藥品不良反應(yīng)監(jiān)測與安全用藥

1、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測與安全用藥,藥劑科 楊曉慶,主要內(nèi)容,典型藥物不良反應(yīng)/事件回顧 WHO國際藥物監(jiān)測合作計劃概況 我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的現(xiàn)狀 藥物不良反應(yīng)及監(jiān)測知識學(xué)習(xí) 國家藥品不良反應(yīng)通報,典型藥物不良反應(yīng),已烯雌酚引起少女陰道癌 1966-1969年，美國婦科醫(yī)師赫伯斯特等發(fā)現(xiàn)8例十幾歲少女患陰道癌的罕見病例。 1971年開始,2年時間收集8-25歲的91例陰道癌患者，母親在孕期服用己烯雌酚的有49例。 經(jīng)流行病學(xué)研究，母親在孕期應(yīng)有已烯雌酚治療先兆性流產(chǎn)與其女性后代陰道癌有密切關(guān)系。 典型的遲發(fā)性藥品不良反應(yīng)：己烯雌酚所致的陰道癌可遲到13-22年后于子代表現(xiàn)出來,1961 反應(yīng)停事

2、件 二十世紀(jì)最大的藥害事件，引起世界震驚。 酞胺哌啶酮即沙利度胺（反應(yīng)停），藥廠宣傳它是安全有 效、無毒的催眠鎮(zhèn)靜藥。還特別介紹說，這種藥可消除孕婦常見的惡心、嘔吐、乏力、和食欲不振等妊娠反應(yīng) 1956年，聯(lián)邦德國開始出售格侖南蘇藥廠生產(chǎn)的新藥，上市后十分暢銷。歐洲各國、澳大利亞、加拿大、拉丁美洲與非洲各國、日本等17個國家采用近100個商品名相繼投放市場出售,1961年，聯(lián)邦德國婦科學(xué)會上，有3位醫(yī)生報告有很多嬰兒發(fā)生畸形。 畸形兒的特征：沒有臂和腿，手和腳直接連在身體上，故稱為“海豹肢畸形”。這些嬰兒有一半死亡，能生存下來的小孩具有正常的智力。 1961年11月，西德兒科學(xué)會上，連茨教授提

3、出，婦女在懷孕期間服用反應(yīng)?？赡苁呛１蔚脑?，幾乎同時，澳大利亞醫(yī)師伯力特也得出同一結(jié)論,根據(jù)： 畸形兒的母親在懷孕期間都服用過反應(yīng)停。 畸形發(fā)生率與反應(yīng)停銷量成正比關(guān)系。 銷量大的國家，畸形發(fā)生率高。 胚胎學(xué)證明 可根據(jù)婦女受孕后多少天服用反應(yīng)停，就可清楚的預(yù)言可發(fā)生什么樣的畸形。比如受孕34-38天服用反應(yīng)停，可能發(fā)生雙耳與顱神經(jīng)的畸形，在39天服藥則缺少腿和臂，在40-45天服藥則發(fā)生無膽囊和小腸畸形，及心臟畸形，在50天以后服藥則可不發(fā)生畸形。 動物實驗： 在兔和猴中，已證明，反應(yīng)停可引起其后代發(fā)生畸形。在適當(dāng)?shù)臅r間內(nèi)給孕猴一次劑量的反應(yīng)停就可以使其后代100%發(fā)生畸形,1956

4、-1962 僅在德國就出現(xiàn)了8816例怪胎，在日本也有1002例產(chǎn)婦生產(chǎn)了畸胎海豹肢嬰兒，截止1963年全世界共出現(xiàn)了11000多例。由此，世界各國立即停用，9個月后，海豹肢嬰兒才停止出現(xiàn)，但后果已無可挽回，約半數(shù)兒童已死亡，存活著也給社會和家庭帶來深重地負(fù)擔(dān)。這是發(fā)生在二十世紀(jì)規(guī)模最大的、世界性的、最悲慘的藥物災(zāi)難,PPA事件 PPA（苯丙醇胺） 是一種合成的擬交感胺，為食欲抑制藥和感冒咳嗽藥的一種常見成份，每月數(shù)百萬美國人服用含PPA的藥物。自1979年以來，已發(fā)生30余例個案報道，介紹了服用PPA后出現(xiàn)的顱內(nèi)出血，受累者大部份是青春期女孩或年齡17-45歲的年青女性，他們服用含PPA的食

5、欲抑制藥，多為首次服用后引起發(fā)生中風(fēng)。1969-1991年美國FDA收到了22例由PPA引起出血性中風(fēng)的自發(fā)性報告，其中16例服用食欲抑制藥，6例服用咳嗽感冒藥,為回應(yīng)公眾對這些病例報道的關(guān)注，1992年耶魯大學(xué)與FDA以及一些PPA藥物的生產(chǎn)商進(jìn)行合作，設(shè)計一出血性中風(fēng)項目（HSP）。 研究結(jié)果表明：對男性：服用含PPA的感冒咳嗽藥未引起出血性中風(fēng)危險增加，男性無一例使用食欲抑制藥。結(jié)果顯示：食欲抑制藥中的PPA（感冒咳嗽藥 中的PPA也有可能）是女性出血性中風(fēng)的一個獨立危險因素。 2000年11月15日，國家藥監(jiān)局發(fā)布“關(guān)于暫停使用和銷售含苯丙醇胺的藥品制劑的通告”。自此中美史克公司的康泰

6、克、康得停止了在中國的銷售,龍膽瀉肝丸”事件 龍膽瀉肝丸功效：清肝膽，利濕熱。內(nèi)含關(guān)木通,關(guān)木通為馬兜鈴屬植物,這種植物中含有馬兜鈴酸成分,可引進(jìn)嚴(yán)重的腎病,稱為馬兜鈴酸腎病。故又將“龍膽瀉肝丸”事件稱為馬兜鈴酸事件。 馬兜鈴酸腎病的臨床表現(xiàn)為：惡心、嘔吐、水腫、少尿，患者受損的腎臟會逐漸硬化、縮小、甚至衰竭死亡。馬兜鈴酸對人體產(chǎn)生的嚴(yán)重腎損害不可逆轉(zhuǎn),原因分析 1963年國家藥典中收載了三種木通:木通科木通,毛莨科川木通,馬兜鈴屬關(guān)木通,后來因木通科木通資源短缺,將之刪去,由此造成品種混用問題。經(jīng)臨床試驗、流行病學(xué)研究證實，關(guān)木通具有嚴(yán)重腎毒性,國家藥監(jiān)局監(jiān)管措施： 將龍膽瀉肝丸由非處方藥轉(zhuǎn)

7、為處方藥管理 關(guān)木通不再入藥，要求凡生產(chǎn)龍膽瀉肝（丸、膠囊、顆粒、片）的企業(yè)務(wù)必于2003年4月30日前將處方中的關(guān)木通替換為木通。 含關(guān)木通的中藥制劑必須在醫(yī)師的指導(dǎo)下使用；腎病腎者、孕婦、新生兒禁用。兒童及老人一般不宜使用，此類制劑不宜長期使用，長期使用者應(yīng)定期查腎功能。 這個應(yīng)用700多年歷史的中藥為大家敲響了中藥不良反應(yīng)監(jiān)測的警鐘,WHO國際藥物監(jiān)測合作計劃概況,1961 反應(yīng)停事件發(fā)生 1962 世界衛(wèi)生大會要求WHO總干事采取措施，研究用藥更加安全的方法 1968 WHO制訂一項有10個國家參加的國際藥物監(jiān)測合作試驗計劃收集和交流ADR報表、術(shù)語、藥品目錄、發(fā)展計算機(jī)報告管理系統(tǒng),

8、1970 世界衛(wèi)生組織大會認(rèn)為合作實驗計劃已取得成功，決定在日內(nèi)瓦設(shè)立一永久性的組織WHO藥物監(jiān)測中心（WHO MonitoringCentre ) 1971 該中心開始全面工作 1978 中心遷至瑞典的東部城市烏普沙拉（Uppsala),命名為：世界衛(wèi)生組織國際藥物監(jiān)測中心（WHO Cellaboreting Centre for Internationnal Drug Monitoring,1997 更名：烏普沙拉中心（UMC）（Uppsala MonitoringCentre) 1968-2000 共有66個國家加入此組織，正式成員國60個，非正式成員國6個。 至2002年，共有70個國

9、家加入此組織，正式成員國64個，非正式成員國6個。 UMC已收到60個成員國的ADR報告成為了解和評價藥物安全的依據(jù),我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的現(xiàn)狀,我國的ADR監(jiān)測工作始于20世紀(jì)80年代。 1983年 衛(wèi)生部起草了藥品毒副反應(yīng)報告制度， 后改名為藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報告制度。 1984年 國家頒布了藥品管理法，該法規(guī)定藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位要經(jīng)?？疾觳⒔M織調(diào)查藥品的質(zhì)量、療效和不良反應(yīng)。這為我國依法進(jìn)行藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作提供了依據(jù),1989年 11月 國家ADR監(jiān)測中心（原衛(wèi)生部ADR監(jiān)測中心） 成立，并在全國確立了第一批66個ADR重點監(jiān)察醫(yī)院，總后勤部也確立了19個重點監(jiān)察醫(yī)院。 19

10、98年3月我國正式加入WHO國際藥品 監(jiān)測合作計劃，并開始履行成員國定期向WHO國際藥品監(jiān)測合作中心報送ADR報告的義務(wù)。 1998年8月19日，國家藥品監(jiān)督管理（SDA）正式掛牌成立。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心劃歸SDA，負(fù)責(zé)組織實施全國ADR監(jiān)測工作,1998年SDA在北京、上海等10個醫(yī)療單位進(jìn)行了ADR監(jiān)測試點工作。 1999年11月 SDA與衛(wèi)生部聯(lián)合頒布了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法（試行）。 至2002年底，已有31個省成 立了藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心,2001年2月新修訂的藥品管理法也對ADR監(jiān)測制度做出明確規(guī)定。 2001年7月16日國家ADR監(jiān)測信息網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)正式開通。 2003年9月

11、1日國家藥監(jiān)局作出決定:從第四期開始不定期向全社會公布,公眾可隨時登陸國家ADR監(jiān)測中心網(wǎng)站()進(jìn)行查詢。 2004年3月4日, 藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法正式實施,藥物不良反應(yīng)及監(jiān)測知識學(xué)習(xí),藥物不良反應(yīng)術(shù)語及其定義 藥物 不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction) 藥物不良反應(yīng)(adverse drug reactions, 簡稱ADR）系指合格的藥品在正常的用法用量下出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無關(guān)的反應(yīng),嚴(yán)重不良反應(yīng)(Serious adervse effect) 引起死亡 致癌致畸 ,致出生缺陷 對生命有危險并能導(dǎo)致人體永久的或顯 著的傷殘 對器官功能產(chǎn)生永久損傷; 導(dǎo)致

12、住院或住院時間延長,不良反應(yīng)與不良事件區(qū)分 不良反應(yīng)（不良作用）是一種不良的結(jié)果，它是由藥物的某種性能引起的，而不良事件是患者服藥時發(fā)生的一種不良結(jié)果，它的發(fā)生不一定與這種藥物有關(guān)或根本無關(guān)，這是一個重要區(qū)別點。 信號(signal) 對某一不良事件和藥物之間可能的因果關(guān)系所作的信息報道，這種因果關(guān)系以往完全不清楚或文字記載不完整。 起動信號通常需要一篇以上報道，取決于事件的嚴(yán)重性和信息的質(zhì)量,藥物不良反應(yīng)如何分類？ 藥物不良反應(yīng)通常按照其與正常藥理作用有無關(guān)聯(lián)而分為兩類：A和B型。 A型藥物不良反應(yīng)（Type A adverse drug reactions )又稱為劑量相關(guān)的不良反應(yīng)(do

13、se-related adverse reactions )。該反應(yīng)為藥理作用增強(qiáng)所致。常和劑量有關(guān)，可以預(yù)測，發(fā)生率高而死亡率低，如苯二氮卓類引起的瞌睡，抗凝血藥所致出血等。在藥物不良反應(yīng)中，副作用、毒性反應(yīng)、過度效應(yīng)屬A型不良反應(yīng)。首劑效應(yīng)、撤藥反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)等屬于A型藥物不良反應(yīng),B型藥物不良反應(yīng)（(Type B adverse drug reactions ) 又稱劑量不相關(guān)的不良反應(yīng)(non-dose-related adverse reactions)。它是一種與正常藥理作用無關(guān)的異常反應(yīng)，一般和劑量無關(guān)聯(lián)，難于預(yù)測，發(fā)生率低（據(jù)國外數(shù)據(jù)，占藥物不良反應(yīng)的20-25%）而死亡率高，

14、如氟烷引致的惡性高熱，青霉素引起的過敏性休克。藥物變態(tài)反應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng)屬B型反應(yīng),藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率有多少? 據(jù)國外有關(guān)文獻(xiàn)報道，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率如下： （1）住院病人： 10-20%； （2）住院病人因藥物不良反應(yīng)死亡者；0.24%- 2.9% ; （3）因藥物不良反應(yīng)而住院的病人：0.3%-5.0,藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率通常如何表示？ 國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會（簡稱CIOMS）推薦用下列術(shù)語和百分率表示藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率： 十分常見（10%） 常見（1%，10%） 偶見（0. 1%,1%) 罕見（0.01%，0.1%) 十分罕見（0.01,為何要加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測? 藥品上市前安全性試

15、驗研究的局限性 病例有限 研究時間有限觀察期短 試驗對象選擇范圍有限(不包括特殊用藥人群) 用藥條件控制嚴(yán)格(患有某些疾病不得參試) 研究目的單純(僅限于試驗規(guī)定的內(nèi)容) 因此，加強(qiáng)藥品上市后的監(jiān)測有利于及時發(fā)現(xiàn)各種類的不良反應(yīng)，特別是嚴(yán)重的和罕見的不良反應(yīng),ADR監(jiān)測在藥品上市后安全性評價中的作用 及時發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重罕見的ADR避免重復(fù)發(fā)生 藥品再評價的依據(jù) 為政府決策提供技術(shù)支持 藥物流行病學(xué)與臨床藥理學(xué)研究基礎(chǔ) 促進(jìn)生產(chǎn)商的自律行為 ADR信息通報制度 (馬兜鈴酸腎毒性警示,如何預(yù)防藥物不良反應(yīng)？ 藥物不良反應(yīng)有些是很難避免的，有些是可以避免的，用藥時注意下述幾點可預(yù)防或減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

16、了解患者的過敏史或藥物不良反應(yīng)史。 老年人病多，用藥品種也較多，醫(yī)師應(yīng)提醒患者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，至于小兒，尤其新生兒，對藥物的反應(yīng)不同于成人，其劑量應(yīng)按體重或體表面積計算，用藥期間應(yīng)加強(qiáng)觀察 孕婦用藥應(yīng)特別慎重，尤其是妊娠頭三個月應(yīng)避免用任何藥物，若用藥不當(dāng)有可能致畸,由于一些藥物可經(jīng)乳汁進(jìn)入嬰兒體內(nèi)而引起不良反應(yīng)，故對哺乳婦女用藥應(yīng)慎重選擇。 肝病和腎病患者，除選用對肝腎功能無不良影響的藥物外，還應(yīng)適當(dāng)減量。 用藥品種應(yīng)合理，避免不必需的聯(lián)合應(yīng)用，還應(yīng)了解患者自用藥品的情況，以免發(fā)生藥物不良相互作用。 應(yīng)用新藥時，必須掌握有關(guān)資料，慎重用藥，嚴(yán)密 觀察,應(yīng)用對臟器功能有損害的藥物時，須按規(guī)

17、定檢查器官功能，如應(yīng)用利福平、異煙肼時檢查肝功能，應(yīng)用氨基糖苷類抗生素時檢查聽力、腎功能，應(yīng)用氯霉素時檢查血象 注意藥物不良反應(yīng)的早期癥狀，以便即時停藥和處理，防止進(jìn)一步發(fā)展。 應(yīng)注意藥物的遲發(fā)反應(yīng)（delayed effet) ,這種反應(yīng)常發(fā)生于用藥數(shù)月或數(shù)年后，如藥物的致癌、致畸作用,ADR監(jiān)測的主要方法有哪些? 自發(fā)報告系統(tǒng)(spontaneous reporting system） 處方事件監(jiān)測(prescription event monitoring) 醫(yī)院集中監(jiān)測(intensive hospital monitoring) 病例對照研究(case-control studies

18、) 隊列研究(co- hort studies) 醫(yī)學(xué)記錄鏈(record linkage)等,ADR監(jiān)測方法中哪種最常用? 有什么優(yōu)缺點？以自發(fā)報告系統(tǒng)最為常用。 優(yōu)點： 監(jiān)測范圍廣，能監(jiān)測所有的患者(包括住院和門診患者，以及所有上市藥品，不受時間限制，可作長期觀察)； 最為經(jīng)濟(jì)，不需要昂貴設(shè)備，耗資少，便于推廣; 可發(fā)現(xiàn)罕見的、新的不良反應(yīng)，以及特殊人群和藥物合用發(fā)生的ADR； 可以及早發(fā)現(xiàn)潛在的ADR問題的信號，從而形成假說，提出早期警告,自發(fā)報告系統(tǒng)的主要缺點：漏報和不報 迄今為止，自發(fā)報告系統(tǒng)仍然是上市藥品安全性監(jiān)測的最主要方法，是WHO國際藥物監(jiān)測合作計劃大多數(shù)成員國采用的基本方法

19、,對可疑不良反應(yīng)的因果關(guān)系如何分級？ 肯定(certain) 很可能(probable/likely) 可能(possible） 可能無關(guān)(unlikely) 待評價 無法評價 5和6均不屬于因果關(guān)系的正式術(shù)語，前者是指報告資料有待作進(jìn)一步的補(bǔ)充和評價，然后再決定其級別；后者是由于報告資料不足或存在矛盾而無法評價,ADR因果關(guān)系評價的常用方法有哪些？ ADR因果關(guān)系評價(causality assessment)是藥物安全性監(jiān)測管理中一項十分重要而復(fù)雜的步驟。目前，國際上對ADR因果關(guān)系評價有多種方法，如: Karach和Lasagna方法 計分推算法 貝葉斯不良反應(yīng)診斷法等 其中以Karac

20、h和Lasagna方法為最常用,Karach和Lasagna方法的評價準(zhǔn)則 用藥與反應(yīng)出現(xiàn)的時間順序是否合理 以往是否有該藥反應(yīng)的報道； 發(fā)生反應(yīng)后撤藥的結(jié)果； 反應(yīng)癥狀清除后再次用藥出現(xiàn)的情況 有否其它原因或混雜因素,肯 定（definite）： 用藥以來的時間順序是合理的該反應(yīng)與已知的藥物不良反應(yīng)相符合停藥后反應(yīng)停止重新開始用藥，反應(yīng)再現(xiàn)很可能 (probable)： 時間順序合理該反應(yīng)與已知的藥物不良反應(yīng)相符合停藥后反應(yīng)停止無法用患者疾病來合理地解釋,可 能 (possible)： 時間順序合理 與已知的藥物不良反應(yīng)符合 患者疾病或其他治療也可造成這樣的結(jié)果 可能無關(guān)(unlikely)

21、 時間順序合理 與已知的藥物不良反應(yīng)不符合 不能合理地以患者疾病來解釋,國家藥品不良反應(yīng)信息通報是很多國家尤其是一些發(fā)達(dá)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機(jī)構(gòu)反饋藥品安全信息的有效方式。通過這種方式提示藥品生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)務(wù)工作者及公眾注意某些藥品存在的安全性問題,國家藥品不良反應(yīng)通報,美國的 澳大利亞的AUSTRALIAN ADVERSE DRUG REACTIONS BULLETIN 英國的CURRENT PROBLEMS in pharmacovigilance 加拿大的Canadian Adverse Drug Reaction Newsletter,通報性質(zhì) 技術(shù)性通報，屬于告知性質(zhì)； 通報目的 避免嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生，為安全用藥 筑起一道有效屏障； 注意的問題 被通報的藥品并不表明是不