雜質(zhì)檢查(1、2節(jié))

1、雜質(zhì)檢查技術(shù),第六章,2,第一節(jié) 概述一、雜質(zhì)檢查的意義 中藥制劑的雜質(zhì)一般是指無(wú)醫(yī)療作用且能影響制劑質(zhì)量的或?qū)θ梭w產(chǎn)生危害作用的物質(zhì),第六章,3,中國(guó)藥典2005年版對(duì)雜質(zhì)檢查作出重大修訂,收載了原子吸收分光光度法、電感耦合等離子體質(zhì)譜法等先進(jìn)技術(shù),對(duì)重金屬、砷鹽等危害人體健康的雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)；增加了有機(jī)磷類農(nóng)藥、除蟲菊酯類農(nóng)藥殘留量的檢查項(xiàng)目。使雜質(zhì)檢查的整體水平和質(zhì)量得到顯著的提高,第六章,4,二、雜質(zhì)的來(lái)源（三個(gè)方面） 一、是由中藥材原料中帶入； 二、是在生產(chǎn)制備過(guò)程中引入； 三、是貯存過(guò)程中受外界條件的影響而使中藥制劑的理化性質(zhì)改變而產(chǎn)生的,第六章,5,收購(gòu)和生產(chǎn)過(guò)程中就有可能混入摻雜

2、物,如砂石、泥塊、塵土等無(wú)機(jī)雜質(zhì)； 中藥材的來(lái)源與藥典規(guī)定品種相同,但其性狀或部位與規(guī)定不符,如麻黃中引入麻黃根雜質(zhì)； 來(lái)源與規(guī)定不同的物質(zhì),如大黃中引入土大黃雜質(zhì)。這些雜質(zhì)如在制備前不除盡,則可能引進(jìn)成品中。如大黃流浸膏中,所用原料藥在收購(gòu)過(guò)程中有可能引入土大黃,若將其作為原料藥進(jìn)行投料而在制備時(shí)尚未除去,就有可能在成品中引進(jìn)土大黃苷雜質(zhì); 大黃為蓼科植物掌葉大黃、唐古特大黃或藥用大黃的干燥根及根莖 土大黃為蓼科的鈍葉酸模及紅絲酸模兩種。味辛、苦，性涼。 一些中藥材由于自身的原因或外來(lái)?yè)诫s物如農(nóng)藥、化肥等都有可能帶來(lái)重金屬、有機(jī)磷、鉀離子、鈣離子、硫酸鹽等雜質(zhì); 在制劑的生產(chǎn)過(guò)程中常需加入試

3、劑、溶劑等,它們的殘留物也有可能引入產(chǎn)品中,第六章,6,生產(chǎn)過(guò)程中使用污染的水來(lái)清洗中藥原料,粉碎操作中的機(jī)器磨損,所用的金屬用具、裝置等也可能引進(jìn)一些金屬雜質(zhì)和其他一些雜質(zhì); 對(duì)于一些從中藥材提取分離的單一成分制劑,由于植物中常含有多種與產(chǎn)品化學(xué)結(jié)構(gòu)、性質(zhì)相似的物質(zhì),在提取、分離、精制過(guò)程中不易除盡,也有可能引入產(chǎn)品中成為雜質(zhì)； 原料藥制成制劑后,由于包裝、運(yùn)輸、貯存、保管不當(dāng)?shù)瓤稍斐僧a(chǎn)品破損、分解、霉變、腐敗以及鼠咬、蟲蛀等現(xiàn)象,給制劑帶來(lái)大量雜質(zhì)； 外界條件(日光、空氣、溫度、濕度等方面)影響或微生物作用下,可以使制劑內(nèi)部成分發(fā)生聚合、分解、氧化還原、水解、發(fā)霉等變化而使制劑產(chǎn)生一些有毒

4、物質(zhì),第六章,7,國(guó)內(nèi)室外大氣含塵含菌濃度,第六章,8,潔凈廠房是指對(duì)生產(chǎn)環(huán)境空氣潔凈度有一定要求的廠房。 空氣潔凈度即是空氣中所含污染物質(zhì)的程度。 污染物質(zhì)是對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量直接造成不良影響的物質(zhì) 具體是指微粒和微生物。 微粒（塵埃）：會(huì)導(dǎo)致熱原反應(yīng)，阻塞血管，造成血栓，異物肉芽腫。 微生物（細(xì)菌和真菌）：使藥品染菌、變質(zhì)，存在范圍廣、生長(zhǎng)速度快、生存能力強(qiáng),第六章,9,表1.4潔凈室內(nèi)微粒來(lái)源分析,第六章,10,操作者對(duì)潔凈生產(chǎn)環(huán)境的干擾,第六章,11,三、雜質(zhì)的分類,1一般雜質(zhì)：是指自然界中分布比較廣泛,普遍存在于藥材之中,易在中藥制劑的生產(chǎn)過(guò)程中引入的雜質(zhì)。如酸、堿、硅酸鹽(泥沙)、氯化物、

5、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽、有機(jī)氯類農(nóng)藥、甲醇等。它們的檢查方法均在中國(guó)藥典05年版附錄中加以規(guī)定。 2 特殊雜質(zhì)：是指在制劑生產(chǎn)和貯存過(guò)程中,可能引入或產(chǎn)生的某種(類)特有雜質(zhì),而非大多數(shù)制劑普遍存在的。這類雜質(zhì)被列入中國(guó)藥典2005年版中有關(guān)品種檢查項(xiàng)下。例如,大黃流浸膏中的土大黃苷、阿膠中的揮發(fā)性堿性物質(zhì)和附子理中丸中的烏頭堿等。 從廣義來(lái)說(shuō)，制劑中的致病菌、熱原等亦屬雜質(zhì)范疇， 應(yīng)根據(jù)藥品標(biāo)準(zhǔn)對(duì)它們進(jìn)行檢查,第六章,12,四、雜質(zhì)檢查的方法,一雜質(zhì)的限量檢查 雜質(zhì)限量是指藥品中所含雜質(zhì)的最大允許量,通常用百分之幾（%）或百萬(wàn)分之幾(mg/kg、ppm )表示,第六章,13,雜質(zhì)的限量檢

6、查通常采用比較分析法，即取一定量與被檢雜質(zhì)相同的純物質(zhì)或其他對(duì)照品配制成標(biāo)準(zhǔn)溶液，與一定量供試藥物的溶液，在相同處理?xiàng)l件下，比較反應(yīng)結(jié)果，從而確定制劑中雜質(zhì)的量是否超過(guò)規(guī)定的限度,二雜質(zhì)限量計(jì)算方法,第六章,14,由于樣品（s）中所含雜質(zhì)的量是通過(guò)與雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)行比較來(lái)確定的,雜質(zhì)的最大允許量也就是雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)溶液的體積（v）與其濃度（c）的乘積,因此雜質(zhì)限量（l）可按下式計(jì)算,第六章,15,例1 阿膠砷鹽檢查的計(jì)算 取本品2.0g,加氫氧化鈣1g,混合,加少量水,攪勻,干燥后先用小火燒灼使炭化,再在500600熾灼使完全灰化,放冷,加鹽酸3ml與適量的水使溶解成30ml,分取溶液10ml,加鹽

7、酸4ml與水14m1,依法檢查（中國(guó)藥典2000版一部附錄 f）。如果標(biāo)準(zhǔn)溶液（每1ml相當(dāng)于1g的as）取用量為2ml,則阿膠中的砷限量為 =21.010-6/2.0（10/30）100% =0.0003,第六章,16,例2 黃連上清丸中重金屬檢查 取本品5丸，切碎,過(guò)二號(hào)篩,取1.0g,稱定質(zhì)量,照熾灼殘?jiān)鼨z查法（中國(guó)藥典附錄 j）試驗(yàn),熾灼至完全灰化。取遺留的殘?jiān)?依法檢查(中國(guó)藥典附錄 e第二法)，含重金屬不得過(guò)百萬(wàn)分之二十五。問(wèn)應(yīng)取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液(1ml相當(dāng)于10g的pb)多少毫升? v=l*s/c=2.510-5 1.0/1.010-5=2.5（ml,第六章,17,例3注射用雙黃連（凍

8、干）中砷鹽限量檢查 取本品0.4g，加2%硝酸鎂乙醇溶液3ml，點(diǎn)燃，燃盡后，先用 小火熾灼使炭化，再在500600熾灼使完全灰化，放冷，加 鹽酸5ml與水21ml使溶解，依法檢查（中國(guó)藥典2005版附錄 f）。 如果標(biāo)準(zhǔn)砷溶液（1gas/ml）取用量為2ml，雜質(zhì)限量的計(jì)算如下,第六章,18,中國(guó)藥典檢查雜質(zhì),也有不用標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)行對(duì)比分析,而是在供試品溶液中加入檢測(cè)試劑,在一定條件下,觀察有無(wú)反應(yīng)出現(xiàn),即以該測(cè)定條件下的反應(yīng)靈敏度來(lái)控制雜質(zhì)限量。如肉桂油中重金屬檢查:取肉桂油10ml,加水10ml與鹽酸1滴,振搖后,通硫化氫氣使飽和,水層與油層均不得變(棕黑)色,第六章,19,中國(guó)藥典中許多

9、制劑未規(guī)定雜質(zhì)檢查項(xiàng)目,可能是在正常生產(chǎn)和貯存過(guò)程中不易引入雜質(zhì),或者雖然引入,但含量甚微,對(duì)人體無(wú)不良影響,也不影響中藥制劑的質(zhì)量,故未規(guī)定限量檢查。有一些則是由于對(duì)雜質(zhì)的來(lái)源和性質(zhì)尚缺乏足夠的認(rèn)識(shí),難以建立相應(yīng)的檢查項(xiàng)目和方法。凡藥品標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定檢查的雜質(zhì),一般不需要檢查,但遇到特殊情況,如檢驗(yàn)?zāi)持苿r(shí)發(fā)現(xiàn)其外觀性狀不正常,檢驗(yàn)過(guò)程中的反應(yīng)也不正常時(shí),則需考慮雜質(zhì)的影響,并對(duì)其做進(jìn)一步追蹤檢查,第六章,20,第二節(jié) 灰分檢查法 一、概述 1灰分檢查包括： 總灰分檢查和酸不溶性灰分檢查,第六章,21,中藥材及其制劑的原料主要來(lái)源于天然植物、動(dòng)物。若將較純凈的樣品粉碎高溫?zé)胱?動(dòng)植物組織中的有

10、機(jī)物全部氧化分解成二氧化碳、水等而逸出,所剩非揮發(fā)性物質(zhì)(主要為藥品本身所含各種鹽類),則成灰分(燼)而殘留。由此所得灰分稱為“生理灰分”,即總灰分。例如,夏枯草中的鉀鹽,大黃、甘草、紅花中的草酸鈣等,第六章,22,總灰分加鹽酸處理,得到不溶于鹽酸的灰分稱為酸不溶性灰分。由于草酸鈣等生理灰分可溶于稀鹽酸,而泥沙(主要為硅酸鹽等外來(lái)無(wú)機(jī)雜質(zhì)難溶于稀鹽酸,因此，對(duì)于那些生理灰分本身差異較大,特別是在組織中含草酸鈣較多的中藥,酸不溶性灰分能更準(zhǔn)確表明其中泥沙等雜質(zhì)的摻雜程度。 如大黃的總灰分,由于生長(zhǎng)時(shí)期不同,可從8%20%以上。在這種情況下,總灰分的測(cè)定就難以確證是否有外來(lái)無(wú)機(jī)雜質(zhì)存在,還需要測(cè)定

11、其酸不溶性灰分。 中國(guó)藥典根據(jù)不同的情況，規(guī)定了不 同的灰分檢查方法,第六章,23,二、測(cè)定方法 (一)總灰分測(cè)定法 1.測(cè)定原理 供試品在500600高溫?zé)胱?使其中有機(jī)物質(zhì)完全分解逸出,而無(wú)機(jī)成分生成灰分殘?jiān)?根據(jù)殘?jiān)|(zhì)量,即可計(jì)算出供試品中的總灰分的含量,第六章,24,2.儀器與試劑 標(biāo)準(zhǔn)篩 架盤天平(感量0.1g 分析天平(感量0.001g 馬福爐 恒溫干燥箱精確至士1 坩鍋 10%硝酸銨溶液 變色硅膠(干燥劑)等,第六章,25,3.操作方法 供試品粉碎,過(guò)二號(hào)篩,混合均勻,取供試品25g(如需測(cè)定酸不溶性灰分可取供試品35g),置熾灼至恒重的坩鍋中,稱定質(zhì)量（準(zhǔn)確至0.01g）,緩緩

12、熾熱,注意避免燃燒,至完全炭化時(shí),逐漸升高溫度至500600,使完全灰化并至恒重。根據(jù)殘?jiān)|(zhì)量,計(jì)算供試品中總灰分的含量（%）。 如供試品不易灰化,可將坩鍋放冷,加熱水或10%硝酸銨溶液2m1,使殘?jiān)鼭駶?rùn),然后置水浴上蒸干,殘?jiān)涨胺胱?至坩鍋內(nèi)容物完全灰 化,第六章,26,4.注意事項(xiàng) （1）測(cè)定前,坩鍋應(yīng)洗凈,干燥至恒重(連續(xù)兩次干燥或熾灼后的質(zhì)量差異在0.3mg以下)。供試品熾灼后也要至恒重。 （2）取供試品23g35g,可用托盤天平(感量0.1g);稱定質(zhì)量（準(zhǔn)確至0.01g）,應(yīng)使用分析天平(感量0.001g)。 （3）移動(dòng)坩鍋應(yīng)使用坩鍋鉗或厚紙條,不得徒手操作；稱量操作應(yīng)準(zhǔn)確無(wú)誤

13、,否則影響測(cè)定結(jié)果。 （4）對(duì)馬福爐的使用要嚴(yán)格按操作規(guī)程操作。 （5）如供試品不易灰化,可將坩鍋放冷,加熱水或10%硝酸銨溶液2m1,使殘?jiān)鼭駶?rùn),然后置水浴上蒸干, 殘?jiān)涨胺胱?至坩鍋內(nèi)容物完全灰化,第六章,27,6）熾灼操作時(shí),實(shí)驗(yàn)人員不得離去,并注意防止供試品燃燒或引起其他事故。 5.記錄與計(jì)算 記錄稱量數(shù)據(jù)。 總灰分含量（%）=m1/m100% m1：熾灼后供試品質(zhì)量，g m：熾灼前供試品質(zhì)量，g,第六章,28,6.結(jié)果判斷 將計(jì)算結(jié)果與藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較,低于或等于限度的,總灰分符合規(guī)定；高于限度的,則不符合規(guī)定,第六章,29,二）酸不溶性灰分測(cè)定法 1測(cè)定原理 供試品在50060

14、0高溫?zé)胱?使其中有機(jī)物完全氧化分解逸出,往殘留灰分中加入稀鹽酸,溶解其中的草酸鈣等生理灰分,濾去酸水,得到難溶性殘?jiān)?根據(jù)殘?jiān)|(zhì)量,即可計(jì)算出供試品中酸不溶性灰分的含量,第六章,30,2.儀器與試劑 標(biāo)準(zhǔn)篩、架盤天平、分析天平(感量0.0001g)、變色硅膠(干燥劑)、表面皿、坩鍋、馬福爐、恒溫水浴鍋、恒溫干燥箱(精確至士1)等。 10%硝酸銨、稀鹽酸、硝酸、硝酸銀試液、無(wú)灰濾紙等,第六章,31,3.操作方法 供試品粉碎,過(guò)二號(hào)篩,混合均勻,取供試品25g（如需測(cè)定酸不溶性灰分,可取供試品35g）,置熾灼至恒重的坩鍋中,稱定質(zhì)量（準(zhǔn)確至0.0lg）緩緩熾熱,注意避免燃燒,至完全炭化時(shí),逐漸升

15、高溫度至500600,使完全灰化并至恒重。根據(jù)殘?jiān)|(zhì)量,計(jì)算供試品中總灰分的含量（%）。取所得的灰分,在坩鍋中小心加入稀鹽酸約10ml,用表面皿覆蓋坩鍋,置水浴上加熱10min,表面皿用熱水5ml沖洗,洗液并入坩鍋中,用無(wú)灰濾紙濾過(guò),坩鍋,內(nèi)的殘?jiān)盟从跒V紙上,并洗滌至洗液不顯氯化物反應(yīng)為止。濾渣連同濾紙移至同一坩鍋中,干燥,熾灼至恒重。根據(jù)殘?jiān)|(zhì)量計(jì)算供試品中酸不溶性灰分的含量（,第六章,32,4.注意事項(xiàng)同總灰分測(cè)定法。 5.記錄與計(jì)算記錄稱量數(shù)據(jù)酸不溶性灰分含量（%）=m1/m100% 式中 m-熾灼前供試品的質(zhì)量，g； m1-酸不溶性殘?jiān)馁|(zhì)量，g,第六章,33,6.結(jié)果判斷 將計(jì)算

16、結(jié)果與藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較,若低于或等于限度,則酸不溶性灰分符合規(guī)定；若高于限度則不符合規(guī)定,第六章,34,三、應(yīng)用實(shí)例 (一)阿膠的總灰分測(cè)定 取阿膠5片,粉碎過(guò)二號(hào)篩,混合均勻后,取供試品1.0g,將其熾灼至恒重的坩鍋中 ，稱定質(zhì)量（準(zhǔn)確至0.01g）,緩緩熾熱,注意避免燃燒,至完全炭化時(shí)逐漸升高溫度至500600，使完全灰化并至恒重，繼續(xù)熾灼30min，稱定灰分質(zhì)量。計(jì)算供試品重總灰分含量，不得超過(guò)1.0,第六章,35,二)九味羌活丸的酸不溶性灰分測(cè)定 九味羌活丸是由羌活、防風(fēng)、甘草等九味中藥制成的水丸,其中含有黃芪、甘草、地黃等多種根類藥材,易帶入泥沙等雜質(zhì)。因此，中國(guó)藥典規(guī)定了酸不溶性灰分檢查。 取九味羌活丸5袋,粉碎,過(guò)二號(hào)篩,混合均勻后,取供試品35g,置熾灼至恒重的坩鍋中，稱定質(zhì)量（準(zhǔn)確至