一種以上 自身免疫病。 6、病程較長，多遷延為慢性。 7、病損局部可發(fā)現(xiàn)淋巴細胞、漿細胞、中性 粒細胞等細胞浸潤。 8、免疫抑制劑治療有一定療效,二 、自身免疫性疾病的共同特征,三、自身免疫性疾病的發(fā)病機制,1、遺傳因素 2、環(huán)境因素 雌激素、感染、藥物 3、組織損傷 抗體（ II型和III型超敏反應(yīng)）和致敏淋巴細胞 4、自身抗原,遺傳因素,自身免疫性疾病常有家族遺傳傾向。 大多數(shù)HLA系統(tǒng)與自身免疫性疾病的相關(guān)性 表現(xiàn)在HLA-B 或 HLA-DR抗原上。 DR3：重癥肌無力、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、胰島素依賴性糖尿病 DR4：類風濕性關(guān)節(jié)炎、尋

5、常性天庖瘡 DR5：橋本氏甲狀腺炎 B27 ：強直性脊柱炎,1、 隱蔽抗原的釋放 2、抗原引發(fā)的交叉反應(yīng),自身抗原,自身抗原,1、 隱蔽抗原的釋放 隱蔽抗原是指體內(nèi)某些組織成分（精子、眼內(nèi)容物、腦等），一旦手術(shù)、外傷、感染等原因破壞隔絕屏障，免疫系統(tǒng)將其誤識為“異物”，引發(fā)自身免疫應(yīng)答，導致自身免疫病的發(fā)生,2、共同抗原引發(fā)的交叉反應(yīng) 某些細菌、病毒與正常人體組織細胞上有相類似的抗原決定簇。如大腸桿菌O:14與人腸粘膜有嗜異性抗原。 針對這些細菌、病毒抗原決定簇產(chǎn)生的自身抗體和致敏淋巴細胞可與自身組織細胞發(fā)生交叉反應(yīng)，引起自身免疫性疾病,自身抗原,1948年 Haragraves 等發(fā)現(xiàn) LE

6、 細胞現(xiàn)象 1957年 Holborow 等應(yīng)用 IIF 檢測 ANA 1961年 Beck 等發(fā)現(xiàn) ANA不同熒光染色模型 60-70年代 IIF、ID、CIE應(yīng)用于新的自身抗體 1979年 Towbin 等用免疫印跡技術(shù)檢測自身抗體 80年代 IB、RIP 用蛋白多肽水平認識自身抗原 1987年 DNA基因重組技術(shù)應(yīng)用于自身抗體研究 近十年 應(yīng)用分子生物學技術(shù),四、自身抗體研究發(fā)展簡史,間接免疫熒光法（IIF） 酶聯(lián)免疫吸附實驗（ELISA） 免疫印跡法（Western-blot） 酶免疫斑點法,五、目前檢測自身抗體常用的方法,六、常見自身免疫性疾病的標志抗體,1、自身免疫性疾病的重要標志

7、 2、高滴度存在于自身免疫性疾病患者 3、與疾病的活動性相關(guān) 4、參與免疫病理性損傷,七、自身抗體的特性,八、由 型超敏反應(yīng)引起的 自身免疫性疾病,1、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE） SLE中國患病率；70/10萬人， 男女之比1 ： 5-10 累及多器官、多系統(tǒng)的小血管及結(jié)締組織疾病。 臨床表現(xiàn)：發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、腎損害、心血管 病變、漿膜炎、貧血、精神癥狀等。 治療:糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑,1、抗核抗體（ANA） 2、抗ds-DNA抗體 3、抗ENA抗體 4、抗核小體（ AnuA） 5、抗C1q抗體,系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE的自身抗體檢測,系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE的自身抗體檢測,抗核抗體 有五種熒光圖

8、形 1、均質(zhì)型-抗DNA抗體（SLE) 2、核膜型-抗組蛋白抗體（ SLE) 3、顆粒型- 抗非組蛋白抗體 4、核仁型-抗核仁抗體(PSS) 5、著絲點型（PSS,均質(zhì)型,抗dsDNA 抗體 抗組蛋白抗體 (histone) 抗 ssDNA 抗體 抗核小體抗體 (nucleosome,系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE的自身抗體檢測,抗核抗體 一組將自身真核細胞（如HEp-2細胞、肝細胞） 各種細胞核成分作為靶抗原總稱。 95% SLE患者ANA陽性且效價高 1:100以上即有診斷價值 ANA陰性對排除SLE陰性預測值較高,抗dsDNA抗體是SLE患者的特征性標志抗體。 特異性可達95%100 % 敏感性僅

9、為30%50% 其抗體滴度與疾病的活動程度有相性， 抗dsDNA抗體陰性不能排除SLE診斷,抗雙鏈DNA抗體,系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE的自身抗體檢測,抗核小體抗體(AnuA) 當SLE患者的吞噬細胞對凋亡細胞的清除能力受損或降低，導致核小體在患者體內(nèi)大量存積，激活B細胞產(chǎn)生抗核小體抗體（ AnuA具有同抗ds-DNA抗體相同的診斷特異性 系統(tǒng)性硬化病SSc有20%50%低濃度陽性率， 其他自身免疫性疾病中該抗體均為陰性。 AnuA的表達與SLE病情活動分數(shù)相關(guān),系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE的自身抗體檢測,抗ENA抗體譜: 可提取核抗原抗體的總稱。 臨床常用抗ENA抗體譜： 抗Sm 抗U1-RNP 抗SSA

10、 抗SSB 抗Jo-1 抗Scl-70 抗rib-P蛋白,系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE的自身抗體檢測,抗可提取性核抗原（ENA）抗體,抗 Sm 抗體： SLE20%40%，標記性抗體 抗 nRNP 抗體： MCTD95%100%高滴度，標記性抗體 抗 SSA 抗體： PSS 60%75%，其它CTD 抗 SSB 抗體： PSS 10%40%，其它CTD 抗 Scl-70 抗體： SSc 25%75%, 標記性抗體 抗 Jo-1 抗體： PM/DM 25%，標記性抗體 抗 rRNP 抗體： SLE10%30%，標記性抗體,SLE患者中的C1q及抗C1q,患者抗C1q水平與C1q水平呈負相關(guān)，隨著病情加重

11、，C1q水平下降，抗C1q水平上升 抗C1q與SLE患者疾病嚴重程度相關(guān) 抗C1q在SLE繼發(fā)的低補體血癥患者陽性率極高,95%99% 可排除 SLE （） SLE 治療緩解 病情特重（大量 IC 沉積消耗抗體） （）低滴度 常見于RA 等其它自身免疫性疾病 高滴度可作為診斷 SLE 的依據(jù) ENA抗體譜檢測 （）不能排除 抗dsDNA、Sm、rib抗體 （）可幫助診斷,ANA初篩 （分型、滴度,SLE檢測方法的選擇及結(jié)果的確認,八、由 型超敏反應(yīng)引起的 自身免疫性疾病,2、類風濕性關(guān)節(jié)炎（RA） RA中國發(fā)病率0.33%,歐美0.5-1% RA有一定的遺傳因素 以手腳小關(guān)節(jié)向心性對稱發(fā)病，

12、老年病人可能存在遠端大關(guān)節(jié)受累， 病程長者?？沙霈F(xiàn)關(guān)節(jié)畸形。 產(chǎn)生多種抗變性IgG的自身抗體，即類風濕因子。 治療：一線藥物；非甾體抗炎，二線藥物；甲氨迪呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢素A，不能和糖皮質(zhì)激素合用,二、類風濕關(guān)節(jié)炎的自身抗體檢測,1、類風濕因子（RF） 2、抗角蛋白抗體（AKA） 3、抗核周因子（APF） 4、抗Sa抗體 5、抗環(huán)狀瓜氨酸多肽抗體（CCP） 6、6-GPT 7、 突變型瓜氨酸化波形蛋白（MCV,AKA 主要見于RA， 陽性率36%59%， 特異性95%99%， 可先于臨床表現(xiàn)出現(xiàn)； 高滴度可預示較嚴重的RA類型,抗角蛋白抗體（AKA,是 RA 特異性自身抗體。 敏感性65%8

13、5% 特異性94%98% 高濃度抗CCP抗體是RA發(fā)生關(guān)節(jié)侵蝕的 危險因子之一，定量檢測有助于判斷預后,抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體,抗MCV抗體在RA診斷中的應(yīng)用,波形蛋白是存在于體內(nèi)的一種天然蛋白，具有40多個可瓜氨酸化位點，抗原決定簇比CCP充分，病變過程中，凋亡巨噬細胞內(nèi)波形蛋白被瓜氨酸化，形成MCV，并促使抗MCV的形成。 抗MCV對RA，特別是早期RA具有很好的特異性和敏感性；抗MCV可與其他RA自身抗體聯(lián)合檢測，以獲取最佳診斷效果,八、由 型超敏反應(yīng)引起的 自身免疫性疾病,3、干燥綜合征（SS） SS中國的患病率為0.3%,女；男=9:1 SS發(fā)病高峰；20-30歲，50歲絕經(jīng)

14、后 分泌腺體功能異常導致皮膚和黏膜的干燥， 淚腺與唾液腺最常被侵犯，出現(xiàn)眼干與口干。 女性病人出現(xiàn)陰道黏膜干燥萎縮，有瘙癢感。 治療：人工淚液、硼酸軟膏,干燥綜合征的自身抗體檢測,1、抗核抗體（ANA），均質(zhì)型低效價或斑點型 2、類風濕因子（RF） 3、抗SSA和抗SSB 4、抗-包襯蛋白抗體,抗-包襯蛋白抗體與干燥綜合癥,在干燥綜合癥（SS）患者體內(nèi)，-包襯蛋白參與外周T細胞的活化 抗-包襯蛋白抗體的出現(xiàn)早于SS-A或SS-B 抗-包襯蛋白抗體是干燥綜合癥診斷的特異性標記物，尤其是在發(fā)病早期,二、由 型超敏反應(yīng)引起的 自身免疫性疾病,4、多發(fā)性肌炎（PM）和皮肌炎（DM） 以肌肉損害為主要表

15、現(xiàn)，同時伴有皮膚損害。 治療：首選糖皮質(zhì)激素，推薦FK506、雷泊霉素 抗體檢測：抗 Jo-1 抗體,二、由 型超敏反應(yīng)引起的 自身免疫性疾病,5、硬皮?。⊿cl） 典型表現(xiàn)為皮膚變緊、變硬。有雷諾現(xiàn)象。 侵犯少量皮膚時為局限性硬皮病。 侵犯全身皮膚時為進行性系統(tǒng)性硬化癥（PSS）。 治療：皮質(zhì)激素、青霉胺、氮芥、硫唑嘌呤、各種拮抗劑 抗體檢查：ANA、抗Scl-70抗體、抗著絲點抗體,6、系統(tǒng)性血管炎,累及中血管的有結(jié)節(jié)性動脈炎、川崎病 累及小血管的有肉牙腫 治療：糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺 抗體檢測： 抗蛋白酶3（RP3） 抗髓過氧化物酶（MPO） 殺菌/通透性增高蛋白（BPI） 抗中性粒細胞胞

16、漿抗體 （ ANCA） cANCA pANCA,熒光染色型,靶抗原,胞漿型 (cANCA,蛋白酶3（PR3） 陽性：韋格納肉牙腫,核周型 (pANCA,髓過氧化物酶（MPO 陽性：原發(fā)性血管炎,非典型型 (aANCA,兼有兩種特性,ANCA熒光染色型與靶抗原,胞漿型抗中性粒細胞胞漿抗體 (cANCA,主要見于Wegeners 肉芽腫及微小多動脈炎,與自身免疫密切相關(guān)的特殊類型的肝病， 其診斷和治療完全不同于一般慢性病毒性肝炎。 治療：糖皮質(zhì)激素、或聯(lián)合硫唑嘌呤、潑尼松 自身免疫性肝炎 (AIH) 原發(fā)性膽汁性肝硬化 (PBC) 原發(fā)性硬化性膽管炎 (PSC) 重疊綜合征,7.自身免疫性肝病,檢測抗體： 抗核抗體（ANA） 抗平滑肌抗體（SMA） 抗肝腎微粒體抗體（LKM1） 抗可溶性肝抗原抗體（SLA） 抗中性粒細胞漿抗體（pANCA） 抗肝特異性胞漿抗體（LC1,自身免疫性肝病的自身抗體檢測,自身免疫性肝病及其自身抗體譜,疾病類型 相關(guān)自身抗體 自身免疫性肝炎（ AIH ） 型AIH ANA/SMA 型AIH LKM-1 LC-1 型AIH SLA 原發(fā)性膽汁性肝硬化（ PBC） AMA (