2020年肝病用藥行業(yè)報(bào)告

1、證券研究報(bào)告,肝病大國(guó)，不容忽視的海量市場(chǎng),肝病用藥全景圖,證券分析師： 葉寅,2020年2月19日,投資咨詢(xún)資格編號(hào)：S1060514100001 郵箱：YEYIN757PINGAN.COM.CN,張熙 投資咨詢(xún)資格編號(hào)：S1060519060003 郵箱：ZHANGXI218PINGAN.COM.CN,1,請(qǐng)務(wù)必閱讀正文后免責(zé)條款,重點(diǎn)摘要,我國(guó)是全球肝病負(fù)擔(dān)最重的國(guó)家，擁有乙肝病毒（HBV）攜帶者9000萬(wàn)人，丙肝病毒（HCV）攜帶者1000萬(wàn)人， 非酒精性肝病患者1.7-3.1億人，肝硬化患者700萬(wàn)人。龐大的基礎(chǔ)肝病患者造成我國(guó)每年新增肝癌患者高達(dá) 46萬(wàn)人。 除了大部分丙肝患者可以

2、治愈以外，其他肝病患者均難以治愈，亟需臨床特效藥物。肝病領(lǐng)域是等待新藥開(kāi) 放的大市場(chǎng),丙型肝炎：良藥已出，花開(kāi)在即,在抗病毒（DAA）藥物上市之前，丙肝采用干擾素+利巴韋林治療，治愈率在40%-70%，不過(guò)用藥時(shí)間長(zhǎng)達(dá)48周， 且副作用明顯，病人依從度低。DAA全口服方案上市后，將丙肝治愈率提高到95%以上，且治療僅需12周，優(yōu) 勢(shì)明顯。所以吉利德治療丙肝的重磅藥物索非布韋創(chuàng)造了首個(gè)完整年度銷(xiāo)售額過(guò)百億美元的紀(jì)錄。 進(jìn)口DAA藥物從2017年陸續(xù)登陸中國(guó)市場(chǎng)，2019年國(guó)家談判將單療程費(fèi)用從5萬(wàn)元以上降到1萬(wàn)元以下。由于價(jià) 格的大幅下降，預(yù)計(jì)接下來(lái)國(guó)內(nèi)DAA藥物用量將迎來(lái)井噴時(shí)期,慢性乙肝：巨

3、大潛力市場(chǎng)，期待治愈性藥物,我國(guó)共有約9000萬(wàn)乙肝病毒攜帶者，其中大概3000萬(wàn)慢性乙肝患者。常用治療方式是干擾素治療或核苷（酸） 類(lèi)藥物治療。單純核苷（酸）類(lèi)藥物可以控制疾病進(jìn)展，但需長(zhǎng)期服藥，不能達(dá)到治愈。一旦乙肝臨床治愈 的藥物上市，預(yù)計(jì)國(guó)內(nèi)將有近千億市場(chǎng)。 目前十來(lái)項(xiàng)以乙肝臨床治愈為目的的研發(fā)項(xiàng)目處于臨床、階段，國(guó)內(nèi)企業(yè)包括上海賀普藥業(yè)、東陽(yáng)光藥。 此外，正大天晴和歌禮制藥的項(xiàng)目處于臨床期,非酒精性脂肪肝炎（NASH）：患者群龐大，第一個(gè)創(chuàng)新藥有望在2020年上市,隨著肥胖和三高人群的不斷增加，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。目前沒(méi)有特異性治療 NAFLD的藥物，

4、只能使用保肝藥。NAFLD會(huì)逐漸發(fā)展為NASH，我國(guó)預(yù)計(jì)有3000多萬(wàn)NASH患者。由于NASH患者人 群龐大，且全球尚未有確切療效的藥物上市，第一個(gè)突破性的藥物將可能成為重磅炸彈。因此，眾多制藥公 司均在NASH上有布局。 全球有7個(gè)產(chǎn)品處于臨產(chǎn)三期，諾和諾德、吉利德的產(chǎn)品處于前列。預(yù)計(jì)第一個(gè)針對(duì)脂肪肝的藥物將有望在 2020年上市。國(guó)內(nèi)上市公司中布局NASH領(lǐng)域的包括歌禮制藥、康哲藥業(yè)、眾生藥業(yè)、中國(guó)生物制藥、廣生堂,東陽(yáng)光藥,2,2,重點(diǎn)摘要,肝癌：我國(guó)第四大腫瘤，免疫抑制劑初現(xiàn)優(yōu)異療效,肝癌是我國(guó)第四大高發(fā)腫瘤，預(yù)計(jì)每年新增肝癌患者達(dá)到46萬(wàn)人，也是我國(guó)第二大死亡率的腫瘤。HBV感染是

5、 導(dǎo)致我國(guó)肝癌最主要原因，其占肝癌患者比例達(dá)到八成左右。由于我國(guó)從1992年開(kāi)始推行新生兒乙肝疫苗計(jì) 劃免疫，因此我國(guó)乙肝患者呈下降趨勢(shì)，預(yù)計(jì)再過(guò)20-30年后，我國(guó)肝癌患者數(shù)量將明顯下降。 肝癌缺乏有效藥物，其五年生存率僅為10%。肝癌的一線靶向藥包括索拉非尼和侖伐替尼，均已在國(guó)內(nèi)上市。 二線靶向藥包括瑞戈非尼、卡博替尼，PD-1，其中卡博替尼尚未在國(guó)內(nèi)上市。估算2018年國(guó)內(nèi)肝癌小分子靶 向藥的市場(chǎng)規(guī)模在20-30億元之間。 小分子靶向藥和PD-1單藥均不能在肝癌上獲得突出的療效。但免疫療法+小分子靶向藥和雙免疫療法取得非常 好的臨床數(shù)據(jù)，ORR可達(dá)到30%-50%以上，mPFS也有大幅提

6、高。免疫聯(lián)合用藥是當(dāng)下重點(diǎn)研發(fā)方向，恒瑞醫(yī)藥、 信達(dá)生物、阿斯利康、百濟(jì)神州均有處于臨床III期的項(xiàng)目，預(yù)計(jì)不久將會(huì)獲批上市,投資建議：關(guān)注肝病創(chuàng)新藥龍頭公司,2018年，國(guó)內(nèi)肝病用藥市場(chǎng)規(guī)模約為160億元。在帶量采購(gòu)&醫(yī)保談判降價(jià)的大背景下，乙肝常用藥恩替卡韋、 替諾福韋大幅降價(jià)，丙肝DAA藥物大幅降價(jià)進(jìn)入醫(yī)保，索拉非尼于2017年和2019年先后兩次降價(jià)，存量市場(chǎng)縮 水明顯。但鑒于肝病具有大量未被滿(mǎn)足的治療需求，創(chuàng)新藥的市場(chǎng)空間值得期待，國(guó)際和國(guó)內(nèi)均有不少公司 布局這一領(lǐng)域。建議關(guān)注肝病創(chuàng)新藥龍頭公司，包括歌禮制藥、廣生堂、中國(guó)生物制藥等,風(fēng)險(xiǎn)提示,1）研發(fā)失敗的風(fēng)險(xiǎn)。新藥研發(fā)周期長(zhǎng)、投入

7、大、風(fēng)險(xiǎn)高。本文所關(guān)注的肝病領(lǐng)域，研發(fā)創(chuàng)新難度較大，存在 研發(fā)進(jìn)度低于預(yù)期甚至中途失敗的可能性。2） 產(chǎn)品放量不達(dá)預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)。藥品的營(yíng)銷(xiāo)是對(duì)銷(xiāo)售公司的政府 事務(wù)能力、市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)和銷(xiāo)售推廣能力的綜合考驗(yàn)，涉及部門(mén)多，其間也具有風(fēng)險(xiǎn)。3）海外市場(chǎng)拓展風(fēng)險(xiǎn)。每 個(gè)國(guó)家對(duì)藥品的審批政策不一，銷(xiāo)售環(huán)境也有很大差異，對(duì)公司的經(jīng)營(yíng)管理能力提出了更高要求。且國(guó)際間 貿(mào)易，也可能受到國(guó)家之間的政治事件影響，從而使得海外市場(chǎng)拓展具有一定風(fēng)險(xiǎn),3,r,Mr Np Nu My Q8 Od N6 Ms Qn Nt RmMj MmMmOj Mq Rx O8 Oq Rq PwMn Mr Pv Pn Nq N,肝病用藥全景圖,

8、疾病,潛在人群,每年確診,用藥,相關(guān)企業(yè),已上市,在研,干擾素， DAA類(lèi)藥物， 利巴韋林,20-23萬(wàn) 100萬(wàn),丙肝,1000萬(wàn)HCV 攜帶者,早 期,干擾素， NA類(lèi)藥物,慢性乙肝 9000萬(wàn)HBV 攜帶者,無(wú)針對(duì)性 藥物,1.73-3.1億,NASH,中 晚 期,出院人次 無(wú)針對(duì)性,肝硬化 700萬(wàn)人,40萬(wàn),藥物,索拉非尼， 侖伐替尼， 瑞戈非尼， PD-1等,肝癌,46萬(wàn),晚 期,4,目錄,肝病大國(guó)翹首盼良藥,丙肝：良藥已出，花開(kāi)在即,慢性乙肝：巨大潛力市場(chǎng)，期待治愈性藥物 NASH：患者群龐大，首個(gè)創(chuàng)新藥即將上市,肝癌：我國(guó)第四大腫瘤，免疫抑制劑初現(xiàn)優(yōu)異療效 投資建議：關(guān)注肝病創(chuàng)

9、新藥龍頭公司,肝病大國(guó)翹首盼良藥,我國(guó)肝臟疾病負(fù)擔(dān)重,肝臟是人體重要的消化器官。肝臟疾病分為病毒性 和非病毒性肝炎。大部分肝病進(jìn)展為肝硬化，此后 進(jìn)展為肝癌、肝衰竭，成為致死性疾病,我國(guó)是肝病大國(guó)，肝病負(fù)擔(dān)重,病毒性肝炎中，HBV和HCV是兩類(lèi)最大的種類(lèi)，預(yù) 計(jì)我國(guó)乙肝病毒攜帶者9000萬(wàn)，丙肝病毒攜帶者 1000萬(wàn)人,非病毒性肝炎中，脂肪性肝病患者預(yù)計(jì)達(dá)到2-3億,人群數(shù)量龐大,基于龐大的慢病群體，我國(guó)預(yù)計(jì)有700萬(wàn)肝硬化患者， 每年新增肝癌患者46萬(wàn)人。在中國(guó)每年約有38萬(wàn)人 死于肝硬化和肝癌，占全球肝癌死亡的51,我國(guó)主要肝臟疾病患者數(shù)量,病種分類(lèi),人數(shù),占總?cè)丝诒壤?HBV攜帶者 H

10、CV攜帶者 非酒精性脂肪肝病 酒精性脂肪肝 肝硬化,9000萬(wàn) 1000萬(wàn) 1.7-3.1億 6200萬(wàn) 700萬(wàn),6.52,0.72,12.5-22.4 4.5,0.51,肝癌,46萬(wàn),0.03,注：*表示每年新增患者,6,資料來(lái)源：PUBMED，平安證券研究所,肝病大國(guó)翹首盼良藥,多數(shù)肝臟疾病缺乏根治性藥物，治愈困難,乙型肝炎作為發(fā)病率最高的病毒性肝炎，一旦感染上，只有3%-5%的幸運(yùn)患者可以通過(guò)目前的療法達(dá)到,治愈。其他的患者，小三陽(yáng)可以不用服藥，肝功能異常的患者則需長(zhǎng)期服藥，以控制疾病進(jìn)展,丙型肝炎患者受益于直接抗病毒（DAA）藥物的出現(xiàn)，除了少數(shù)耐藥人群以外，其他基本都可以治愈,非酒

11、精性脂肪肝（NASH）目前并無(wú)特效藥，只能對(duì)因治療，減緩疾病進(jìn)展。由于該病患者人群龐大,其導(dǎo)致肝硬化和肝癌的占比逐漸上升,慢性病毒性肝炎和脂肪肝，經(jīng)過(guò)數(shù)十年的進(jìn)展會(huì)發(fā)展為肝硬化，此后進(jìn)展為失代償期肝硬化或肝癌。肝,硬化仍然無(wú)療效好的藥物，只能延續(xù)之前的藥物治療，減緩進(jìn)展,晚期肝癌除了放化療以外，可以選擇的靶向藥物包括索拉非尼、侖伐替尼、瑞戈非尼等。PD-1和抗血管 生成小分子靶向藥的聯(lián)合用藥可以大幅提高ORR，延緩疾病進(jìn)展，是近年研究的熱門(mén)方向,主要肝臟疾病治療用藥及預(yù)后,分類(lèi),一線用藥,二線用藥,疾病預(yù)后 治愈,聚乙二醇干擾素+利巴韋林，索非布韋維帕 他韋，格卡瑞韋派侖他韋(GP)方案， 達(dá)

12、 諾瑞韋,丙型肝炎,乙型肝炎,干擾素、恩替卡韋、替諾福韋(TDF,丙酚替諾福韋(TAF,減緩進(jìn)展 減緩進(jìn)展,非酒精性脂肪性肝炎 格列酮類(lèi)、大劑量的維生素E、保肝抗炎藥,NASH,物及中藥等,維生素及微量元素、水飛薊、美他多鋅、糖 皮質(zhì)激素等,酒精性肝?。ˋLD,治愈,熊去氧膽酸(UDCA)+糖皮質(zhì)激素、免疫抑制 劑 對(duì)因治療參照原發(fā)疾病，抗炎保肝藥包括熊 去氧膽酸、奧貝膽酸，中藥等,自身免疫性肝病 肝硬化,奧貝膽酸（OCA），貝特類(lèi),減緩進(jìn)展,減緩進(jìn)展，失代償期的5 年生存率40%左右,瑞戈非尼（一線索拉菲尼后），卡博替尼,肝細(xì)胞癌,索拉非尼，侖伐替尼,生存時(shí)間小于2年,一線索拉菲尼后），PD

13、-1,7,資料來(lái)源：用藥助手，平安證券研究所,目錄,肝病大國(guó)翹首盼良藥,丙肝：良藥已出，花開(kāi)在即,慢性乙肝：巨大潛力市場(chǎng)，期待治愈性藥物 NASH：患者群龐大，首個(gè)創(chuàng)新藥即將上市,肝癌：我國(guó)第四大腫瘤，免疫抑制劑初現(xiàn)優(yōu)異療效 投資建議：關(guān)注肝病創(chuàng)新藥龍頭公司,丙肝：良藥已出，花開(kāi)在即,多種藥物可達(dá)到丙肝治愈,感染10年和20年以上的丙肝患者，肝硬化發(fā)生率分別 為9.2%和15.3%。發(fā)展為肝癌的概率為2%-4,在直接抗病毒藥物（DAA）出現(xiàn)之前，丙肝治療采用 干擾素+利巴韋林的治療方式，其治愈率在40%-70%， 且副作用明顯,2011年開(kāi)始，DAA藥物上市。最新的DAA藥物療程縮 短到8-1

14、2周，治愈率在95%以上，全口服不用注射， 副作用小,將不同作用靶點(diǎn)的藥物聯(lián)合使用可以明顯提高治愈率， 稱(chēng)為“雞尾酒療法”。例如吉三代Harvoni，將靶點(diǎn)為 NS5B的索非布韋與靶點(diǎn)為NS5A的雷迪帕韋聯(lián)用；艾 伯維的Viekira Pak，包含了四種藥物,丙型肝炎代表性治療藥物,治療方案 派羅欣+利巴韋林 Incivek+派羅欣+利巴韋林,公司 羅氏,機(jī)制 多機(jī)制 NS3,療程 48周,SVR,上市時(shí)間 2011年之前 2011年,40%-70,Vertex,2448周 75%80% 2448周 70%75,Victrelis+派羅欣+利巴韋林 默沙東,NS3,2011年,Sovaldi+

15、派羅欣+利巴韋林 Olysio+派羅欣+利巴韋林,吉利德 強(qiáng)生,NS5B,12周 2448周 80,90,2013年,NS3,2013年,Harvoni,吉利德 吉利德/強(qiáng)生 NS5B/NS3 艾伯維 默沙東 吉利德,NS5B/NS5A,812周 12周 12周,94%99% 93% 95%100% 2014年,2014年,Sovaldi+Olysio Viekira Pak Zepatier,2013年,組合藥物,NS3/4A+NS5A,12周,95,2018年 2017年 2018年,Vosevi 達(dá)諾瑞韋+PR+干擾素,NS3/NS5B/NS5A 12周,96-97% 97,歌禮制藥,N

16、S3,12周,9,注：SVR為持續(xù)病毒應(yīng)答率，作為丙肝療效評(píng)價(jià)指標(biāo) 資料來(lái)源：NIH，平安證券研究所,丙肝：良藥已出，花開(kāi)在即,國(guó)際丙肝DAA藥物市場(chǎng)：超級(jí)重磅炸彈的輝煌旅程,吉利德索非布韋的上市帶動(dòng)了丙肝DAA藥物的井噴，索非布韋于2013年上市， 2015年高峰時(shí)期銷(xiāo)售達(dá)到 191億美元 。此后，吉二代和吉三代逐漸取代索非布韋的地位。龐大的丙肝存量患者群體創(chuàng)造了吉利德 的輝煌，隨著存量患者被治愈，加上競(jìng)品增多，價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)激烈，丙肝DAA藥物銷(xiāo)售額逐漸下降,未來(lái)丙肝DAA藥物銷(xiāo)量將與每年新增患者數(shù)量相匹配，預(yù)計(jì)將穩(wěn)定在數(shù)十億美元的銷(xiāo)售額,10,資料來(lái)源：各公司官網(wǎng)，平安證券研究所,丙肝：良藥已

17、出，花開(kāi)在即,DAA藥物進(jìn)醫(yī)保之前：國(guó)內(nèi)丙肝患者眾多，正規(guī)渠道購(gòu)藥患者數(shù)量少,據(jù)局部流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)后推算到全國(guó)，我國(guó)約有1000萬(wàn)丙肝病毒攜帶者。2018年檢出的丙肝患者為23萬(wàn)人,年,約70%的丙肝患者進(jìn)行治療，其中60%使用長(zhǎng)效干擾素+利巴韋林方案，該方案的治愈率在40%-70%，治 療時(shí)間在24-48周,DAA藥物方案治愈率可達(dá)到95%以上，只需要12周，且無(wú)需注射，因此是丙肝治療的優(yōu)選方案，但價(jià)格 較高，所以每年采用該方案的人數(shù)合計(jì)約7-8萬(wàn)。由于海外非法代購(gòu)與國(guó)內(nèi)正規(guī)途徑的DAA藥物價(jià)格差異 巨大，單療程不到1萬(wàn)，而國(guó)內(nèi)正規(guī)渠道4萬(wàn)左右。因此僅有1.5萬(wàn)人左右選擇國(guó)內(nèi)正規(guī)渠道購(gòu)藥，海外

18、非 法買(mǎi)藥人數(shù)較多,11,資料來(lái)源：平安證券研究所,丙肝：良藥已出，花開(kāi)在即,醫(yī)保談判使得丙肝藥物大幅降價(jià)，百億市場(chǎng)即將釋放,目前國(guó)內(nèi)共有6種丙肝DAA藥物治療方案，均是在2017年7月后上市。只有吉利德的丙通沙獲批全基因型,治療，其他方案只獲批治療部分基因型,2019年11月28日，國(guó)家醫(yī)保局公布醫(yī)保談判準(zhǔn)入名單，丙肝藥物一共提交了5個(gè)方案。由于各種方案之間 療效差距不大，因此采用競(jìng)爭(zhēng)性降價(jià)，價(jià)格最低的兩家入選。最終入選的兩個(gè)方案是丙通沙和夏帆寧， 平均降幅高達(dá)85%。丙通沙用于1b型以外的HCV感染，夏帆寧用于1b型HCV感染。預(yù)計(jì)丙通沙和夏帆寧 降價(jià)之后單療程價(jià)格低于1萬(wàn)元，扣除醫(yī)保的自

19、付部分低于海外非法渠道代購(gòu),為了維持競(jìng)爭(zhēng)力，預(yù)計(jì)其他幾個(gè)藥物也將采取跟隨降價(jià)方案，具體降幅尚待后續(xù)觀望,價(jià)格的下降將可能導(dǎo)致使用DAA藥物的人數(shù)大幅增加，預(yù)計(jì)每年新增的23萬(wàn)人中，使用DAA藥物治療的 占比將提高到80%以上。存量已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)尚未被治愈丙肝患者估測(cè)約100萬(wàn)人左右，這部分人群也將在2- 3年內(nèi)集中接受DAA藥物治療,2019年醫(yī)保談判之前國(guó)內(nèi)上市丙肝治療方案及價(jià)格（不考慮贈(zèng)藥,廠家 BMS 艾伯維 吉利德 默沙東,商品名,通用名,國(guó)內(nèi)獲批時(shí)間 適用基因型 療程,單療程價(jià)格 3.46萬(wàn)元 4.32萬(wàn)元,百立澤/速維普 達(dá)拉他韋/阿舒瑞韋 維建樂(lè)/易奇瑞 奧比帕利/達(dá)塞布韋 丙通沙

20、擇必達(dá),2017年7月 2018年1月 2018年5月 2018年5月,1b型 1型 全基因型 1、4型,24周 12周 12周 12周,索非布韋維帕他韋,艾爾巴韋格拉瑞韋片 達(dá)諾瑞韋+利托那韋+聚乙 二醇干擾素+利巴韋林 來(lái)迪派韋索非布韋,6.0萬(wàn)元,歌禮制藥 戈諾衛(wèi) 吉利德 夏帆寧,2018年6月,1b型,12周,7.1萬(wàn)元,2018年11月 1,4,5,6型 12周,注：丙通沙和夏帆寧于2020年1月1日開(kāi)始執(zhí)行醫(yī)保談判價(jià)格，預(yù)計(jì)單療程費(fèi)用在1萬(wàn)元左右,12,資料來(lái)源：公司官網(wǎng)，各省招標(biāo)網(wǎng)，平安證券研究所,丙肝：良藥已出，花開(kāi)在即,小貼士：我國(guó)丙肝基因分型分布,基因型分布有明顯的地域差異

21、性，中國(guó)以 1b 和 2a 型 多見(jiàn)，其中以 1b型為主，2a 型主要分布在中國(guó)北部， 3 型主要分布在云南等西南地區(qū)，6 型主要見(jiàn)于香港、 澳門(mén)及南方邊境省份,不同基因型的 HCV 對(duì)肝臟損傷程度不同，1b 型對(duì)肝臟,的損傷嚴(yán)重度大于其他基因型,丙肝基因型分布具有地區(qū)差異,時(shí)間 2010-2016 2018 2012-2013 2010,2017 2012-2016,2015 四川 189,2001-2005 南京 104,2014 江蘇 704,地區(qū) 病例,昆明 998,陜西 253,廣東 207,河南 60,蘇州 144,赤峰 796,基因型及占比,1b 2a,16.2% 0.5,41.

22、9% 39.9% 3.2% 7.9% 2.8,40.8% 6.2,77.0% 23.0,70.1% 20.1,71.1,78.8,73.1% 10.6% 9.6,75.7% 8.0% 7.9% 1.9% 1.1% 0.9% 4.5,16.3% 2.1% 1.5% 2.5% 1.3% 5.2,3b 3a,43.1% 26.5% 5.9,11.7% 8.9,6a 1a 其他,27.4% 3.9% 1.1,4.8% 1.9,7.8,4.3,9.8,21.2,13,資料來(lái)源：CNKI，平安證券研究所,丙肝：良藥已出，花開(kāi)在即,過(guò)了存量需求集中釋放的高峰期后，預(yù)計(jì)我國(guó)每年丙肝市場(chǎng)規(guī)模從25億元緩慢下降,

23、目前沒(méi)有大規(guī)模的流行病學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)我國(guó)HCV攜帶者人數(shù)，通過(guò)小范圍調(diào)研數(shù)據(jù)推廣到全國(guó)，患病率在 0.7%-3%，計(jì)算出來(lái)的人數(shù)在960-4100萬(wàn)。這些患者都是潛在的丙肝藥物使用市場(chǎng),按照衛(wèi)生部的數(shù)據(jù)，2012年-2018年每年新發(fā)病的丙肝患者約20-23萬(wàn)人，上報(bào)數(shù)據(jù)的漏報(bào)率在10%-20% 之間，因此每年實(shí)際發(fā)病人數(shù)大概為23-26萬(wàn)人。按照每位患者花費(fèi)1萬(wàn)元計(jì)，每年的新增DAA藥物市場(chǎng) 規(guī)模約為25億元,由于龐大的HCV攜帶者人群正處于逐漸被發(fā)現(xiàn)的過(guò)程中，因此中期（3-5年左右）內(nèi)我國(guó)HCV發(fā)病人數(shù)并 不會(huì)隨著DAA藥物的廣泛使用而陡降，預(yù)計(jì)此后將呈現(xiàn)逐漸下降的趨勢(shì)。存量已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)的尚未被

24、治愈 丙肝患者估測(cè)約100萬(wàn)人左右。按照存量患者接受治療率為80%，人均花費(fèi)1萬(wàn)元計(jì)算，則存量患者的 DAA藥物市場(chǎng)規(guī)模將近百億，這部分市場(chǎng)將集中在2-3年內(nèi)釋放。3-5年之后，隨著丙肝感染人群的逐漸,減少，可以看到每年新增的丙肝患者數(shù)量逐漸下降,14,資料來(lái)源：衛(wèi)生部，疾控中心，平安證券研究所,丙肝：良藥已出，花開(kāi)在即,國(guó)內(nèi)多家公司的丙肝藥物處于臨床后期,目前國(guó)內(nèi)在研的丙肝DAA新藥全部是全口服方案，處于II期臨床以后的有賽拉瑞韋等6個(gè)產(chǎn)品。進(jìn)展最快 的是歌禮制藥的拉維達(dá)韋，預(yù)計(jì)2020年上半年上市,在研產(chǎn)品中，適用于全基因型治療的藥物包括艾伯維的ABT-493/ABT-530和南京圣和的S

25、H229片與達(dá)拉他,韋聯(lián)用方案,索非布韋的專(zhuān)利將于2024年到期，國(guó)內(nèi)已經(jīng)申報(bào)仿制的公司包括正大天晴、科倫藥業(yè)、華海藥業(yè)、海正,藥業(yè)、石藥集團(tuán)等,國(guó)內(nèi)處于臨床階段的丙肝DAA藥物,藥物,聯(lián)用情況,基因型,公司,階段,拉維達(dá)韋,聯(lián)合達(dá)諾瑞韋和RBV,基因1型慢性丙肝非肝硬化 基因1-6型,歌禮藥業(yè) 艾伯維,新藥申報(bào) III期,ABT-493/ABT-530 Ropeginterferon alfa- 2b(P1101)注射液 磷酸依米他韋膠囊 賽拉瑞韋鉀片,利巴韋林,GT2型,藥華醫(yī)藥/永昕生物 III期,索非布韋 索非布韋 索非布韋 達(dá)拉他韋片 福比他韋 索非布韋,基因1型,東陽(yáng)光藥業(yè) 銀杏樹(shù)

26、藥業(yè) 銀杏樹(shù)藥業(yè) 南京圣和,III期 III期 II/III期 II/III期 II/III期 IIa期 Ib期 期 期 I期,基因1型成人非肝硬化 基因1b型成人非肝硬化 全基因型 基因1b型成人非肝硬化 基因2，3和6型成人非肝硬化 銀杏樹(shù)藥業(yè),賽拉瑞韋鉀片 SH229 片,賽拉瑞韋鉀 賽拉瑞韋鉀片 福比他韋片 康達(dá)瑞韋鈉 伏拉瑞韋膠囊 安非合韋軟膠囊,常州寅盛藥業(yè),- -,常州寅盛藥業(yè) 東陽(yáng)光藥業(yè) 太景醫(yī)藥,1、2、3、6基因型 基因I型,常州寅盛藥業(yè),15,資料來(lái)源：藥物臨床試驗(yàn)信息登記與公式平臺(tái)，平安證券研究所,目錄,肝病大國(guó)翹首盼良藥,丙肝：良藥已出，花開(kāi)在即,慢性乙肝：巨大潛力市

27、場(chǎng)，期待治愈性藥物 NASH：患者群龐大，首個(gè)創(chuàng)新藥即將上市,肝癌：我國(guó)第四大腫瘤，免疫抑制劑初現(xiàn)優(yōu)異療效 投資建議：關(guān)注肝病創(chuàng)新藥龍頭公司,慢性乙肝：巨大潛力市場(chǎng)，期待治愈性藥物,乙肝是我國(guó)發(fā)病率最高的傳染病,我國(guó)共有約9000萬(wàn)乙肝病毒攜帶者。近年每年上報(bào)的 發(fā)病患者數(shù)量為100萬(wàn)人。乙肝是我國(guó)發(fā)病率最高的傳 染病，每年新發(fā)病患者數(shù)量占到全部傳染病的1/3,在每年新發(fā)病患者中，80%-90%（中國(guó)傳染病報(bào)告系統(tǒng) 數(shù)據(jù)）為慢性乙肝，文獻(xiàn)查到的部分省級(jí)數(shù)據(jù)顯示慢 性乙肝占比在50%-70%左右,慢性乙肝患者如果不控制，進(jìn)展為肝硬化的年發(fā)生率 為2%10%，肝硬化患者每年進(jìn)展為肝癌的概率是3%-

28、 6%，晚期肝癌患者的平均生存期低于2年,乙肝導(dǎo)致的肝癌占肝癌患者的八成左右，因此控制慢,性乙肝的病情進(jìn)展非常重要,17,資料來(lái)源：衛(wèi)生部，疾控中心，平安證券研究所,24799917/45152/20200219 12:42,慢性乙肝：巨大潛力市場(chǎng)，期待治愈性藥物,我國(guó)慢性乙肝患者群體趨向老齡化,高齡慢性乙肝患者檢出率持續(xù)提高。從2005年到2016年， 我國(guó)20歲以下的慢性乙肝發(fā)病率較穩(wěn)定，20歲以上的慢 性乙肝發(fā)病率大幅提升，主要原因是檢查的普及導(dǎo)致被 查出的患病人數(shù)增加,近年來(lái)我國(guó)乙肝總體發(fā)病率呈下降趨勢(shì)。2010-2012，發(fā) 病率在80/10萬(wàn)人，2013-2016年下降到70/10

29、萬(wàn)人，隨著 免疫人群占比的提高，預(yù)計(jì)將來(lái)也呈現(xiàn)持續(xù)下降的趨勢(shì),隨著新增慢性乙肝患者的減少，我國(guó)乙肝患者中老年人 占比越來(lái)越高，預(yù)計(jì)到2060年，51歲以上的慢性乙肝患 者占比達(dá)到98,18,慢性乙肝：巨大潛力市場(chǎng)，期待治愈性藥物,普及乙肝疫苗對(duì)我國(guó)HBsAg陽(yáng)性人群數(shù)量的影響,我國(guó)超過(guò)50%的乙肝患者是通過(guò)母嬰傳染或兒童時(shí)期感染 乙肝病毒而成為慢性乙肝患者。因此，阻斷母嬰感染和 給嬰兒接種乙肝疫苗是減少乙肝發(fā)病率的有效方式。我 國(guó)在1992年將乙肝疫苗納入兒童計(jì)劃免疫，2005年實(shí)現(xiàn) 新生兒全部免費(fèi)接種,乙肝疫苗納入嬰兒計(jì)劃免疫后，我國(guó)慢性乙肝發(fā)病率迅 速下降。1992年，我國(guó)各年齡段HBsA

30、g陽(yáng)性率在10%左右； 2006年（乙肝疫苗納入計(jì)劃免疫14年后），14歲以下人 群HBsAg陽(yáng)性率明顯下降；2014年，各年齡段HBsAg陽(yáng)性 率進(jìn)一步下降，1-4歲的HBsAg陽(yáng)性率僅為0.32,根據(jù)我國(guó)人口年齡結(jié)構(gòu)以及疫苗普及后的影響，我們測(cè) 算出來(lái)未來(lái)HBsAg陽(yáng)性人群將持續(xù)下降。雖然下降，但到 2060年仍然在2700萬(wàn)人左右，仍是大病種,19,慢性乙肝：巨大潛力市場(chǎng)，期待治愈性藥物,慢性乙肝的終極目標(biāo)是追求臨床治愈,乙肝主要的血清學(xué)標(biāo)志物及其意義,抗原,意義,抗體,意義,一般在感染后4-5個(gè)月出現(xiàn)，可持續(xù)數(shù)年甚至終生，乙 肝唯一有效的保護(hù)性抗體,HBsAg（表面抗原） 感染HBV病

31、毒后出現(xiàn),抗-HBs（表面抗體,HBV急性或近期感染的重要標(biāo)志，如果持續(xù)陽(yáng)性，則 表示體內(nèi)病毒復(fù)制活躍，易轉(zhuǎn)為慢性,HBcAg（核心抗原） 表示存在病毒顆粒，具有傳染性 HBeAg陽(yáng)性表示感染早期，HBV在體內(nèi),抗-HBc（核心抗體,表示HBV在體內(nèi)復(fù)制減少或終止，傳染性減弱或消失， 病情開(kāi)始恢復(fù),HBeAg（e抗原,復(fù)制，傳染性大。HBeAg持續(xù)陽(yáng)性則提 抗-Hbe（e抗體,示疾病預(yù)后不良，易發(fā)展成慢性,20,慢性乙肝：巨大潛力市場(chǎng)，期待治愈性藥物,乙肝治療以核苷類(lèi)和干擾素為主,因?yàn)槁砸腋蔚牟∫蚴遣《靖腥荆?因此治療方向包括抗病毒治療和 增強(qiáng)免疫力,抗病毒治療療效確切，成為臨床 指南推薦的

32、標(biāo)準(zhǔn)治療方式。綜合 各項(xiàng)臨床試驗(yàn)指標(biāo)來(lái)看，短期治 療中，替比夫定、恩替卡韋、替 諾福韋的效果較好；長(zhǎng)期治療中， 恩替卡韋和替諾福韋的療效較好。 所有藥物的HBsAg轉(zhuǎn)陰率低，不能 達(dá)到臨床治愈,21,資料來(lái)源：慢性乙肝防治指南，平安證券研究所,慢性乙肝：巨大潛力市場(chǎng)，期待治愈性藥物,核苷類(lèi)藥物在國(guó)內(nèi)的終端市場(chǎng)規(guī)模在百億左右,2018年，核苷類(lèi)藥物在樣本醫(yī)院的銷(xiāo)售額為26.8億元， 預(yù)計(jì)全國(guó)整體市場(chǎng)規(guī)模在100億元左右。替諾福韋和恩 替卡韋療效好，耐藥屏障高，成為慢性乙肝的首選抗 病毒藥物。其中恩替卡韋的市場(chǎng)份額最高，2019年前 三季度達(dá)到64%。 2019年由于帶量采購(gòu)及醫(yī)保談判，替諾福韋二

33、吡呋酯、 丙酚替諾福韋、恩替卡韋大幅降價(jià)，未來(lái)可能迎來(lái)價(jià) 跌量漲。 國(guó)內(nèi)企業(yè)中，正大天晴在乙肝抗病毒領(lǐng)域市場(chǎng)份額較 高，其擁有恩替卡韋和阿德福韋酯兩個(gè)藥物；外資企 業(yè)中，GSK是該領(lǐng)域的強(qiáng)者，擁有拉米夫定、阿德福韋 酯和替諾福韋三個(gè)藥物,核苷類(lèi)藥物在PDB樣本醫(yī)院的銷(xiāo)售額及市場(chǎng)份額,上市 時(shí)間,PDB市場(chǎng)規(guī)模 （億元,藥物,耐藥屏障,廠家數(shù) 主要廠家及份額,降價(jià)情況,拉米夫定 1998 阿德福韋 2002,低 低,1,9,GSK（80%），北京萬(wàn)生（5%），湖南千金（5,GSK(33%),正大天晴（27%），天津藥物研究院 （12,1.2,16,正大天晴（53%），施貴寶（20%），青峰藥業(yè)

34、（6%） 諾華（100,恩替卡韋 2005 替比夫定 2006,高 低 高,18.2 1.4,11 1,降94%（4+7），降65%（擴(kuò)面,替諾福韋二 吡呋酯,2008,7,GSK（50%），吉利德（18%），成都倍特（18%） 降96%（4+7），降35%（擴(kuò)面） 吉利德 2019年醫(yī)保談判降54%（吉利德,4.8,丙酚替諾福 韋,2016,高,1,22,資料來(lái)源：PDB，CNKI，平安證券研究所,慢性乙肝：巨大潛力市場(chǎng)，期待治愈性藥物,帶量采購(gòu)之下，恩替卡韋市場(chǎng)規(guī)模縮水，重構(gòu)競(jìng)爭(zhēng)格局,以“4+7”為例，帶量采購(gòu)將重構(gòu)市場(chǎng)格局。中標(biāo)結(jié)果從2019年3月中旬開(kāi)始在各試點(diǎn)城市陸續(xù)落地，4月 初全

35、面實(shí)施。我們以4個(gè)直轄市樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)為例對(duì)其影響進(jìn)行分析。恩替卡韋0.5mg規(guī)格“4+7”帶量采 購(gòu)中標(biāo)企業(yè)是正大天晴，中標(biāo)價(jià)0.62元/片，降幅92%。2019Q2和Q3直轄市樣本醫(yī)院恩替卡韋（0.5mg）銷(xiāo) 售額分別下滑61.91%和59.71%；銷(xiāo)售量分別提升75.42%和120.2%。從競(jìng)爭(zhēng)格局來(lái)看，2019Q3 直轄市樣本 醫(yī)院正大天晴恩替卡韋（0.5mg）銷(xiāo)售額占比為 17.78%，銷(xiāo)售量占比為 85.55%，銷(xiāo)售量占比遠(yuǎn)高于銷(xiāo)售 額占比，主要還是由于價(jià)格大幅下降的原因。價(jià)格的大幅下降導(dǎo)致正大天晴銷(xiāo)售額市占率不升反降,4個(gè)直轄市樣本醫(yī)院恩替卡韋（0.5mg）銷(xiāo)售額及銷(xiāo)量情況,23,

36、資料來(lái)源：PDB，平安證券研究所,慢性乙肝：巨大潛力市場(chǎng)，期待治愈性藥物,帶量采購(gòu)之下，恩替卡韋市場(chǎng)規(guī)模縮水，重構(gòu)競(jìng)爭(zhēng)格局,帶量采購(gòu)將使恩替卡韋的市場(chǎng)規(guī)模大幅縮水。恩替卡韋是慢性乙肝NA藥中最大的品種，預(yù)計(jì)2018年其市 場(chǎng)規(guī)模為60億元。其在2019年的“4+7”帶量采購(gòu)以及擴(kuò)面采購(gòu)中，分別降價(jià)95%和65%，市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將 下降到20億以下（其中70%的量來(lái)自帶量采購(gòu)，市場(chǎng)規(guī)模約為1億元,帶量擴(kuò)面后三家中標(biāo)，預(yù)計(jì)銷(xiāo)量占比將快速提升，但銷(xiāo)售額占比提升有限。2019年9月，“4+7”帶量采 購(gòu)擴(kuò)面，即由原來(lái)的11個(gè)試點(diǎn)城市基本擴(kuò)展至全國(guó)范圍，且最多允許3家企業(yè)中標(biāo)。在本次擴(kuò)面招標(biāo)中， 正大天晴

37、未中標(biāo)，由蘇州東瑞、百奧藥業(yè)和廣生堂中標(biāo)，中標(biāo)價(jià)分別較“4+7”價(jià)格下降70.56%、68.39% 和55.65%。我們預(yù)計(jì)未來(lái)2年蘇州東瑞、百奧藥業(yè)、廣生堂銷(xiāo)售量占比將快速提升，但由于價(jià)格低，所以 銷(xiāo)售額占比提升幅度有限,恩替卡韋（0.5mg）擴(kuò)面報(bào)價(jià)及中標(biāo)情況,24,資料來(lái)源：醫(yī)保局，平安證券研究所,慢性乙肝：巨大潛力市場(chǎng)，期待治愈性藥物,乙肝治愈藥物市場(chǎng)前景預(yù)測(cè),乙肝治療率有待提升。世界衛(wèi)生組織發(fā)布，全球僅8乙肝患者獲得抗病毒治療，我國(guó)約10，即有90 的慢性乙肝患者沒(méi)有得到治療。治療率較低的主要原因是乙肝沒(méi)有明顯不適癥狀，患者依從性低，不愿 長(zhǎng)期服藥。如果能出現(xiàn)乙肝的治愈性藥物，預(yù)計(jì)將

38、明顯提高患者主動(dòng)治療和普通人群主動(dòng)檢測(cè)乙肝病毒 的積極性,目前我國(guó)乙肝病毒攜帶者在9000萬(wàn)人左右，已被檢出的患者在3000萬(wàn)人左右，如果出現(xiàn)治愈率較高的突 破性藥物，假設(shè)滲透率為10%，單人治療費(fèi)用為5萬(wàn)，就有1500億元的市場(chǎng)規(guī)模，非?？捎^,目前已上市藥物均難以達(dá)到乙肝功能性治愈，因此大量各種機(jī)制的藥物仍處在臨床階段，以求找到突破 性療法。全球合計(jì)約40項(xiàng)臨床試驗(yàn)集中于乙肝藥物研發(fā)，其中16項(xiàng)處于期及以上階段,國(guó)內(nèi)具有乙肝藥物在研的公司包括：賀普藥業(yè)、東陽(yáng)光藥、正大天晴、歌禮制藥,處于臨床試驗(yàn)階段的乙肝治療藥物（未完待續(xù),藥物代號(hào),機(jī)制,廠家,臨床階段,是否在國(guó)內(nèi)臨床,沉默RNA(SiRN

39、A）：干擾和破壞病毒RNA,羅氏,期,RG6004 JNJ-3989 Vir-2218,RNA干擾 RNA干擾 RNA干擾,期,是 是,Arrowhead Pharma，USA Alnylam and Vir Biotech,USA,期,期,3家公司,進(jìn)入抑制劑：干擾HBV進(jìn)入肝細(xì)胞,進(jìn)入抑制劑 進(jìn)入抑制劑,Hepatera，MYR Gmbh 上海賀普藥業(yè),期 /期,b,Myrcludex B（bulevirtide） 賀普拉肽,是,25,資料來(lái)源：Hepatitis Foundation，億知，平安證券研究所,慢性乙肝：巨大潛力市場(chǎng)，期待治愈性藥物,處于臨床試驗(yàn)階段的乙肝治療藥物（續(xù)前頁(yè),藥

40、物代號(hào),機(jī)制,廠家,臨床階段,是否在國(guó)內(nèi)臨床,衣殼抑制劑：干擾病毒DNA蛋白屏障,期 期,是 是,Morphothiadin（GLS4) JNJ56136379,衣殼抑制劑 衣殼抑制劑,東陽(yáng)光藥 楊森,Assembly Biosciences,USA 6家公司,ABI-H0731,衣殼抑制劑,期 期,是,HBsAg抑制劑：干擾HBV表面抗原（sAg）的產(chǎn)生,期 期 期,REP2139 REP2165,HBsAg抑制劑 HBsAg抑制劑,Replicor Replicor 1家公司,反義分子：與病毒mRNA結(jié)合，防止其轉(zhuǎn)變?yōu)椴《镜鞍?GSK3228836 GSK33389404,病毒蛋白抑制劑

41、病毒蛋白抑制劑,Ionis Pharma，GSK Ionis Pharma，GSK,期 期,間接作用抗病毒：靶向人體免疫系統(tǒng)攻擊HBV病毒,期 期,Nasvac,治療性疫苗 治療性疫苗,古巴生物基因工程中心 5家公司,是,先天免疫防御途徑：激活先天免疫系統(tǒng)的化合物,期 期,Inarigivir GS9688,RIG-1和NOD2激動(dòng)劑 TLR-8激動(dòng)劑,Spring Bank Pharma 吉利德,期,是（正大天晴） 是（歌禮制藥,3家公司 其他 Green Cross，South Korea 5家公司,期 期,GC1102,HBsAg單克隆抗體,26,資料來(lái)源：Hepatitis Found

42、ation，億知，平安證券研究所,目錄,肝病大國(guó)翹首盼良藥,丙肝：良藥已出，花開(kāi)在即,慢性乙肝：巨大潛力市場(chǎng)，期待治愈性藥物 NASH：患者群龐大，首個(gè)創(chuàng)新藥即將上市,肝癌：我國(guó)第四大腫瘤，免疫抑制劑初現(xiàn)優(yōu)異療效 投資建議：關(guān)注肝病創(chuàng)新藥龍頭公司,NASH：患者群龐大，首個(gè)創(chuàng)新藥即將上市,NASH是高發(fā)病率的肝病大病種,非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）包括單純性脂肪肝、非酒精脂肪性肝炎( NASH)及NASH相關(guān)肝 硬化。如不治療，單純性脂肪肝可能發(fā)展為NASH，而后者進(jìn)展為肝硬化。NAFLD是美國(guó)肝細(xì) 胞癌最常見(jiàn)的病因，美國(guó)的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，NAFLD相關(guān)肝細(xì)胞癌占所有肝細(xì)胞癌的59,NA

43、FLD是世界上最常見(jiàn)的慢性肝病，全球范圍NAFLD的發(fā)病率為25%，中國(guó)發(fā)病率為20%，我國(guó) 大概有2-3億NAFLD患者。全國(guó)預(yù)計(jì)有3000多萬(wàn)NASH患者,肥胖、型糖尿病、高血脂高血壓是NAFLD的三大危險(xiǎn)因素，肥胖人群中NAFLD的發(fā)病率高達(dá) 70%。隨著肥胖和三高人群的不斷增加，NAFLD患病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì),28,資料來(lái)源：Clin Liver Dis，J Hepatol，CNKI，平安證券研究所,NASH：患者群龐大，首個(gè)創(chuàng)新藥即將上市,NASH暫無(wú)針對(duì)性治療方式，多個(gè)產(chǎn)品即將上市,單純性脂肪肝一般僅需改變生活方式，無(wú)需藥物治療；確診為NASH后，結(jié)合對(duì)肝纖維化程度的判斷，需 要使用

44、藥物治療再配合生活方式的改變。NASH作為代謝綜合征的一種，常與肥胖和三高合并出現(xiàn)。所以 NASH的治療包括四個(gè)方面：基礎(chǔ)治療（改變生活方式）、針對(duì)代謝綜合征的治療、針對(duì)肝臟損傷的治療、 肝移植,目前沒(méi)有特異性治療NAFLD 的藥物，只能使用保肝藥。常用的保肝藥包括水飛薊素、雙環(huán)醇、多烯磷脂 酰膽堿、甘草酸二胺、還原性谷胱苷肽、S-腺苷甲硫氨酸、熊去氧膽酸等。由于NASH患者人群龐大，全 球尚未有確切療效的藥物上市，第一個(gè)突破性的藥物將可能成為重磅炸彈。因此，眾多制藥公司均在 NASH上有布局,全球有7個(gè)產(chǎn)品處于臨產(chǎn)三期，諾和諾德、吉利德的產(chǎn)品處于前列。預(yù)計(jì)第一個(gè)針對(duì)脂肪肝的藥物將有望 在20

45、20年上市,國(guó)外布局NAFLD的公司及臨床試驗(yàn)進(jìn)展（未完待續(xù),臨床試驗(yàn),藥物,廠家,機(jī)制,效果,階段,降低肝臟脂肪的變性程度，改善胰島素抵抗，抑制肝 臟炎癥和纖維化,奧貝膽酸,Intercept制藥公司 FXR激動(dòng)劑,3期 3期,Elafibranor,諾和諾德,PPAR/激動(dòng)劑,維持血糖平衡、改善脂質(zhì)代謝及減輕肝臟炎癥,Madrigal,MGL-3196 Selonsertib,Pharmaceuticals 吉利德,甲狀腺激素受體激動(dòng)劑 ASK-1抑制劑,降低肝臟脂肪含量 減輕纖維化,3期 3期,減少肝臟脂肪含量、降低纖維化以及肝臟生物化學(xué)標(biāo),GS-0976,吉利德,乙酰輔酶A羧化酶抑制劑

46、,志物水平,3期,增加脂肪酸氧化和胰島素敏感性,改善脂質(zhì)譜,抗炎及抗,Elafibranor Cenicriviroc,Genfit&拓臻生物,PPAR/激動(dòng)劑,纖維化,3期 3期,Allergan,趨化因子受體CCR2/5雙重拮抗劑,改善肝纖維化,29,資料來(lái)源：PUBMED，ClinicalTrials，平安證券研究所,NASH：患者群龐大，首個(gè)創(chuàng)新藥即將上市,國(guó)外布局NAFLD的公司及臨床試驗(yàn)進(jìn)展（續(xù)前頁(yè),臨床試驗(yàn) 階段,藥物,廠家 諾華,機(jī)制,效果,Emricasan* IVA337,泛天冬氨酸蛋白水解酶抑制劑 泛PPAR激動(dòng)劑,抑制細(xì)胞凋亡，從而緩解肝臟的炎癥和纖維化 2b期,Inv

47、entiva Galmed Pharmaceuticals,改善肝纖維化和肝炎癥反應(yīng) 降低肝臟脂肪的含量，改善疾病的纖維化程度和 肝硬化進(jìn)展,2b期 2期 2期 2期,Aramchol Namodenoson （ CF102,SCD-1抑制劑,Can-Fite,A3腺苷受體激動(dòng)劑藥物 白三烯（LT）受體拮抗,磷酸二酯酶 （PDE）和5-脂氧合酶（5-LO）抑制,抗炎癥,MN-001,Medicinova,抗炎和抗纖維化,降低肝臟脂肪的變性程度，改善胰島素抵抗，抑 制肝臟炎癥和纖維化,LJN-452,諾華,FXR激動(dòng)劑,2期 2期,GR-MD-02,Galectin,半乳糖凝結(jié)素抑制劑 頂膜鈉依

48、賴(lài)性膽汁酸運(yùn)轉(zhuǎn)體ASBT的抑制 劑,顯著改善肝細(xì)胞氣球樣變性,SHP626 Emricasan,Shire Conatus,降低脂肪在肝臟中的積累 降低實(shí)驗(yàn)性肝硬化,2期 2期,泛半胱天冬酶抑制劑,CER-209,Cerenis,P2Y13受體激動(dòng)劑,提高HDL識(shí)別，降低脂肪含量 降低肝臟脂肪的變性程度，改善胰島素抵抗，抑 制肝臟炎癥和纖維化 減少肝臟脂肪的含量 改善胰島素抵抗,1期,GS-9674 Gemcabene 索馬魯肽,吉利德,FXR激動(dòng)劑 ACC抑制劑 GLP-1類(lèi)似物 ACC抑制劑,N/A N/A N/A N/A,Gemphire 諾和諾德 輝瑞,PF-05221304,減少肝臟

49、脂肪的含量,注：*表示臨床試驗(yàn)失敗,30,資料來(lái)源：PUBMED，ClinicalTrials，平安證券研究所,NASH：患者群龐大，首個(gè)創(chuàng)新藥即將上市,國(guó)內(nèi)公司積極布局NSAH領(lǐng)域，其中進(jìn)度領(lǐng)先的品種多采取與國(guó)外公司合作的方式。拓臻生物出資2.28億美 元的前期付款及里程碑付款，獲得GENFIT的Elafibranor在大中華區(qū)的權(quán)益。歌禮制藥引進(jìn)3-V Biosciences 的脂肪酸合成酶（FASN）抑制劑，目前處于二期臨床階段,上市公司中布局NASH領(lǐng)域的公司包括歌禮制藥、康哲藥業(yè)、眾生藥業(yè)、中國(guó)生物制藥、廣生堂、東陽(yáng)光藥,國(guó)內(nèi)布局NAFLD的公司及臨床試驗(yàn)進(jìn)展,藥物,廠家,機(jī)制,效果

50、,臨床試驗(yàn)階段 3期（國(guó)外,增加脂肪酸氧化和胰島素敏感性,改善脂 質(zhì)譜,抗炎及抗纖維化,Elafibranor,拓臻生物&Genfit 歌禮&3-V,PPAR/激動(dòng)劑 脂肪酸合成酶（FASN）抑制,ASC40 Namodenoson （ CF102,Biosciences,劑,抑制脂肪合成，抗肝纖維化,2期（全球多中心） 2期（國(guó)外,康哲藥業(yè)&Can-Fite A3腺苷受體激動(dòng)劑藥物,抗炎癥,改善肝臟組織學(xué)特征，降低炎癥，降低 肝臟膽固醇和甘油三酯水平 抗肝纖維化,HTD1801 ZSP1601 TERN-101,君圣泰 眾生藥業(yè) 拓臻生物,多功能小分子藥物 N/A FXR激動(dòng)劑,2期（美國(guó)）

51、 Ib/IIa期 1期,氨基脲敏感胺氧化酶 （SSAO）抑制劑 N/A,TERN-201 ZSP0678 TQA3563 TQA3526 GST-HG151,拓臻生物 眾生藥業(yè) 正大天晴 正大天晴 廣生堂,改善肝臟NAS評(píng)分和纖維化,1期 1期 1期 1期 1期 I期,改善肝功能，抗纖維化,胡黃連總苷膠囊 天津藥物研究院 HEC96719片 東陽(yáng)光 WXFL50010210 青島黃海,I期 I期,31,資料來(lái)源：CDE，公司公告及官網(wǎng)，平安證券研究所,肝硬化：肝病晚期階段，患者持續(xù)增長(zhǎng),肝硬化是肝臟纖維化達(dá)到一定程度的疾病階段。在我國(guó)病毒性 肝炎是肝硬化最主要的病因，肝硬化患者約有50%-75

52、%來(lái)自乙肝 感染，10%-20%來(lái)自丙肝感染，5%-10%來(lái)自酒精性肝病。從病因 變化趨勢(shì)來(lái)看，乙肝所致肝硬化呈下行趨勢(shì)，丙肝、酒精性肝 病、自身免疫肝病所致肝硬化呈上升趨勢(shì),我國(guó)肝硬化患者數(shù)量持續(xù)上升，2018年出院人數(shù)達(dá)到40萬(wàn)人， 人均醫(yī)療費(fèi)用為1.16萬(wàn)元，總醫(yī)療費(fèi)用達(dá)46億元,肝硬化的病因各有不同，且常伴有并發(fā)癥，治療方案復(fù)雜。其 治療方式包括對(duì)因治療（比如抗病毒、戒酒等），抗炎保肝藥 （甘草酸制劑、雙環(huán)醇、多烯磷脂酰 膽堿、水飛薊素類(lèi)、腺苷 蛋氨酸、還原型谷胱甘肽等），以及對(duì)并發(fā)癥的治療。目前尚 無(wú)治療肝硬化的特效藥，對(duì)原發(fā)疾病的盡早干預(yù)，避免其發(fā)展 為肝硬化是主要防治方向,32,

53、資料來(lái)源：衛(wèi)生計(jì)生統(tǒng)計(jì)年鑒，CNKI，平安證券研究所,肝硬化：肝病晚期階段，患者持續(xù)增長(zhǎng),肝纖維化：抗肝纖維化尚無(wú)特效藥，國(guó)內(nèi)無(wú)創(chuàng)肝纖維檢測(cè)儀具有突破意義,肝纖維化是肝臟對(duì)慢性損傷的一種修復(fù)反應(yīng)，是慢性肝病共有的病理改變。目前尚無(wú)上市的專(zhuān)門(mén)抗肝纖 維化的西藥，臨床使用的IL-10，IFN-，IFN-均有抗纖維作用。中藥復(fù)方鱉甲軟肝片、以及其他一些 活血化瘀的中藥在臨床上被用于輔助治療肝纖維化,傳統(tǒng)肝纖維檢測(cè)方式存在缺點(diǎn)。肝纖維化的檢測(cè)方式包括肝穿刺取樣活檢、B超、MRI（核磁）和APRI、 FIB4 等生化指標(biāo)檢測(cè)。肝穿刺取樣活檢是金標(biāo)準(zhǔn)，但其存在有創(chuàng)性、單次取樣有偏差和費(fèi)用高等缺點(diǎn)。 其它的

54、肝纖維無(wú)創(chuàng)診斷方法都屬于定性診斷，帶有醫(yī)生的主觀判斷因素，從而對(duì)結(jié)果的準(zhǔn)確性造成影響,福瑞股份的FibroScan是全球首創(chuàng)的肝臟硬度及脂肪變無(wú)創(chuàng)定量檢測(cè)設(shè)備，具有無(wú)創(chuàng)傷、操作方便、準(zhǔn)確 性高、重復(fù)性好、結(jié)果量化等諸多優(yōu)點(diǎn)。被作為臨床慢性肝病診斷及治療隨訪的常規(guī)檢查方法。這是目 前唯一具備真正的瞬時(shí)彈性成像技術(shù)并能夠由此測(cè)量肝臟硬度值的設(shè)備，獲世衛(wèi)組織以及中國(guó)乙肝和丙 肝治療指南推薦,瞬時(shí)彈性成像技術(shù)與常規(guī)檢測(cè)的對(duì)比,分類(lèi),檢測(cè)指標(biāo)或使用器械 活檢組織,創(chuàng)傷 有,結(jié)果準(zhǔn)確性,肝臟穿刺活檢,單次取樣有偏差，只能反應(yīng)布局組織,PCIII(III型前膠原)、IV-C(IV型膠原)、LN(層粘 連蛋白

55、)、HA(透明質(zhì)酸酶,血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo),有,敏感性和特異性差,影像學(xué)肝纖維化檢查方 超聲成像、計(jì)算機(jī)X線斷層掃描(CT)、磁共振,無(wú) 無(wú),不夠敏感，準(zhǔn)確度亦不高 可多次取樣，減少取樣誤差,法,成像(MRI)、纖維內(nèi)鏡,肝臟瞬時(shí)彈性成像,FibroScan,Echosens,33,資料來(lái)源：公司官網(wǎng)，CNKI，平安證券研究所,目錄,肝病大國(guó)翹首盼良藥,丙肝：良藥已出，花開(kāi)在即,慢性乙肝：巨大潛力市場(chǎng)，期待治愈性藥物 NASH：患者群龐大，首個(gè)創(chuàng)新藥即將上市,肝癌：我國(guó)第四大腫瘤，免疫抑制劑初現(xiàn)優(yōu)異療效 投資建議：關(guān)注肝病創(chuàng)新藥龍頭公司,肝癌：我國(guó)第四大腫瘤，免疫抑制劑初現(xiàn)優(yōu)異療效,肝癌是我國(guó)第四大

56、癌癥，臨床用藥缺乏,肝癌是我國(guó)第四大高發(fā)腫瘤，每年新增肝癌患者約達(dá)到46萬(wàn)人，也是我國(guó)第二大死亡率的腫瘤，死亡率達(dá) 到26/10萬(wàn)人，僅次于肺癌,HBV感染是導(dǎo)致我國(guó)肝癌最主要原因，其占肝癌患者比例高達(dá)八成左右。其次是HCV感染和酒精性肝炎。由 于我國(guó)從1992年開(kāi)始推行新生兒乙肝疫苗計(jì)劃免疫，直到2005年實(shí)現(xiàn)所有新生兒免費(fèi)接種乙肝疫苗。因此 我國(guó)乙肝患者呈下降趨勢(shì)，HBsAg流行率從上個(gè)世紀(jì)90年代初的10%左右下降到2014年1-4歲兒童的0.32%， 預(yù)計(jì)再過(guò)20-30年后，我國(guó)肝癌患者數(shù)量將明顯下降,肝癌缺乏有效藥物，其五年生存率僅為10%。早中期肝癌患者推薦手術(shù)、栓塞治療等，符合一

57、定條件的晚期、 轉(zhuǎn)移性或不可手術(shù)患者推薦靶向藥物治療。肝癌的一線靶向藥包括索拉非尼和侖伐替尼，均已在國(guó)內(nèi)上市。 二線靶向藥包括瑞戈非尼、卡博替尼，PD-1，其中卡博替尼尚未在國(guó)內(nèi)上市,肝癌治療方式,分期 早期 中期,治療方式 手術(shù)，電燒，肝移植 肝動(dòng)脈栓塞合并化療,一線,索拉非尼，侖伐替尼,晚期（或,不可手術(shù)）二線（索拉菲尼后 進(jìn)展,瑞戈非尼，卡博替尼，Opdivo， Keytruda，雷莫蘆單抗,35,資料來(lái)源：CNKI，平安證券研究所,24799917/45152/20200219 12:42,肝癌：我國(guó)第四大腫瘤，免疫抑制劑初現(xiàn)優(yōu)異療效,已上市小分子靶向藥銷(xiāo)售增長(zhǎng)良好,全球銷(xiāo)售：索拉非尼

58、逐漸下降，侖伐替尼增長(zhǎng)迅速。 索拉非尼是最早上市的肝癌靶向藥物，獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷近 十年，直到2015年才上市了第二個(gè)一線治療藥物侖 伐替尼。由于侖伐替尼效果優(yōu)于索拉非尼，因此其 逐漸占據(jù)索拉非尼的市場(chǎng)份額。二線用藥瑞戈非尼 和卡博替尼的效果也并不十分突出，預(yù)計(jì)在肝癌上 的銷(xiāo)售很難挑戰(zhàn)一線藥物（兩個(gè)藥均是多適應(yīng)癥， 銷(xiāo)售額是所有適應(yīng)癥總和,肝癌治療藥物,國(guó)外獲批肝 國(guó)內(nèi)獲批肝,通用名 索拉非尼 多吉美,商品名,廠家 拜耳,靶點(diǎn),癌適應(yīng)癥 2005年,癌適應(yīng)癥 2009年,VEGFR VEGF等多靶 點(diǎn) VEGFR等多靶 點(diǎn),侖伐替尼 樂(lè)衛(wèi)瑪,衛(wèi)材 拜耳,2015年 2012年,2018年 2017年,

59、瑞戈非尼 拜萬(wàn)戈,MET,卡博替尼 Cabozanix 美國(guó)Exelixis VEGFR1/2/3 2019年,暫未獲批,等多靶點(diǎn),PD-1 PD-1,Opdivo,百時(shí)美施貴寶PD-1 PD-1,2017年 2018年,暫未獲批 暫未獲批,Keytruda 默沙東,36,資料來(lái)源：藥智網(wǎng)，醫(yī)藥魔方，PDB，平安證券研究所,肝癌：我國(guó)第四大腫瘤，免疫抑制劑初現(xiàn)優(yōu)異療效,醫(yī)保談判降價(jià)促進(jìn)銷(xiāo)量大幅增長(zhǎng),索拉非尼2009年在國(guó)內(nèi)獲批肝細(xì)胞癌，2017年前在樣本 醫(yī)院的銷(xiāo)售額維持在每年1.8億元左右。2017年通過(guò)醫(yī) 保談判降價(jià)48%進(jìn)入醫(yī)保，2018年銷(xiāo)售額上漲近一倍。 2019年，索拉非尼再次降價(jià)

60、續(xù)約進(jìn)入醫(yī)保目錄，降幅尚 未公布。瑞戈非尼也在2018年降價(jià)46%進(jìn)入醫(yī)保，促使 其在2019年銷(xiāo)售額大幅上漲。瑞戈非尼降價(jià)進(jìn)醫(yī)保后， 年用藥金額也近30萬(wàn)元，醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)后自付5萬(wàn)以上，對(duì) 于部分患者仍然具有壓力,侖伐替尼作為唯一與索拉非尼競(jìng)爭(zhēng)的肝癌一線靶向藥， 其臨床試驗(yàn)結(jié)果優(yōu)于索拉非尼。侖伐替尼的年用藥金額 約40萬(wàn)元，慈善贈(zèng)藥后的年費(fèi)用13萬(wàn)元，經(jīng)濟(jì)可負(fù)擔(dān)的 患者可能選此藥，預(yù)計(jì)該藥的銷(xiāo)售將有明顯上漲,索拉非尼與瑞戈非尼談判降價(jià)情況,藥品 通用名,規(guī)格,談判時(shí)間,降價(jià)前,降價(jià)后,降幅,2017年7月,23280,12180,48,索拉非尼,200mg,2019年11月 2018年8月,12