肺癌分子靶向藥物治療病例分享

1、肺癌靶向治療的病例分享,概 況,人的一生中患惡性腫瘤幾率為22,2014中國腫瘤登記年報,肺癌5年生存率16.1,含鉑的兩藥聯(lián)合化療方案,TP方案 紫杉醇+順鉑,DP方案 多西紫杉醇+順鉑,GP方案 吉西他濱+順鉑,NP方案 長春瑞濱+順鉑,AP方案 培美曲塞+順鉑,EP方案 依托泊苷+順鉑,IP方案 依立替康+順鉑,化療療效已達到瓶頸,反應(yīng)率20,肺癌從單病種組織分型分子分型,Li T, et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 10;31(8):1039-49,EGFR突變的發(fā)現(xiàn)和驗證開啟了晚期NSCLC精準治療的時代,肺癌臨床治療策略的變革,2005 2009 2015

2、,2005年之前,化 療,2005-2009,化療 + 靶向治療,2009-2015,靶向治療 + 化療,2015年之后,靶向治療 + 化療 +免疫治療等,精準醫(yī)學(xué) Precision Medicine,今晚,我提出 “精準醫(yī)學(xué)”計劃，希望使我們更接近治愈癌癥和糖尿病等疾病,使我們所有人獲得個體基因信息，從而保護自己和家人的健康。 -貝拉克侯賽因奧巴馬 2015.01.30,病例一,患者陳xx，女，73歲，已婚，退休，因“咳嗽、氣促1月”于2012年6月6日入院。 患者1月前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，咳少量白粘痰，無咯血，無胸痛，無發(fā)熱，無盜汗、消瘦，伴活動后氣促，癥狀進行性發(fā)展，外院胸片懷疑左肺占

3、位，為進一步診治收入院。 既往體健，否認吸煙史 月經(jīng)婚育史、家族史無特殊 PS評分3分 查體：SpO2 94%（吸氧2L/min）淺表淋巴結(jié)未觸及，左肺叩診濁音，左肺呼吸音明顯減弱,病歷摘要,胸部增強CT（2012-6-7,左肺尖周圍型肺癌、伴雙肺內(nèi)、左胸膜多發(fā)轉(zhuǎn)移，左側(cè)胸腔積液，縱隔內(nèi)多個小淋巴結(jié)影,電子支氣管鏡（2012-6-11,左固有上葉支氣管狹窄,病理：少量異型腺樣上皮細胞,左側(cè)胸水病理,胸水沉渣切片見腺癌細胞團。 免疫組化：Napsin+，TTF-1+，CK7+，CEA+，CK20-，MC-,符合腺癌細胞考慮（肺來源,診 斷,左上肺腺癌IV期 左側(cè)癌性胸腔積液,NO MEAT NO

4、 TREAT,下一步治療,患者肺癌IV期，無法手術(shù)治療 患者PS評分3分，無法耐受化療 基因檢測（EGFR、ALK），患者及家屬拒絕,患者亞洲女性，不吸煙，腺癌 建議試用靶向藥物 患者自行選擇印度版 吉非替尼,分子靶向藥物效果,1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551. 3. Yang CH, et al. Presented at 2010 ESMO. 4. Inoue A, et al. 2011 ASCO Abs

5、tract 7519. 5. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X,復(fù)查胸部增強CT（2012-9-5,治療前,治療3月后,復(fù)查胸部增強CT（2012-9-5,治療前,治療3月后,隨 訪,堅持門診隨訪 定期復(fù)查胸部CT 肺部病灶大致同前 連續(xù)服用3年后，2015年6月出現(xiàn)全身皮疹，無法耐受，自行該為隔天服用吉非替尼 2015至2017年沒有來醫(yī)院定期復(fù)診,胸部增強CT（2017-8-23,胸部增強CT（2017-8-23,雙肺腫塊較前明顯增多、增大,下一步怎么辦,病灶明顯進展，靶向藥物耐

6、藥？ 病理類型改變？ PS評分3-4分，無法耐受化療 穿刺活檢，基因檢測？ 液體活檢？ 姑息治療 以上患者及家屬拒絕,下一步怎么辦,病灶明顯進展，靶向藥物耐藥？ 病理類型改變？ PS評分3-4分，無法耐受化療 穿刺活檢，基因檢測？ 液體活檢？ 姑息治療 以上患者及家屬拒絕 選擇嘗試最新的奧希替尼治療,復(fù)查胸部增強CT（2017-9-29,治療前,治療1月后,復(fù)查胸部增強CT（2017-9-29,治療前,治療1月后,雙肺病灶較前減少縮小,復(fù)查胸部增強CT（2017-11-20,治療前,治療3月后,復(fù)查胸部增強CT（2017-11-20,治療前,治療3月后,雙肺病灶較前減少縮小,啟 示,肺癌精準治

7、療進入2.0時代，TKI成為M+患者全程管理中不可或缺的部分 EGFR-TKI已經(jīng)成為晚期非小細胞肺癌一線治療 奧希替尼有望成為新時代EGFR M+患者一線新標準,肺癌精準治療2.0時代基于分子分型的肺癌全程管理,Cabanero M, et al. Curr Oncol. 2017 Apr;24(2):111-119,未來EGFR M+患者一線該如何選擇,病例二,患者翁xx，男，74歲，已婚，因“反復(fù)咳嗽、氣促10多年，加重1月”于2018年4月23日入院。 咳嗽、咳黃粘痰、活動后氣促為主，無發(fā)熱、盜汗、消瘦，無咯血，無胸痛 既往有慢阻肺、支擴10年。 長期吸煙30年，每天1包 婚育史、家族

8、史無特殊 PS評分2-3分 查體：SpO2 95%（吸氧2L/min）淺表淋巴結(jié)未觸及，桶狀胸，左肺可聞及干濕性啰音,病歷摘要,胸部CT（2018-5-1,胸部CT（2018-5-1,左肺上葉舌段中央型肺癌并阻塞性炎癥，縱隔及左肺門多發(fā)稍大淋巴結(jié),電子支氣管鏡活檢,左肺下舌段支氣管腫物完全堵塞管腔,病理考慮鱗癌,電子支氣管鏡TBNA,4R淋巴結(jié)病理診斷鱗癌,PAP染色,診 斷,左上肺中央型肺癌（鱗癌）IIIb期 （T3N3M0,EGFR突變的優(yōu)勢人群,腺癌患者EGFR突變率50% 不吸煙腺癌EGFR突變率6070% 鱗癌患者EGFR突變率10,下一步治療,患者肺癌IIIb期，無法手術(shù)治療 患者

9、PS評分2-3分，難以耐受化療，家屬不同意 基因檢測陽性率低（EGFR、ALK），患者及家屬不同意,中國肺鱗癌患者的基因變異概況,最為常見的是FGFR1擴增、EGFR擴增、 PI3KCA突變等,Shi Y, et al. J Thorac Oncol. 2015;10(9Suppl 2): Abstract MINI13.04,對157例中國肺鱗癌患者采用二代測序的方法,Spigel et al, ASCO 2015 Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006. Soria et al, ASCO 2015,3期肺鱗癌臨床研究藥物療效比較

10、,EGFR-TKI并不是非選擇肺鱗癌的合適藥物,2016 V4 NCCN指南不再推薦TKI用于晚期EGFR肺鱗癌二線治療,肺鱗癌新靶點的研究結(jié)果無驚喜,FGFR1擴增者 AZD4547、Dovitinib: 療效欠佳而提前終止 FP1039/GSK3052230：目前數(shù)據(jù)有限 PI3K改變者 BKM120、Pictilisib的II期 :陰性 PDGFR抑制劑： Motesanib 的III期：毒性太大 DDR2突變者 入組慢而終止 S768R激酶結(jié)構(gòu)域突變尤其少見 PARP抑制劑： iniparib的III期：未達到主要研究終點而提前終止 IGF-IR抑制劑： figitumumab的III

11、期：療效差且毒性大而提前終止,Shi Y, et al. J Thorac Oncol. 2015;10(9Suppl 2): Abstract MINI13.04,抗血管生成治療肺鱗癌患者,腫瘤通過分泌VEGF，激活VEGFR通路，促進血管新生，為腫瘤提供供給 抑制VEGFR通路能夠破壞血管新生，截斷供給，餓死腫瘤細胞,抗腫瘤血管新生是治療腫瘤的重要方法,REVEL：雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽二線治療NSCLC,Ramucizumab: 是一種人源化的IgG1單克隆抗體，特異性結(jié)合于VEGFR-2胞外段,Garon E B, et al. The Lancet, 2014, 384(9944):

12、 665-673,REVEL研究:鱗癌亞組分析,PFS,OS,獲批轉(zhuǎn)移性NSCLC二線治療適應(yīng)癥,Garon E B, et al. The Lancet, 2014, 384(9944): 665-673,肺癌抗血管生成藥物研究現(xiàn)狀,復(fù)查胸部增強CT（2018-7-9,治療前,治療2月后,復(fù)查胸部增強CT（2018-7-9,治療前,阿帕替尼治療2月后,啟 示,抗血管生成治療能提高鱗癌患者生存 EGFR單克隆抗體用于晚期肺鱗癌還需更多前瞻性研究來明確 目前肺鱗癌靶向治療研究不甚滿意，新靶點的研究大多處于探索階段,肺癌精準醫(yī)學(xué)時代的變遷,肺癌進入精準治療時代：根據(jù)分子分型決定治療方案,EFGR激活突變,ALK 易位