納米藥物與制劑-第5章ppt課件

1、第五章 納米藥物釋放載體 5.1 簡介 藥物釋放體系重要組成部分 影響藥效的主要因素之一 載體材料決定微囊或微球的理化性質(zhì),1）性質(zhì)穩(wěn)定 2）有適宜的釋藥速率 3）無毒，無刺激性 4）能與藥物配伍，不影響藥物的藥理作用及含量測定 5）有一定的強度和可塑性 6）具有符合要求的粘性、透過性、親水性、溶解性、吸濕性、生物相容性及降解性等,對載體材料的要求,天然,合成或半合成,有機材料 無機材料 高分子材料,有機材料（表面活性劑等） 無機材料（陶瓷、人工骨等） 高分子材料 復合材料（牙齒/骨骼等由HA和高分子組成,目前藥物載體大多是生物降解性或相容性高分子或高分子復合材料,藥物釋放載體 （來源,生物降

2、解性和非生物降解性材料,體內(nèi)反應,必須具備以下條件： 具有生物相容性 降解產(chǎn)物必須無毒和不發(fā)生炎癥反應 高分子的降解必須發(fā)生在一個合理的期間 具有可加工性、可消毒性、良好的力學性能,5.2 高分子藥物載體概述,天然高分子：明膠、膠原、環(huán)糊精、纖維素、殼聚糖等,改性天然高分子：例如：甲醛交聯(lián)明膠進行化學改性；戊二醛交聯(lián)殼聚糖等,合成高分子：聚硅氧烷、聚酯、聚酸酐、 聚氨酯、聚苯乙烯、聚乙烯醇(PVA)、PVP等,生物降解性高分子：聚酯、聚酸酐、聚酰胺等,高分子 載體,合成高分子材料正逐漸取代天然高分子材料,天然與合成高分子材料的對比,天然高分子材料 優(yōu)點：生物相容性好，無毒副作用 缺點：力學性能

3、較差，批次差異，藥物釋放速度不可調(diào)控,合成高分子材料 優(yōu)點：力學性能更好、更全面，藥物釋放速度可通過調(diào)節(jié)高分子載體材料的降解速度來控制，易于對載體進行修飾 缺點：需要選擇生物相容性好且毒副作用小的載體，這類載體材料的選擇范圍較窄,5.3 天然高分子材料,5.3.1 I型膠原（Collagen,來源：哺乳動物體內(nèi)結締組織，構成人體約30%的蛋白質(zhì)，共14種，I型最豐富且性能優(yōu)良,結構：三股螺旋多肽，每一個鏈有1050個氨基酸，一級結構富有脯氨酸和羥脯氨酸，第三個總是甘氨酸，結構有序,規(guī)整的螺旋結構-免疫原性較溫和; 體外可形成較大的有序結構-強度良好的纖維; 物理或化學交聯(lián)-提高強度且延長了降解

4、時間； 可提供細胞生長、分化、增殖、代謝的一個結合 位點,性能,用途,膠原分子可以作為組織修復的支架材料; 可作為藥物控釋載體,References (from ): 1) Bryan Jeun;Hyukjin Lee;Saurabh Aggarwal;Hailin Wang; Qiang Li;Sukyeon Hwang. “Application of Collagen in Drug Delivery” 2) “Recombinant collagen and gelatin for drug delivery” Journal Metadata Search: Elsevier - A

5、dvanced Drug Delivery Reviews,成纖維細胞在膠原上生長時，代謝和形態(tài)與其在體內(nèi)生長極為相似. Yannas等人首先用膠原-硫酸軟骨素多孔交聯(lián)的支架成功制得人工皮膚，能治療嚴重燒傷的病人。 作為眼藥水的膠原保護層，可防止藥物角膜前流失,舉例,5.3.2 明膠（gelatin,從動物的骨頭或結締組織提煉出來（由煮過的動物骨頭，皮膚和筋腱制成的），帶淺黃色的膠質(zhì)，主要 成份為蛋白質(zhì),明膠是氨基酸與肽交聯(lián)形成的支鏈聚合物，分子量為Mav1500025000的混合物 明膠的生產(chǎn)方法有四種：即堿法、酸法、鹽堿法和酶法等，國內(nèi)外普遍采用的是堿法生產(chǎn) 酸法明膠（A型）：等電點=7-

6、9, 10g/L的溶液25的pH為3.8-6.0 堿法明膠（B型）：等電點=4.7-5, 10g/L的溶液25的pH為5.0-7.4 兩者的成囊性和成球性無明顯差別，可根據(jù)藥物對酸堿性的要求選用A型或B型,酸法明膠（A型）：用稀酸(約0.5HCl)處理膠原使其轉(zhuǎn)化為明膠。處理時間僅需1048h。膠原在酸解過程中因pH值低，酰氨解反應緩慢，雜質(zhì)除去程度較低。因此，酸法明膠的等電點高(pH值79)，并有很好的染色性能，但其理化性能和照相性能都不及堿法明膠。酸法工藝源于美國，它特別適用于膠原交聯(lián)少的原料，如豬皮、小牛皮、小牛骨等。主要用途有食用膠、膠囊用膠，以及感光材料輔助層用膠等,堿法明膠（B型）

7、：將牛皮或豬皮在石灰水預浸、水力除污 、放入浸漬池中，用24%的石灰水（比重10151.035）浸漬。濕皮與水的比例為1:34，pH值為12.012.5。溫度最好在15，時間為15-90d。此工序稱“發(fā)皮”；是明膠生產(chǎn)的要害工序之一。待皮塊膨脹后，撈出用水充分洗滌，經(jīng)過多次洗滌，最后pH為9.09.5。洗滌后，用酸中和剩余的石灰 。熬膠濃縮 ，凝膠干燥,優(yōu)點： （1）良好的生物降解性，降解產(chǎn)物無毒 （2）良好的生物及組織相容性，幾乎無抗原性 （3）具有可以連接其它配體的活性基團 （4）可以用多種方法制備微囊或微球 （5）可采用醛類或輻射方法交聯(lián)固化，緩釋的時間長短由交聯(lián)度調(diào)控 （6）較大的包封

8、率和載藥量，載藥微球可長期貯存（25年以上）無明顯變化,應用： 明膠載藥微球 ，如阿霉素明膠微球、 絲裂霉素明膠微球、甲胺喋呤明膠微球等 阿霉素磁性明膠微球可靶向釋放在癌癥病灶部位,References: 1) “Gelatin Microspheres and Sponges for Delivery of Macromolecules”, Journal of Biomaterials Applications, Vol. 16, No. 3, 227-241 (2002) 2) Preparation and characterization of crosslinked gelatin

9、 microspheres, Journal of Applied Polymer Science Volume 58 Issue 1,Pages95-100 (2003,5.3.3 殼聚糖(chitosan,來源：節(jié)足動物的甲殼和細菌細胞壁中，產(chǎn) 量豐富，價格低廉 結構：以-1，4鍵合的多糖，氨基可帶有正 電荷,性能： 無免疫原性-很好的植入材料 可進行化學修飾-強度不同的纖維材料 可進行交聯(lián)-凝膠材料 利用帶電性能可以調(diào)控物理和化學性質(zhì)，具有智能靶向控制釋放功能（胃部釋放,用途： 藥物釋放包埋材料，具有優(yōu)良的成囊和成球 性，在體內(nèi)可溶脹成水凝膠 細胞培養(yǎng)抗凝劑及血液抗凝劑 酶抗原抗體等的良

10、好載體 .破傷風毒素胰島素降鈣素等多肽肺部給藥載體，可提高生物利用度 制備DNA納米球，能有效介導基因轉(zhuǎn)染 衍生物如：琥珀酸殼聚糖和鄰苯二甲酸殼聚糖可作為結腸定位給藥系統(tǒng)載體,作為藥物釋放材料的文獻報道： Chandy T, Rao G H, Wilson R F, Das G S, “Development of Poly(lactic acid)/Chitosan Co-matrix Microspheres: Controlled Release of Taxol-Heparin for Preventing Restenosis”, Drug Delivery, 2001, 8(2),

11、 77-86 Risbud M V, Bhonde R R, “Polyacrylamide-Chitosan Hydrogels: in Vitro Biocompatibility and Sustained Antibiotic Release Studies”, Drug Delivery, 2000, 7(2), 69-75,5.3.4 聚羥基烷基酸酯(polyhydroxy alkanoates) 來源：由微生物合成，分子量由一萬到十幾萬， 研究最多的是聚-羥基丁酸酯（PHB） 結構,性能： 均聚物高度結晶性、脆、憎水性 低毒、可在體內(nèi)降解成D-3羥基丁酸（人體血液成分） 可進行共

12、聚改性,用途： 藥物控釋載體 縫合線 人工皮膚,舉例： 聚羥基丁酸與 30% 羥基戊酸共聚，商品名為: Biopol. 材料由原來的高結晶度、脆、憎水，變?yōu)榻Y晶度低、柔順、易于加工的醫(yī)用材料,References: “Preparation and characterization of native poly(3-hydroxybutyrate) microspheres from Ralstonia eutropha”, Biotechnology Letters, Volume 22, Number 18, September 2000 “Preparation and Drug Del

13、ivery of Microspheres from 3-Hydroxybutyrate and 3-Hydroxyvalerate Copolymers”,臺北科技大學學報第四十之一期, 1995. 3) “Controlled release hydroxybutyrate polymer microspheres ”, United States Patent 5023081,5.3.5 海藻酸鹽（多糖類化合物） 來源：從褐藻中稀堿提取而得,性質(zhì)：鈉鹽可溶于不同溫度的水中，不溶于乙醇、乙醚及其它有機溶劑，其鈣鹽不溶于水，但在不同pH值下會發(fā)生離子交換成為海藻酸（酸性條件）或其一價鹽（中性

14、或堿性條件）。 CaCl2 海藻酸鈉 成囊或球 具有結腸靶向性,載藥途徑： （1）成球后在藥液中膨脹 （2）與海藻酸鈉 混合，在成球時直接包入 References; 1) Production of alginate microspheres by internal gelation using an emulsification method, International Journal of Pharmaceutics, Volume 242, Issues 1-2, 21 August 2002, Pages 259-262 2) Alginate microsphere-collag

15、en composite hydrogel for ocular drug delivery and implantation, Journal of Materials Science: Materials in Medicine, 1573-4838 (Online), Volume 19, Number 11 / 2008,5.3.6 蛋白類： 白蛋白（人血清白蛋白、小牛血清白蛋白） 玉米蛋白 雞蛋白 小牛酪蛋白 均為生物可降解材料，無明顯抗原性 溫度加熱固化交聯(lián)或化學交聯(lián)劑（？）固化,5.3.7 淀粉與葡聚糖 來源： 玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、小麥淀粉等 來源不同，分子中的直鏈和支鏈的結構

16、不同 羥乙淀粉、羧甲淀粉等衍生物常作為載體材料 制備：淀粉微球、納米粒子，淀粉涂敷的磁性或其它功能性微粒,葡聚糖（dextran,來源：水果、農(nóng)作物、植物中，如：麥類作物青稞中葡聚糖平均含量為5.25,特點： （1）抗血小板活性 （2）抗纖維蛋白活性 （3）低血容量情況下的血漿容量擴增 （4）通過降低血液濃度和阻止紅血球聚集改善微循環(huán) （5）葡聚糖具有降血脂、降膽固醇和預防心血管疾病的作用，后又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)葡聚糖的調(diào)節(jié)血糖、提高免疫力、抗腫瘤的作用 References： 1) “Preparation and Adsorbability of Dextran Microspheres with

17、Uniform Diameter”, CHINESE JOURNAL OF POLYMER SCIENCE, 2005, 23(4,如：pH敏感的GMA修飾葡聚糖水凝膠 由甲基丙烯酸縮水甘油酯（glycidyl methacrylate, GMA）修飾葡聚糖(dextran, dex)水凝膠；載藥凝膠在人工胃液中的釋藥速率明顯低于人工腸液，吸收藥物凝膠在人工腸液中12 h藥物累積釋放率約為43%，而在人工胃液中僅釋放22,應用,5.3.8 環(huán)糊精（Cyclodextran，CyD,1）環(huán)糊精：是將淀粉用由土壤中分離的嗜堿性芽孢桿菌，培養(yǎng)得到的堿性淀粉酶水解而得 。 , , 環(huán)糊精： 分別由6，

18、7，8個葡萄糖分子構成； 環(huán)糊精最為常用，其孔隙徑：0.6 -1 nm,三種環(huán)糊精分子結構與立體結構示意圖,表5-3-1 三種環(huán)糊精的一般性質(zhì),2） 環(huán)糊精結構式,圖5-3-1 環(huán)糊精結構示意圖,特點：孔洞大小適中，但在水中溶解度較低 解決方法：對形成- 環(huán)糊精分子結構進行修飾，如：引入甲基、乙基、羥丙基等與羥基進行烷基化反應，破壞了- 環(huán)糊精分子內(nèi)氫鍵，使溶解度增加，毒性與刺激性下降,5-3-2 環(huán)糊精的總結構式,環(huán)糊精及其衍生物取代方式：葡萄糖分子通過1，4-糖苷鍵連接，R為衍生物取代基團，可在2，3，6位上取代，且有不同取代度,3） 環(huán)糊精載藥圖示,藥物,CD,1:1包合物,1:2包合物

19、,1:1包合物,具有超微結構，呈分子狀輸運； 分散效果好，易于吸收； 釋藥緩慢，副反應低。 載藥量低,特點,4）環(huán)糊精納米藥物制備方法,藥物溶液 （丙酮或乙醇,環(huán)糊精 水溶液,溫度（,攪拌,放冷后析出,環(huán)糊精納米藥物,5） 環(huán)糊精在藥劑中的作用,增加藥物溶解度，提高有效利用度 如：難溶性藥物：苯巴比妥、前列腺素E2、 氯霉素等環(huán)糊精包合物，可增加藥物 溶解度，提高療效,增加藥物穩(wěn)定性 如：易氧化或水解的藥物，維生素A，D，E， C等形成環(huán)糊精包合物，對光，熱，氧 化穩(wěn)定性提高,防止揮發(fā)性成分的揮發(fā) 如：三硝酸甘油，碘等制成環(huán)糊精包合物， 可增加藥物穩(wěn)定性，減小貯存危險性,使液體藥物粉末化 如：維生素D、維生素E與環(huán)糊精的包合物， 可制成散劑或片劑,減少刺激性，降低毒副作用 如：抗癌藥物，5-氟尿嘧啶，刺激性強，而其環(huán)糊精包合物，臨床證明消化道吸收良好，血藥濃度維持時間長，刺激性降低，可減少嘔吐等副作用。 掩蓋藥物的臭味 如：大蒜油用環(huán)糊精包合后，能掩蓋其大蒜的臭味,6） 環(huán)糊精包載藥物的缺點： 環(huán)糊精分子量較大，藥物負載量低，一 般 30,人工皮膚”它是在受創(chuàng)傷皮膚治療過程中使用的一種暫時性的創(chuàng)面保護性覆蓋材料，科學的名稱應該為“人工的燒(創(chuàng))傷覆蓋材料”。 傳統(tǒng)的人工皮膚是由合成纖維制成的，一般由基底層與織物層結合而成?？椢飳佑?/p>