依諾肝素指南

1、依諾肝素在急性冠狀動(dòng)脈綜合征抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí) 前言：. 2 一我國(guó)急性冠狀動(dòng)脈綜合征抗凝治療現(xiàn)狀. 3 二、依諾肝素藥物機(jī)制和藥代動(dòng)力學(xué). 3 三、依諾肝素在acs抗凝中的應(yīng)用.6 （一）依諾肝素在ua/nstemi藥物保守治療患者的應(yīng)用.6 （二）依諾肝素在stemi溶栓治療中的應(yīng)用.7 （三）依諾肝素在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用. 8 （四）與gp iib/iiia抑制劑的聯(lián)合. 11 （五）依諾肝素在特殊人群中的應(yīng)用. 12 （六）依諾肝素治療建議：. 13 小結(jié). 15 參考文獻(xiàn)：. 15 1 前言： stemi應(yīng)用普通肝素（ufh）抗凝治療已有近50年歷史，臨床實(shí)踐充分證明其有

2、效性。80年代病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)ua/nstemi和stemi有著相同的病理基礎(chǔ)，提示 ua/nstemi抗凝治療的必要性，大量臨床研究證實(shí)ua/nstemi應(yīng)用ufh抗凝治療可進(jìn)一 步降低早期（0.5iu/ml,平均抗xa活性為（0.980.03）iu/ml。sanchez-pena 等【9】研究證實(shí)， 依諾肝素0.5mg/kg單次靜脈注射，抗xa活性均超過(guò)0.5iu/ml，有效抗凝時(shí)間可維持 2.7小時(shí),抗xa活性1.5iu/ml的比例僅占2.5%；依諾肝素0.75mg/kg單次靜脈注射， 抗凝強(qiáng)度均達(dá)到0.8iu/ml以上,有效抗凝時(shí)間可維持3.4小時(shí)，48%的抗xa活性 1.5iu/ml。

3、該研究同時(shí)證實(shí)，單次靜脈注射依諾肝素0.5mg/kg 1.5-2小時(shí)后，抗xa 活性較峰值減少50%，補(bǔ)充0.25mg/kg依諾肝素，可使其抗xa活性恢復(fù)到原峰值水平。 依諾肝素部分在肝臟代謝失活，部分以活性形式經(jīng)腎臟清除，原型清除約10%10。 皮下給藥抗xa活性清除半衰期約為4-5小時(shí) 7。在嚴(yán)重腎功能不全的患者中（清除 率30ml/分）清除率降低。 3、抗凝活性的監(jiān)測(cè)： 在預(yù)防劑量時(shí)，本品對(duì)出血時(shí)間及凝血指標(biāo)（aptt, act）沒(méi)有明顯影響，因此 對(duì)依諾肝素抗凝強(qiáng)度的評(píng)價(jià)不能通過(guò)aptt和act，而是通過(guò)監(jiān)測(cè)抗xa活性來(lái)實(shí)現(xiàn)。臨 床研究表明，抗xa活性在0.5u/ml-1.5u/ml是

4、低分子肝素作為輔助抗凝治療的有效范 圍，缺血/血栓及出血事件的發(fā)生率較低。 抗xa因子活性檢測(cè)方法：抗xa因子活性檢測(cè)目前多數(shù)只是作為一個(gè)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)手 段，多數(shù)醫(yī)院并不具備檢測(cè)條件。有研究顯示床旁即刻檢測(cè)hemonox凝血時(shí)間【hemonox clotting time (hemonox-ct)】可反映抗xa活性【11】，使用方便，有望成為檢測(cè)低 分子肝素抗凝強(qiáng)度的新方法，現(xiàn)處于臨床研究階段。目前指南不建議常規(guī)檢測(cè)抗xa活 性，必要時(shí)應(yīng)用抗xa因子活性檢測(cè)試劑盒進(jìn)行測(cè)定。中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南 （2009）僅建議12，依諾肝素用于pci術(shù)中抗凝，出血高?；颊弑匾獣r(shí)檢測(cè)抗xa因 子活性。

5、4、不良反應(yīng)： 依諾肝素的不良反應(yīng)個(gè)體差異很大，最常見的不良反應(yīng)是注射部位瘀點(diǎn)、瘀斑 及堅(jiān)硬炎性結(jié)節(jié)，與注射技巧有關(guān)，不需要停止治療。但出現(xiàn)紫癜或紅斑、滲出及疼 4 - page 5-痛，提示皮膚壞疽可能，應(yīng)停止治療。約6%左右的患者可見血中轉(zhuǎn)氨酶增加3倍以上， 停藥后可完全恢復(fù)正常。極少數(shù)患者發(fā)生免疫性血小板減少癥伴血栓形成,所以對(duì)既 往有肝素誘導(dǎo)血小板減少癥病史者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)。 出血是依諾肝素不常見但需要高度重視的不良反應(yīng)。有研究顯示抗xa/iia比值大 小與出血風(fēng)險(xiǎn)成負(fù)相關(guān)關(guān)系，理論上依諾肝素的出血風(fēng)險(xiǎn)小于ufh，該推論在動(dòng)物研 究中得到證實(shí) 13，但目前尚無(wú)相關(guān)臨床研究。12項(xiàng)

6、14依諾肝素與ufh對(duì)比臨床研 究報(bào)道的大出血（timi大出血定義為：血紅蛋白下降5g/dl、發(fā)生顱內(nèi)出血或心包 填塞）發(fā)生率變異很大。ua/nstemi研究薈萃分析顯示依諾肝素與ufh比較大出血發(fā)生 率相似（6.3%vs5.4%,p=0.419），stemi研究薈萃分析顯示依諾肝素大出血發(fā)生率高于 ufh(4.3% vs 3.4%，p=0.019)，但平衡其心血管獲益和大出血風(fēng)險(xiǎn)后，依諾肝素在stemi 中臨床凈獲益仍優(yōu)于ufh。grace研究15和extract-timi25研究16均提出抗凝治療 大出血預(yù)測(cè)因素包括：年齡、腎功能以及同時(shí)應(yīng)用iib/iiia受體拮抗劑。因此，依諾 肝素要根

7、據(jù)年齡、體重調(diào)整劑量。 5、 依諾肝素優(yōu)于ufh的藥效學(xué)特性： 抗凝作用穩(wěn)定，抗凝效果呈明顯的劑效關(guān)系，不需要定期監(jiān)測(cè)抗凝強(qiáng)度。 抗凝作用具有可預(yù)測(cè)性。組織因子旁路抑制劑（tissue factor pathway inhibitor,tfpi）是肝素類藥物預(yù)防血栓形成的主要機(jī)制，有研究顯示， 連續(xù)使用ufh 5天后，ufh促進(jìn)tfpi釋放的作用完全消失，而依諾肝素具 有持續(xù)穩(wěn)定的促進(jìn)tfpi釋放作用17,18。 肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥發(fā)生率低。依諾肝素激活血小板和與血小板第 四因子（platelet factor 4,pf4）結(jié)合的能力顯著弱于ufh，較少引起 肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥19。

8、對(duì)血小板激活為主形成的血栓抗凝作用優(yōu)于ufh。依諾肝素受pf4影響顯 著小于ufh，不影響凝血塊內(nèi)血小板的清除，對(duì)于富含血小板的血栓，依 諾肝素抗凝作用優(yōu)于ufh20。這是依諾肝素對(duì)acs抗凝作用強(qiáng)于ufh的機(jī) 制之一。 5 - page 6-三、依諾肝素在acs抗凝中的應(yīng)用 （一）依諾肝素在ua/nstemi保守治療中的應(yīng)用 建議： 除非計(jì)劃24小時(shí)內(nèi)行cabg，接受保守治療的ua/nstemi患者，依諾肝素代替ufh 作為輔助抗凝治療藥物，抗凝持續(xù)時(shí)間不超過(guò)8天，不建議延長(zhǎng)使用時(shí)間。 ua/nstemi無(wú)論是接受早期介入治療還是藥物保守治療，抗凝都起著舉足輕重的 作用。90年代后期，ua/

9、nstemi抗凝治療全面進(jìn)入lmwh時(shí)代, lmwh基本取代ufh成為 ua/nstemi急性期治療的一線藥物。依諾肝素與ufh直接對(duì)比的6個(gè)試驗(yàn)中有5項(xiàng)證實(shí)， 無(wú)論接受藥物保守治療還是介入治療，依諾肝素在降低ua/ustemi患者死亡或非致死 性mi終點(diǎn)事件方面均優(yōu)于ufh（or0.91，95%ci：0.830.99）21。因?yàn)橐乐Z肝素令 人信服的循證證據(jù)，2007年acc/aha 和esc ua/nstemi治療指南明確推薦依諾肝素作 為acs抗凝治療藥物，無(wú)論高?；虻臀Ｍ扑]級(jí)別均為ia。 essence22研究和timi11b23研究評(píng)價(jià)了依諾肝素用于接受藥物保守治療的 ua/nstem

10、i患者的療效和安全性，兩項(xiàng)研究共納入ua/nstemi患者7081例，分別給予 依諾肝素1mg/kg每12小時(shí)皮下注射和ufh15u/kg/h靜脈注射，療程2-8天。在timi11b 試驗(yàn)中，依諾肝素在治療的第48小時(shí)就顯示出超過(guò)ufh的明顯獲益，終點(diǎn)事件（死亡 /心肌梗死/緊急血運(yùn)重建）的相對(duì)危險(xiǎn)降低23.8%，同時(shí)不增加嚴(yán)重的出血事件。在 essence試驗(yàn)中，與ufh相比，依諾肝素使30天時(shí)死亡、心?；蛟侔l(fā)心絞痛的終點(diǎn)事 件相對(duì)危險(xiǎn)降低15%，沒(méi)有增加大出血發(fā)生率。timi 11b和essence研究一年隨訪結(jié) 果，依諾肝素仍然顯著降低終點(diǎn)事件（死亡/非致命性mi/緊急血運(yùn)重建）發(fā)生率，

11、 相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降1023，且持續(xù)減少患者的住院時(shí)間、心臟手術(shù)率、30天住院治療 花費(fèi)，在1年時(shí)，同普通肝素組相比，依諾肝素組患者醫(yī)療花費(fèi)明顯減少。兩項(xiàng)研究 證實(shí)接受保守治療的ua/nstemi患者，急性期應(yīng)用依諾肝素有效、安全，在減少死亡 /非致命性mi/緊急血運(yùn)重建方面優(yōu)于ufh，不增加嚴(yán)重出血發(fā)生率，使用最多8天臨 6 - page 7-床獲益可持續(xù)1年。 un/nstemi患者延長(zhǎng)lmwh抗凝治療時(shí)間是否增加臨床獲益，2007 ua/nstemi指南 給出了解答。根據(jù)frisc研究、frisc-ii研究、fric研究、和timi 11b研究結(jié)果，與 急性期應(yīng)用（8天）相比，出院后延長(zhǎng)lmw

12、h治療（35-90天）未進(jìn)一步獲益，而出血 風(fēng)險(xiǎn)增加。延長(zhǎng)抗凝治療暫未納入2007 acc/aha ua/nstemi指南治療推薦建議。 （二）依諾肝素在stemi溶栓治療中的應(yīng)用 建議： 依諾肝素代替ufh用于stemi溶栓和未溶栓患者的輔助抗凝治療，療程至少48 小時(shí)，建議抗凝治療持續(xù)時(shí)間最多8天。 stemi治療的關(guān)鍵是盡早開通心肌梗死相關(guān)血管、挽救壞死心肌，目前采用的再 灌注治療策略包括直接pci和溶栓治療，雖然采用直接pci比例逐年上升，溶栓治療 仍是再灌注治療的重要方案，尤其在不具備急診pci條件的醫(yī)院。溶栓后血栓中的凝 血酶釋放入血，有再次激活凝血瀑布發(fā)生血栓的高危險(xiǎn)，預(yù)防再次血

13、栓形成就成了 溶栓后治療的關(guān)鍵，抗凝治療在此發(fā)揮重要作用。 extract-timi2516研究發(fā)表之前，已有一系列研究 (assent3,assent3 plus,hart ii,baird, entire-timi23）探討了依諾肝素用于stemi再灌注治療后的 輔助抗凝問(wèn)題，但2004年acc/aha stemi指南僅推薦低分子肝素用于stemi未接受再 灌注治療患者的抗凝治療，對(duì)低分子肝素用于溶栓后的輔助抗凝治療認(rèn)為證據(jù)不充 分。extract-timi25研究第一次將低分子肝素引入st抬高心肌梗死溶栓治療領(lǐng)域， 2007年美國(guó)fda基于extract-timi25研究結(jié)果良好的臨床凈

14、獲益，批準(zhǔn)了依諾肝素在 stemi溶栓抗凝治療中的適應(yīng)證。 extract-timi2516研究共入選發(fā)病6小時(shí)的stemi患者20506例，全部患者接 受阿司匹林和任一種溶栓劑（tnk, tpa, rpa或sk），隨機(jī)分為接受依諾肝素或ufh 抗凝治療。觀察30天聯(lián)合終點(diǎn)事件的發(fā)生率，其他評(píng)價(jià)指標(biāo)包括需要緊急血運(yùn)重建 的心肌缺血和腦卒中。結(jié)果顯示，無(wú)論給予何種溶栓劑，無(wú)論是否接受pci治療，無(wú) 7 - page 8-論是否應(yīng)用氯吡格雷，無(wú)論是否有糖尿病，與ufh相比，依偌肝使30天聯(lián)合終點(diǎn)（死 亡和非致死性再次心梗）顯著減少17，顯著降低糖尿病患者死亡/非致命性心梗的 風(fēng)險(xiǎn)達(dá)20%。依諾肝素

15、組需要接受pci的患者顯著少于ufh組。 安全性分析顯示，雖然timi大出血發(fā)生率依諾肝素組輕度升高（2.1%對(duì)1.4%， p12小時(shí)，建議在pci過(guò)程中按常規(guī)抗凝治療。應(yīng) 注意保持導(dǎo)管內(nèi)充滿造影劑，防止鞘管內(nèi)血栓形成，必要時(shí)增加抗凝藥物的 使用。 抗凝治療在冠狀動(dòng)脈介入治療中占有至關(guān)重要的地位。肝素是以往常用的傳統(tǒng) 抗凝藥物。由于ufh半衰期短（35分鐘），抗凝作用容易逆轉(zhuǎn)，能在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到最 大抗凝效果，因此一直是冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)中抗凝的首選藥物。而lmwh由于半衰 期長(zhǎng)（4-5小時(shí)），傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為不適合用于pci術(shù)中快速抗凝。依諾肝素在這一領(lǐng)域 作了有益的探索，通過(guò)steeple26研

16、究、synergy27研究和extract-timi 2513 研究，分別探討在ua/nstemi和stemi擇期、急診pci抗凝中的應(yīng)用，使依諾肝素獲得 2007 acc/aha ua/nstemi、stemi指南和2009中國(guó)冠狀動(dòng)脈介入治療指南推薦，用于 ua/nstemi和stemi擇期、急診pci術(shù)中抗凝。 1、擇期pci術(shù)中的應(yīng)用 依諾肝素用于擇期pci術(shù)中抗凝的主要證據(jù)來(lái)自steeple26研究。該研究入選 3528例接受擇期pci治療的患者，pci術(shù)前隨機(jī)接受ufh、依諾肝素 0.75 mg/kg或依 諾肝素0.5 mg/kg靜脈注射。主要終點(diǎn)分析顯示，無(wú)論是否接受gp iib

17、/iiia受體拮 抗劑，48小時(shí)內(nèi)3組輕微出血發(fā)生率無(wú)明顯差異，嚴(yán)重出血發(fā)生率依諾肝素0.5 mg/kg 組優(yōu)于0.75 mg/kg組和ufh組。次要終點(diǎn)分析顯示，無(wú)論治療開始還是治療結(jié)束時(shí)， 依諾肝素抗凝水平達(dá)標(biāo)率(0.5mg/kg組78.8%，0.75mg/kg組91.8%)顯著高于ufh組 （19.7%, 兩組比較p0.5iu/ml, 0.5%的患者pci術(shù)中出現(xiàn)血栓事件，考慮與病變復(fù)雜、操作較多有關(guān)【31】。高潤(rùn)霖 等研究顯示冠心病（包括心絞痛和nstemi）患者接受標(biāo)準(zhǔn)劑量依諾肝素皮下注射至 少2次，最后一次注射8小時(shí)內(nèi)直接行介入檢查和治療，安全有效。呂樹錚等初步證 明，擇期pci術(shù)

18、中抗凝治療應(yīng)用依諾肝素0.5mg/kg經(jīng)動(dòng)脈鞘管一次性注射安全、有效， 有效抗凝強(qiáng)度可維持1小時(shí)【29】。賈三慶等證實(shí)擇期pci中應(yīng)用0.75mg/kg組抗凝強(qiáng) 度優(yōu)于0.5mg/kg組，臨床出血事件未見增加，術(shù)后可即刻拔出鞘管，0.75mg/kg組無(wú) 血栓事件，0.5mg/kg組血栓事件為6.5%【30】。我國(guó)系列研究顯示依諾肝素可作為ufh 的替代藥物用于pci術(shù)中抗凝。 共識(shí)專家組對(duì)pci術(shù)中應(yīng)用依諾肝素抗凝治療提出潛在風(fēng)險(xiǎn)警告：對(duì)于低分子肝 素（具體種類不詳）用于pci術(shù)中抗凝治療，以往有發(fā)生鞘管內(nèi)血栓形成或血管內(nèi)血 栓形成事件的報(bào)道，推測(cè)與導(dǎo)管操作不規(guī)范有關(guān)。專家組建議pci術(shù)中應(yīng)用

19、依諾肝素 抗凝，需嚴(yán)格介入操作規(guī)范，如術(shù)前用肝素鹽水反復(fù)沖洗導(dǎo)管，術(shù)中保證導(dǎo)管內(nèi)腔 充滿造影劑。 （四）與gp iib/iiia抑制劑的聯(lián)合 有三項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了依諾肝素聯(lián)合應(yīng)用gpiib/iiia抑制劑與肝素聯(lián)合應(yīng)用 gpiib/iiia抑制劑對(duì)高危ua/stemi的效果：a to z33研究、acute ii 34研究和 interact35研究。a to z33研究結(jié)果顯示，依諾肝素或ufh聯(lián)合替羅非班和阿司 匹林治療ua/nstemi,7天死亡、心梗、再發(fā)缺血事件的發(fā)生率兩組相似，timi出血的 發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。acute ii34研究結(jié)果顯示，對(duì)于接受pci治療或保守治療的 ua/n

20、stemi患者，依諾肝素聯(lián)合替羅非班的總出血（大出血+小出血+不明顯出血）發(fā) 生率低于ufh聯(lián)合替羅非班（4.8%vs3.5%），依諾肝素組顯著降低了再梗、需再次血 運(yùn)重建的比率和因ua發(fā)生再住院的比率。interact35研究結(jié)果顯示，對(duì)于接受阿 司匹林和埃替非巴肽治療的高危nstemi-acs患者，與聯(lián)合目前推薦的ufh相比，依諾 11 - page 12-肝素安全性優(yōu)于ufh（大出血發(fā)生率分別為1.8%vs4.6%,p=0.03）， 初始治療48小時(shí) 缺血發(fā)生率，48小時(shí)到96小時(shí)缺血發(fā)生率、30天死亡和mi發(fā)生率依諾肝素均顯著低 于ufh(分別為: 14.3% vs 25.4%, p=

21、0.0002;12.% vs 25.9%,p0.0001;5% vs 9%, p=0.031)。三項(xiàng)研究提示，高危ua/stemi患者依諾肝素（1mg/kg皮下注射，12小時(shí) 一次）聯(lián)合應(yīng)用gpiib/iiia抑制劑24-96小時(shí)，療效和安全性至少等于或優(yōu)于普通肝 素聯(lián)合應(yīng)用gpiib/iiia抑制劑，pci術(shù)中依諾肝素與替羅非班或埃替非巴肽聯(lián)合應(yīng)用 是安全的。 （五）依諾肝素在特殊人群中的應(yīng)用 1、嚴(yán)重腎功能不全患者：最近一項(xiàng)研究顯示，腎功能決定抗xa清除半衰期，隨 著腎功能下降，機(jī)體對(duì)抗xa的清除逐漸下降 36。依諾肝素清除減少，體內(nèi)蓄積增 加，是慢性腎功能不全患者導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加的重要原

22、因37。extract-timi25研究 顯示肌酐清除率（clcr）90ml/min患者大出血發(fā)生率分別為5.7%、3.5%、2.3%和1.2%，中度腎功能不全 （clcr30-60ml/min）患者發(fā)生臨床事件和出血事件的危險(xiǎn)性即有增加，clcr 30ml/min大出血發(fā)生率增加最明顯。因此在中度腎功能不全患者用藥期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān) 測(cè)，如何調(diào)整劑量目前沒(méi)有相關(guān)研究。根據(jù)extract-timi25研究，2007 stemi指南建 議嚴(yán)重腎功能不全的患者（肌酐清除率30ml/分），依諾肝素應(yīng)減少給藥劑量。 2、超重或肥胖患者：在治療劑量范圍內(nèi)，依諾肝素藥代動(dòng)力學(xué)與體重相關(guān)，給 藥劑量應(yīng)根據(jù)體重調(diào)整

23、。超重或肥胖者根據(jù)體重調(diào)整的劑量將超出推薦治療劑量范 圍，有研究證實(shí)，肥胖個(gè)體按照體重-劑量調(diào)整給藥方案，不增加出血風(fēng)險(xiǎn)38，并 可顯著減少肥胖患者的死亡、心肌梗死發(fā)生率39，因此肥胖人群按照體重-劑量調(diào) 整方案給藥，無(wú)需做額外調(diào)整。相反，研究發(fā)現(xiàn)低體重患者(女性45kg,男性75歲以上人群應(yīng)用常規(guī)治療 劑量依諾肝素導(dǎo)致中風(fēng)和顱內(nèi)出血的發(fā)生率增加，extract-timi25研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用依諾 肝素組輕度出血和大出血發(fā)生率分別為2.6%和3.1%,高于ufh的1.8%和1.4%,其中主要 12 - page 13-見于年齡75歲和肌酐清除率30ml/min患者。所以2007 stemi指南建議依

24、諾肝素按年 齡調(diào)整藥物劑量。 4、出血高危人群：美國(guó)第8版accp抗栓治療指南建議，接受低分子肝素治療的患 者計(jì)劃手術(shù)，應(yīng)于術(shù)前24小時(shí)停用低分子肝素。接受小手術(shù)或侵入性操作的患者，在 保證止血前提下，建議術(shù)后12小時(shí)開始應(yīng)用低分子肝素；對(duì)接受大手術(shù)或高出血風(fēng)險(xiǎn) 手術(shù)的患者（如非心臟大手術(shù)、心臟手術(shù)），建議開始抗凝治療時(shí)間至術(shù)后48-72小時(shí)， 并確定出血已停止，同時(shí)平衡獲益和出血風(fēng)險(xiǎn)，靈活掌握開始抗凝治療時(shí)間。心臟永 久起搏器植入術(shù)患者如需抗凝治療，當(dāng)日應(yīng)停用低分子肝素，術(shù)后第2天重新開始應(yīng) 用。對(duì)長(zhǎng)期服用華法令的患者發(fā)生acs,因同時(shí)服用阿司匹林和氯吡格雷，出血風(fēng)險(xiǎn)高， 建議根據(jù)臨床情況決

25、定是否應(yīng)用依諾肝素，如應(yīng)用依諾肝素抗凝治療，需停用華法令， 同時(shí)監(jiān)測(cè)inr。停用依諾肝素時(shí)須與華法令合用至少4天，inr達(dá)2.0-3.0。 5、如何對(duì)抗依諾肝素出血：目前沒(méi)有有效的方法完全中和低分子肝素。 一旦發(fā)生急性出血事件，應(yīng)平衡血栓和出血的風(fēng)險(xiǎn)。輕微出血者如病情需要， 可在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下繼續(xù)應(yīng)用抗凝藥物，并考慮劑量減半。嚴(yán)重出血者應(yīng)停用抗凝藥物 治療。失血量過(guò)大、仍有持續(xù)活動(dòng)性出血的休克患者，除了輸注晶體液、膠體液和 新鮮冷凍血漿和部分紅細(xì)胞外，如系因依諾肝素過(guò)量注射導(dǎo)致的大出血，緩慢靜脈 注射魚精蛋白可中和以上癥狀(1mg魚精蛋白可中和 1 mg 本品產(chǎn)生的抗凝作用)，魚 精蛋白中和本品抗

26、xa活性最大達(dá)60。 （六）依諾肝素治療建議： 給藥方法： 建議皮下注射給藥，禁止肌肉內(nèi)注射;血液透析、體外循環(huán)時(shí)應(yīng)通過(guò)靜脈內(nèi) 給藥途徑。 用藥劑量按照年齡、體重、肌酐清除率調(diào)整。根據(jù)年齡、腎功能推薦給藥劑 量如下： 年齡75歲：起始給予30mg靜脈負(fù)荷量，隨后1mg/kg皮下注射12h一 次。 13 - page 14- 年齡75歲：停用起始負(fù)荷量，直接給予0.75mg/kg皮下注射12h一 次。 無(wú)論年齡，ccr12小時(shí)，建議在pci過(guò)程中按常規(guī)抗凝治療。應(yīng) 注意保持導(dǎo)管內(nèi)充滿造影劑，防止鞘管內(nèi)血栓形成，必要時(shí)增加抗凝藥物的 使用。 不推薦普通肝素與依諾肝素混用及不同低分子肝素之間交叉使用

27、。 非復(fù)雜pci術(shù)后不推薦常規(guī)抗凝治療。 不推薦常規(guī)檢測(cè)act或抗xa因子活性，出血高?；颊弑匾獣r(shí)監(jiān)測(cè)抗xa因子活 性。 嚴(yán)重腎功能障礙患者（肌酐清除率30ml/min）pci術(shù)中如需使用依諾肝素抗 14 - page 15- 凝，其用量應(yīng)減少50%。 股動(dòng)脈拔鞘時(shí)間：若放置閉合裝置，術(shù)后可立即拔管；若無(wú)，則在最后一次 皮下給藥6小時(shí)后（靜脈給藥4小時(shí)后）拔管。 禁忌癥： 對(duì)肝素及依諾肝素或其它低分子肝素過(guò)敏 有低分子肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥史（以往有血小板計(jì)數(shù)明顯下降） 凝血功能障礙 1個(gè)月內(nèi)的出血性腦卒中病史 有出血傾向的重要器官損傷 活動(dòng)性出血期間 小結(jié) 世界衛(wèi)生組織、美國(guó)藥品食品管理局、

28、美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)、acc、aha 均提出 40,41,42,43，不同的低分子肝素應(yīng)視為不同的藥物，臨床適應(yīng)證不能互相替換。 依諾肝素是全球研究最充分、循證醫(yī)學(xué)支持最多的低分子肝素，臨床應(yīng)用以來(lái)已先 后發(fā)表10個(gè)以上高質(zhì)量的臨床研究，所有研究不僅證實(shí)acs患者無(wú)論接受介入還是保 守治療，應(yīng)用依諾肝素臨床凈獲益大于ufh，更極大推動(dòng)了指南的更新和發(fā)展。希望 本共識(shí)能給臨床醫(yī)生提供一些有價(jià)值的信息，澄清抗凝治療中概念的混淆，正確、 合理、規(guī)范使用依諾肝素，遵循指南進(jìn)行ua/nstemi和stemi的抗凝治療，進(jìn)一步提 高acs患者近遠(yuǎn)期預(yù)后。 參考文獻(xiàn)： 1、 cohen m, adams pc,

29、 parry g, et al. antithrombotic therapy in acute coronary syndromes research group combination antithrombotic therapy in unstable rest angina and non-q-wave infarction in nonprior aspirin users: primary end points analysis from the 15 - page 16- atacs trial circulation 1994;89:81-88. 2、 2007 ua/nstemi guideline update 3、 2007 esc ua/nstemi guideline 4、 2007 acc/aha stemi guidelines focused update 5、 grace 2enoxaparin china 6、 adapted fareed j, et al. clin pharmacokinet 2003;42(12):1043-1057 7、 jawed fareed,debra hoppensteadt,jeanine walenga,et al.pharmacodynami