混合結(jié)締組織病和重疊綜合征

1、混合性結(jié)締組織病和重疊綜合征,混合性結(jié)締組織病,MixedConnectiveTissueDisease MCTD,概念,臨床上具有系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、多發(fā)性肌炎/皮肌炎（PM/DM）、系統(tǒng)性硬化（SSc）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）等多種結(jié)締組織病的癥狀 腎臟損害較輕 血清中具有高滴度的斑點(diǎn)型抗核抗體和高滴度抗核糖核蛋白（U1RNP）抗體 治療上對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素反應(yīng)好，通常預(yù)后較好,概念,1972年 sharp等人首先提出MCTD，獨(dú)立于其他結(jié)締組織病之外。 目前，越來越多的臨床實(shí)踐和免疫學(xué)研究表明MCTD很可能是某種結(jié)締組織病的中間過程或亞型，它可發(fā)展成SLE、PM/DM、SSc、RA或其

2、他結(jié)締組織病，也可持續(xù)在此過程很長(zhǎng)時(shí)間，一直不發(fā)展為某一系統(tǒng)性結(jié)締組織病。因而，有人將MCTD看成是一種有特色的未分化結(jié)締組織病,流行病學(xué),發(fā)病無種族差異 年齡從4歲到80歲，大多數(shù)患者在30-40歲左右出現(xiàn)癥狀，平均年齡37歲。 女性多見，占80% 。 日本一項(xiàng)研究表明MCTD的發(fā)病率是2.7%，與之對(duì)照，SLE的發(fā)病率是20.9%，SSc為5.7%，PM/DM為4.9%。 我國(guó)發(fā)病率不明，但并非少見,病因 尚不明確，與多種因素相關(guān),免疫因素：研究表明MCTD是一種免疫系統(tǒng)功能紊亂的疾病。 高滴度的抗核抗體、抗U1RNP抗體及抗淋巴細(xì)胞毒抗體等自身抗體； 高丙種球蛋白血癥； 免疫球蛋白和補(bǔ)體

3、的沉積； 循環(huán)免疫復(fù)合物的存在； 多種組織中淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞的浸潤(rùn),病因 尚不明確，與多種因素相關(guān),遺傳因素： HLA-B7、HLADW1和HLABW55陽(yáng)性者發(fā)病率較陰性者高。此外，有研究表明，MCTD患者常有HLADR4或HLAB15、DR4同時(shí)存在。 環(huán)境因素： 目前認(rèn)為，氯乙烯和二氧化硅是與MCTD有關(guān)的環(huán)境因素。與SLE不同，尚未有紫外線照射或藥物誘發(fā)MCTD的報(bào)道,發(fā)病機(jī)制,目前認(rèn)為MCTD的可能發(fā)病機(jī)制為B淋巴細(xì)胞功能亢進(jìn)和T抑制性淋巴細(xì)胞功能減低。Palaeios（1981）等發(fā)現(xiàn)患者T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)異常，循環(huán)Tar細(xì)胞數(shù)正常或增高，但對(duì)T淋巴細(xì)胞反饋抑制受損，此功能異常不能以血

4、清胸腺因子糾正，或認(rèn)為患者Th細(xì)胞接受Ts細(xì)胞的抑制信號(hào)減少或由于抗U1RNP抗體通過Fc受體穿透單核細(xì)胞，造成抑制性T細(xì)胞缺陷,MCTD患者體內(nèi)循環(huán)Ts細(xì)胞數(shù)目減少，抑制功能降低，而NK細(xì)胞功能正常，IL1、IL2、B細(xì)胞生長(zhǎng)因子和分化因子升高或正常，且在多數(shù)患者體內(nèi)，其網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除免疫復(fù)合物的功能正常,發(fā)病機(jī)制,由于本病抗dsDNA抗體少或陰性而抗nRNP抗體增高，有人認(rèn)為病毒等感染，產(chǎn)生細(xì)胞損傷，而ENA因具有可溶特性，較DNA更容易進(jìn)入血流，促使抗體產(chǎn)生及免疫復(fù)合物形成，然后沉積于各種組織和臟器，產(chǎn)生相關(guān)的癥狀,病理,MCTD的基本病理改變?yōu)閺V泛的血管內(nèi)膜或中等血管內(nèi)膜增殖性損害。

5、 主動(dòng)脈、肺動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈和腎動(dòng)脈等大中血管的內(nèi)膜增殖樣改變所造成的管腔狹窄導(dǎo)致相應(yīng)臟器的損傷。 約半數(shù)的MCTD患者可有與SSc患者相同特征的甲皺毛細(xì)血管異常形態(tài),臨床表現(xiàn),臨床特點(diǎn)：雷諾現(xiàn)象、多關(guān)節(jié)炎、手指腫脹或指端硬化、肺部炎性改變、炎癥性肌病、食管功能障礙、淋巴結(jié)病變、脫發(fā)、漿膜炎、顴部皮疹等。心臟、腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)受累少見,皮膚黏膜,雷諾現(xiàn)象伴手指腫脹、變粗，全手水腫有時(shí)是MCTD患者最常見和最早的表現(xiàn) 約40患者的皮膚病變表現(xiàn)為狼瘡樣皮疹，尤其是顴部紅斑和盤狀紅斑。 黏膜損害包括頰黏膜潰瘍，干燥性復(fù)合性口、外生殖器潰瘍和鼻中隔穿孔。 前臂屈肌，手、足伸肌和跟腱可出現(xiàn)腱鞘周圍及皮下結(jié)節(jié)

6、,皮膚黏膜,約25有脫發(fā)、指趾硬化、色素增多或減退、光過敏、蕁麻疹、面部和甲周毛細(xì)血管擴(kuò)張。 面部皮膚可有硬皮樣改變，但真正硬皮病面容則少見。 少數(shù)患者有典型的皮肌炎皮膚改變，如眶周水腫性紫紅色皮疹，關(guān)節(jié)伸側(cè)皮疹。 某些患者在表皮真皮交界處有免疫球蛋白沉積,關(guān)節(jié),幾乎所有患者都有關(guān)節(jié)疼痛和發(fā)僵。60%的患者最終發(fā)展為明確的關(guān)節(jié)炎，臨床特點(diǎn)與RA相似，易受累關(guān)節(jié)為掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)和腕關(guān)節(jié)，但通常無關(guān)節(jié)變形，如尺側(cè)偏斜，天鵝頸畸形和鈕扣花畸形，放射學(xué)檢查缺乏嚴(yán)重的侵蝕性病變,但有些患者也可見關(guān)節(jié)邊緣侵蝕和關(guān)節(jié)破壞。少數(shù)患者可出現(xiàn)皮下結(jié)節(jié),肌肉,肌肉病變呈近端肌肉疼痛、壓痛和無力，占6075。

7、 血清肌漿酶,如:肌酸磷酸激酶、醛縮酶、乳酸脫氫酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶可升高，尿肌酸排出正?；蛏摺?肌電圖異常，為典型的炎性肌病。 肌肉活檢呈局灶性炎癥性肌炎，間質(zhì)和血管周圍淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，肌纖維退行性變。免疫組化顯示，肌纖維束萎縮，I型纖維占優(yōu)勢(shì)。在似乎正常的血管、肌纖維內(nèi)、肌漿膜上及其周圍和肌束膜的結(jié)締組織中，均可有免疫球蛋白的沉積,胃腸道,80患者有食管功能減退，與皮膚損傷的嚴(yán)重程度無關(guān)。表現(xiàn)為食管上部和下部括約肌壓力降低，遠(yuǎn)端2/3蠕動(dòng)減弱，出現(xiàn)進(jìn)食后哽咽感和吞咽困難。 少數(shù)患者出現(xiàn)反流性食管炎、食管潰瘍和狹窄。 此外，還可出現(xiàn)低張力、假性囊狀擴(kuò)張、吸收不良、胃排空障礙、胃內(nèi)糞石、腸道

8、蠕動(dòng)減少、漿膜炎、腸系膜血管炎、結(jié)腸穿孔、胰腺炎等,肺,85%的MCTD患者有肺部改變。 早期肺功能障礙，但并無呼吸困難、胸痛及咳嗽等臨床癥狀。 晚期出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓。常伴隨增殖性肺血管損傷，臨床上常伴有呼吸困難、胸痛和啰音。肺動(dòng)脈高壓肺活檢示間質(zhì)纖維化、單核細(xì)胞浸潤(rùn)，血管內(nèi)膜增生和中層肥厚，嚴(yán)重時(shí)可引起血管閉塞。 肺功異常最常見為一氧化碳彌散功能障礙和肺活量減低。 胸部放射線檢查異常表現(xiàn)包括間質(zhì)性改變、胸膜滲出、肺浸潤(rùn)和胸膜增厚。間質(zhì)性肺部疾病通常呈進(jìn)行性加重，有效容積和肺泡氣體交換減少,心臟,成人心臟受累較兒童少見。 心包炎是心臟受累最常見的臨床表現(xiàn)，還可有心包積液、心肌炎、充血性心力衰竭，

9、亦可有瓣膜病變等，心包填塞少見。 20%的患者心電圖不正常，常見的改變是心律失常、右心室肥厚、右心房增大和室間傳導(dǎo)阻滯,腎臟,25%患者有腎臟損害。 通常為膜性腎小球腎炎 彌漫性腎小球腎炎和實(shí)質(zhì)、間質(zhì)性病變?cè)贛CTD很少發(fā)生。 有時(shí)也可引起腎病綜合征，但大多數(shù)患者沒有癥狀。 有些患者出現(xiàn)腎血管性高血壓危象，與硬皮病腎危像類似。 長(zhǎng)期腎臟病變可引起淀粉樣變和腎功能不全,神經(jīng)系統(tǒng),中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變并不是MCTD顯著的臨床特征，約占10左右。 最常見的表現(xiàn)是三叉神經(jīng)病變。 頭痛是常見癥狀，多數(shù)患者可能是血管性頭痛。有些患者頭痛伴發(fā)熱、肌痛，類似病毒感染后遺癥，出現(xiàn)腦膜刺激征。 腦脊液檢查顯示無菌性腦

10、膜炎。 其它改變包括癲癇、橫貫性脊髓炎、馬尾綜合征、多發(fā)性周圍神經(jīng)病變、器質(zhì)性精神綜合征、腦栓塞和腦出血等,血液系統(tǒng),75%的患者有貧血，表現(xiàn)為慢性炎癥性貧血。雖然60%的患者Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性，但溶血性貧血并不常見。 75%的患者有白細(xì)胞減少，以淋巴細(xì)胞系減少為主，這與疾病活動(dòng)有關(guān)。 血小板減少，血栓性血小板減少性紫癜，紅細(xì)胞發(fā)育不全相對(duì)少見,其它,可伴干燥綜合征（750）、橋本甲狀腺炎（6%）和持久的聲音嘶啞。 1/3患者有發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大和肝脾腫大。 嚴(yán)重的肝功能損害少見,輔助檢查,高滴度斑點(diǎn)型抗核抗體 高效價(jià)的抗nRNP抗體 免疫印跡法示70KD多肽抗體陽(yáng)性率高達(dá)78，具有一定特征性

11、。 抗dsDNA抗體，抗Sm抗體陰性 LE細(xì)胞少數(shù)陽(yáng)性 Coombs氏試驗(yàn)陽(yáng)性 類風(fēng)濕因子約半數(shù)陽(yáng)性 抗SSA和SS-B抗體可陽(yáng)性 10梅毒血清試驗(yàn)假陽(yáng)性,輔助檢查,貧血 白細(xì)胞減少 血小板減少 血沉增快 球蛋白顯著增高 血循環(huán)中T淋巴細(xì)胞數(shù)減少，抑制性T淋巴細(xì)胞功能降低 90病例可測(cè)出循環(huán)免疫復(fù)合物，其濃度與疾病活動(dòng)度相平行 補(bǔ)體減少少于20,輔助檢查,取自正常非暴光皮膚的直接免疫熒光檢查顯示表皮細(xì)胞核呈斑點(diǎn)型熒光模式，系IgG沉積；約30病例在真皮表皮交界處有免疫球蛋白沉積，血管壁、肌纖維內(nèi)、腎小球基底膜亦可見IgG、IgM和補(bǔ)體沉積。 X線攝片有時(shí)可見小片骨侵蝕，關(guān)節(jié)周圍鈣化，股骨頭無菌

12、性骨壞死。 甲皺毛細(xì)血管鏡檢查常見灌木叢型毛細(xì)血管異常,診斷,1986年在日本東京舉行的MCTD會(huì)議上，Sharp，Kasukama和Alarcon-Segoria宣布了各自的診斷標(biāo)準(zhǔn) 1991年Kahn提出了新的標(biāo)準(zhǔn)。 然而至今在世界范圍內(nèi)還沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以下四種均被廣泛應(yīng)用,Sharp診斷標(biāo)準(zhǔn)（美國(guó),主要標(biāo)準(zhǔn)： (1)嚴(yán)重肌炎； (2)肺部受累：CO彌散功能小于70 肺動(dòng)脈高壓 肺活檢顯示增殖性血管病變； (3)雷諾現(xiàn)象或食管蠕動(dòng)功能減低； (4)手指腫脹或手指硬化； (5)抗ENA1:10,000和抗U1RNP 陽(yáng)性和抗Sm陰性,Sharp診斷標(biāo)準(zhǔn)（美國(guó),次要標(biāo)準(zhǔn): (1)脫發(fā)；

13、(2)白細(xì)胞減少； (3)貧血； (4)胸膜炎； (5)心包炎,6)關(guān)節(jié)炎； (7)三叉神經(jīng)?。?(8)頰部紅斑； (9)血小板減少； (10)輕度肌炎； (11)手腫脹,Sharp診斷標(biāo)準(zhǔn)（美國(guó),肯定診斷：符合條主要標(biāo)準(zhǔn)，抗U1RNP滴度1:4,000及抗Sm陰性 可能診斷： 符合條主要標(biāo)準(zhǔn)及抗Sm陰性；或條主要標(biāo)準(zhǔn)和2條次要標(biāo)準(zhǔn)，抗U1RNP滴度1:1,000。 可疑診斷： 符合條主要標(biāo)準(zhǔn)，但抗U1RNP陰性；或2條主要標(biāo)準(zhǔn)，伴抗U1RNP1:100；或條主要標(biāo)準(zhǔn)和條次要標(biāo)準(zhǔn)，伴有抗U1RNP1:100,Alarcon-Segovia診斷標(biāo)準(zhǔn)（墨西哥,1.血清學(xué)標(biāo)準(zhǔn)抗U1RNP1:1600

14、（血凝法） 2.臨床標(biāo)準(zhǔn) 手腫脹滑膜炎生物學(xué)或組織學(xué)證實(shí)的肌炎雷諾現(xiàn)象肢端硬化 確診標(biāo)準(zhǔn)：血清學(xué)標(biāo)準(zhǔn)及至少條臨床標(biāo)準(zhǔn)，必須包括滑膜炎或肌炎,Kasukawa診斷標(biāo)準(zhǔn)（日本,1.常見癥狀 雷諾現(xiàn)象 手指或手腫脹 2.抗nRNP抗體陽(yáng)性 3. 混合癥狀 SLE樣表現(xiàn) 多關(guān)節(jié)炎 淋巴結(jié)病變 面部紅斑 心包炎或胸膜炎 白細(xì)胞或血小板減少 SSc樣表現(xiàn) 指端硬化 肺纖維化，限制性通氣障礙或彌散功能減低 食管蠕動(dòng)減少或食管擴(kuò)張 (3)PM樣表現(xiàn) 肌肉無力 血清肌酶（CPK）水平升高 EMG示肌源性損害,Kasukawa診斷標(biāo)準(zhǔn)（日本,確診標(biāo)準(zhǔn)：至少條常見癥狀中的條陽(yáng)性，抗nRNP抗體陽(yáng)性及三種混合表現(xiàn)中,

15、任何兩種內(nèi)各具有一條以上的癥狀,kahn診斷標(biāo)準(zhǔn)（法國(guó),1.血清學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：存在高滴度抗U1RNP抗體，相應(yīng)斑點(diǎn)型ANA滴度1:1200 2.臨床標(biāo)準(zhǔn)：手指腫脹；滑膜炎；肌炎；雷諾現(xiàn)象。 確診標(biāo)準(zhǔn)：血清學(xué)標(biāo)準(zhǔn)陽(yáng)性，雷諾現(xiàn)象和以下項(xiàng)中至少項(xiàng)：滑膜炎，肌炎，手指腫脹,鑒別診斷,系統(tǒng)性紅斑狼瘡 顴部蝶形紅斑、腎臟累及多及程度重，抗dsDNA、抗Sm抗體陽(yáng)性，LE細(xì)胞陽(yáng)性率高，罕見灌木叢型甲皺毛細(xì)血管異常，手面罕見腫脹和手指硬化可與MCTD鑒別。 硬皮病 本病皮膚硬化不僅局限于面、手部，臂、頸和軀干部亦可累及，ANA熒光核型除斑點(diǎn)外尚可見著絲點(diǎn)型，抗nRNP抗體陽(yáng)性率低，且為低效價(jià)，對(duì)皮質(zhì)類固醇的效應(yīng)亦較

16、差，可予鑒別,鑒別診斷,皮肌炎或多發(fā)性肌炎 MCTD尚具有皮肌炎外若干紅斑狼瘡和硬皮病特征，血清高陽(yáng)性率和高效價(jià)抗nRNP抗體可予區(qū)別。 重疊綜合征 此類病例癥狀需同時(shí)符合兩種疾病以上的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且無高效價(jià)的抗nRNP抗體,治療,目前無特異性的治療。對(duì)于多數(shù)患者，中小劑量的激素（1030mg/日）即可有效。治療本病以SLE、PM/DM、RA和SSc的治療原則為基礎(chǔ),治療,1. 雷諾現(xiàn)象： 首先注意保暖 避免手指外傷 避免使用振動(dòng)性工具工作 戒煙 應(yīng)用抗血小板聚集藥物如阿司匹林,予擴(kuò)血管藥物如鈣通道拮抗劑硝苯地平每日30mg，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑如卡托普利每日6.25-25mg。 局部可試用前

17、列環(huán)素軟膏外用。 如出現(xiàn)指端潰瘍或壞死，可使用靜脈擴(kuò)血管藥物，如前列環(huán)素,2.以關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)者 輕者可應(yīng)用非甾類抗炎藥 重者加用甲氨蝶呤或抗瘧藥。 3.以肌炎為主要表現(xiàn)者:選用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療。 輕癥和慢性病程應(yīng)用中小劑量激素如潑尼松每日10-30mg 急性起病和重癥患者應(yīng)用潑尼松每日60-100mg，同時(shí)加用甲氨蝶呤，必要時(shí)可采用靜脈用免疫球蛋白,4.肺動(dòng)脈高壓：是MCTD患者致死的主要原因，所以應(yīng)該早期、積極治療。 阿司匹林 鈣通道拮抗劑如硝苯地平10mg，每日3-4次 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑如卡托普利12.5-25mg，每日2-3次 中-大量糖皮質(zhì)激素 免疫抑制劑，首選環(huán)磷

18、酰胺和甲氨蝶呤,5.腎臟病變 膜性腎小球腎炎:糖皮質(zhì)激素如潑尼松每日15-60mg。 腎病綜合征:對(duì)激素反應(yīng)差，可加用環(huán)磷酰胺或苯丁酸氮芥等免疫抑制劑。 腎功能衰竭:透析治療,6.胃腸道病變 輕度吞咽困難:潑尼松每日15-30mg。 食管功能異常：改善食管括約肌的彈性和增進(jìn)食管蠕動(dòng)，如甲氧氯普胺（胃復(fù)安）、多潘立酮（嗎丁林）；抑酸劑，如西米替丁等,無菌性腦膜炎、肌炎、漿膜炎、心包炎和心肌炎對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)好。 腎病綜合征、雷諾現(xiàn)象、毀損型關(guān)節(jié)病變、指端硬化和外周神經(jīng)病變對(duì)激素反應(yīng)差。 為減少激素副作用，應(yīng)加用免疫抑制劑如抗瘧藥、甲氨蝶呤和環(huán)磷酰胺等。 在使用上述藥物時(shí)應(yīng)定期查血、尿常規(guī)，肝、腎功能，避免不良反應(yīng),預(yù)后,MCTD的病程難以預(yù)測(cè) 大多數(shù)患者預(yù)后相對(duì)良好，但主要與早期診斷、早期治療有關(guān)。 如果已有主要臟器受累則預(yù)后差。 進(jìn)展性肺動(dòng)脈高壓和心臟并發(fā)癥是MCTD患者死亡的主要原因。此外，心肌炎是少見的致死原因。 與SLE相比，繼發(fā)感染和院內(nèi)感染在MCTD患者中相對(duì)少見,重疊綜合征,Overlap Syndrome OS,概念,重疊綜合征（overlap syndrome, O