藥劑學(xué)：第4章 藥物制劑的穩(wěn)定性

1、2020/12/7,1,藥劑學(xué),第四章 藥物制劑的穩(wěn)定性 201511,2020/12/7,2,第一節(jié) 概 述,研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義 藥物制劑穩(wěn)定性的研究范圍 化學(xué)動(dòng)力學(xué)概述,2020/12/7,3,藥物制劑的基本要求應(yīng)該是： 安全 有效 穩(wěn)定,2020/12/7,4,穩(wěn)定是指藥物在體外的穩(wěn)定性。,2020/12/7,5,穩(wěn)定是指藥物在體外的穩(wěn)定性。 藥物的分解變質(zhì)，不僅可使療效降低。有些藥物甚至產(chǎn)生毒副作用，故藥物制劑穩(wěn)定性對(duì)保證制劑安全有效是非常重要的。因此，藥物制劑穩(wěn)定性是制劑研究、生產(chǎn)中的一個(gè)重點(diǎn)。,2020/12/7,6,穩(wěn)定是指藥物在體外的穩(wěn)定性。 藥物的分解變質(zhì)，不僅可使療效

2、降低。有些藥物甚至產(chǎn)生毒副作用，故藥物制劑穩(wěn)定性對(duì)保證制劑安全有效是非常重要的。因此，藥物制劑穩(wěn)定性是制劑研究、生產(chǎn)中的一個(gè)重點(diǎn)。 注射劑的穩(wěn)定性，具有重要意義。,2020/12/7,7,穩(wěn)定是指藥物在體外的穩(wěn)定性。 藥物的分解變質(zhì)，不僅可使療效降低。有些藥物甚至產(chǎn)生毒副作用，故藥物制劑穩(wěn)定性對(duì)保證制劑安全有效是非常重要的。因此，藥物制劑穩(wěn)定性是制劑研究、生產(chǎn)中的一個(gè)重點(diǎn)。 注射劑的穩(wěn)定性，具有重要意義。若將變質(zhì)的注射液注入人體，則非常危險(xiǎn)。藥物產(chǎn)品在不斷更新，一個(gè)新產(chǎn)品，從原料合成、劑型設(shè)計(jì)到制劑生產(chǎn)，穩(wěn)定性研究是其中基本內(nèi)容。,2020/12/7,8,第一節(jié) 概 述,研究藥物制劑穩(wěn)定性的意

3、義 藥物制劑穩(wěn)定性的研究范圍 化學(xué)動(dòng)力學(xué)概述,2020/12/7,9,藥物制劑的穩(wěn)定性如有變化，不僅破壞了藥品的內(nèi)在質(zhì)量，而且影響制劑的外觀。有時(shí)甚至增加產(chǎn)品的毒性，危害較大。 藥物制劑穩(wěn)定性一般包括 化學(xué)穩(wěn)定性 物理穩(wěn)定性 生物學(xué)穩(wěn)定性,2020/12/7,10,化學(xué)穩(wěn)定性,2020/12/7,11,化學(xué)穩(wěn)定性是指藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物含量（或效價(jià)）、色澤產(chǎn)生變化。,2020/12/7,12,化學(xué)穩(wěn)定性是指藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物含量（或效價(jià)）、色澤產(chǎn)生變化。 分解可能由藥物與藥物之間或藥物與溶劑附加劑、容器、外界物質(zhì)（空氣、光線、水分等）、雜質(zhì)（夾雜在藥物

4、或附加劑等之中的金屬離子、中間體、副產(chǎn)物等）之間產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)而導(dǎo)致。,2020/12/7,13,物理穩(wěn)定性,2020/12/7,14,物理穩(wěn)定性主要是指制劑的物理性能發(fā)生變化，使藥劑的原有質(zhì)量變差甚至不合醫(yī)藥使用要求。,2020/12/7,15,物理穩(wěn)定性主要是指制劑的物理性能發(fā)生變化，使藥劑的原有質(zhì)量變差甚至不合醫(yī)藥使用要求。 例如乳劑的乳析、分裂、混懸劑中顆粒的結(jié)塊或粗化，某些散劑的共溶，芳香水劑中揮發(fā)性油揮發(fā)逸散，片劑在貯藏中崩解性能的改變，浸出制劑的揮發(fā)等。,2020/12/7,16,生物學(xué)穩(wěn)定性,2020/12/7,17,生物學(xué)穩(wěn)定性指藥物制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品發(fā)霉、腐敗或

5、分解。,2020/12/7,18,生物學(xué)穩(wěn)定性指藥物制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品發(fā)霉、腐敗或分解。 由于上述原因，往往引起下列一種或幾種后果： 產(chǎn)生有毒物質(zhì),2020/12/7,19,生物學(xué)穩(wěn)定性指藥物制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品發(fā)霉、腐敗或分解。 由于上述原因，往往引起下列一種或幾種后果： 產(chǎn)生有毒物質(zhì) 使藥劑療效減低或副作用增加,2020/12/7,20,生物學(xué)穩(wěn)定性指藥物制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品發(fā)霉、腐敗或分解。 由于上述原因，往往引起下列一種或幾種后果： 產(chǎn)生有毒物質(zhì) 使藥劑療效減低或副作用增加 病人使用不便,2020/12/7,21,生物學(xué)穩(wěn)定性指藥物制劑由于受微生物

6、的污染，而使產(chǎn)品發(fā)霉、腐敗或分解。 由于上述原因，往往引起下列一種或幾種后果： 產(chǎn)生有毒物質(zhì) 使藥劑療效減低或副作用增加 病人使用不便 有時(shí)因?yàn)楫a(chǎn)生較深的顏色或少量的微 細(xì)沉淀（例如注射液），因而不能供 藥使用,2020/12/7,22,第一節(jié) 概 述,研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義 藥物制劑穩(wěn)定性的研究范圍 化學(xué)動(dòng)力學(xué)概述,2020/12/7,23,研究藥物降解的速度，首先遇到的問(wèn)題是濃度對(duì)反應(yīng)速度的影響。反應(yīng)級(jí)數(shù)是用來(lái)闡明反應(yīng)物濃度與反應(yīng)速度之間的關(guān)系。 化學(xué)反應(yīng)的速率方程中各物濃度的指數(shù)稱為各物的分級(jí)數(shù)，所有指數(shù)的總和稱為反應(yīng)總級(jí)數(shù)，用n表示。 如HI合成反應(yīng)速率方程為r=kH2I2(r為速率

7、，k為速率常數(shù)， 代表濃度），表明反應(yīng)對(duì)H2和I2的分級(jí)數(shù)均為1，總級(jí)數(shù)n=2。,2020/12/7,24,反應(yīng)級(jí)數(shù)是由實(shí)驗(yàn)測(cè)定的；n可為正、負(fù)整數(shù)、零或分?jǐn)?shù)。復(fù)雜反應(yīng)，其速率方程不具有簡(jiǎn)單的濃度乘積形式者，沒(méi)有簡(jiǎn)單的級(jí)數(shù)。在測(cè)定反應(yīng)級(jí)數(shù)的實(shí)驗(yàn)中，為了排除產(chǎn)物濃度的干擾，通常是測(cè)初速度。為了研究某一反應(yīng)物濃度與反應(yīng)速度的函數(shù)關(guān)系，常常將其他反應(yīng)物的濃度固定后再確定該反應(yīng)物的反應(yīng)級(jí)數(shù)。 在藥物制劑的各類降解反應(yīng)中，盡管有些藥物的降解反應(yīng)機(jī)制十分復(fù)雜，但多數(shù)藥物及其制劑可按零級(jí)、一級(jí)、偽一級(jí)反應(yīng)處理。,2020/12/7,25,第二節(jié) 制劑中藥物化學(xué)降解途徑,藥物降解主要途徑：,水解 氧化,和其他

8、反應(yīng),2020/12/7,26,水解是藥物降解的主要途徑：,2020/12/7,27,水解是藥物降解的主要途徑： 酯類（包括內(nèi)酯）的水解 酰胺類（包括內(nèi)酰胺）的水解 其他藥物的水解 延緩藥物水解速度的方法：,2020/12/7,28,酯類藥物的水解： 含有酯鍵藥物的水溶液，在H+或OH-或廣義酸堿的催化下，水解反應(yīng)加速。特別在堿性溶液中，由于酯分子中氧的電負(fù)性比較大，故?；粯O化，親核性試劑OH-易進(jìn)攻酰基上的碳原子，而使酰-氧鍵斷裂，生成醇和酸，酸與OH-反應(yīng)，使反應(yīng)進(jìn)行完全。,2020/12/7,29,鹽酸普魯卡因的水解可以作為這類藥物的代表，水解生成對(duì)氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇，此分解產(chǎn)物

9、無(wú)明顯的麻醉作用。 屬于這類藥物有鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、普魯本辛、硫酸阿托品、氫溴酸后馬托品等。 對(duì)羥基苯甲酸酯類也有水解的可能，制備制劑時(shí)應(yīng)引起注意,2020/12/7,30,由于位阻的影響，可減慢水解速度，如鹽酸丙氧普魯卡因比鹽酸普魯卡因穩(wěn)定. 酯類水解，往往使溶液的pH下降，有些酯類藥物滅菌后pH下降，即提示有水解可能。 內(nèi)酯與酯一樣，在堿件條件下易水解開(kāi)環(huán)。如硝酸毛果云香堿、華法林鈉均有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，可以產(chǎn)生水解。,2020/12/7,31,酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。屬于這類藥物有氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等藥物。此外如利多卡因、對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）等也屬此類藥物,2

10、020/12/7,32,酰胺類藥物,2020/12/7,33,酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。屬于這類藥物有氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等藥物。此外如利多卡因、對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）等也屬此類藥物,2020/12/7,34,（1）氯霉素：氯霉素比青霉素類抗生素穩(wěn)定，但其水溶液仍很易分解，在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。 目前常用的氯霉素制劑主要有氯霉素滴眼液 在pH 2-7范圍內(nèi)，PH對(duì)水解速度影響不大。在pH 6最穩(wěn)定。在PH 2以下8以上水解作用加速。水溶液對(duì)光敏感，在pH 5.4暴露于日光下，變成黃色沉淀。,2020/12/7,35,（2）青霉素和頭孢菌素類

11、：這類藥物的分子中存在著不穩(wěn)定的-內(nèi)酰胺環(huán)，在H+或OH-影響下，很易裂環(huán)失效。因此，青霉素類藥物現(xiàn)配現(xiàn)用。 在中性和酸性溶液中，水解產(chǎn)物為以-氨芐青霉酰胺酸。氨芐青霉素水溶液最穩(wěn)定pH為5.8。pH 6.6時(shí)，半衰期為39天，本品只宜制成固體劑型（注射用無(wú)菌粉末）,2020/12/7,36,（3）巴比妥類： 也是酰胺類藥物，在堿性溶液中容易水解，有些酰胺類藥物，如利多卡因，其結(jié)構(gòu)中鄰近酰胺基有較大的基團(tuán)。由于空間效應(yīng)，不易水解。,2020/12/7,37,水解是藥物降解的主要途徑： 酯類（包括內(nèi)酯）的水解 酰胺類（包括內(nèi)酰胺）的水解 其他藥物的水解 延緩藥物水解速度的方法：,2020/12/

12、7,38,葉酸在PH69.8溶液相當(dāng)穩(wěn)定，PH5時(shí)，穩(wěn)定性漸趨下降。另外，如維生素B，安定，碘苷等藥物的降解，也主要是水解作用,2020/12/7,39,水解是藥物降解的主要途徑： 酯類（包括內(nèi)酯）的水解 酰胺類（包括內(nèi)酰胺）的水解 其他藥物的水解 延緩藥物水解速度的方法：,2020/12/7,40,調(diào)節(jié)PH： 選用適當(dāng)?shù)娜軇?制成難溶性鹽或酯： 形成絡(luò)合物： 加入表面活性劑 改變藥物的分子結(jié)構(gòu) 制成固體制劑,2020/12/7,41,調(diào)節(jié)PH： 為了確定具體藥物水解的可以測(cè)定幾個(gè)藥物的水解情況，用反應(yīng)速度常數(shù)K的對(duì)數(shù)對(duì)PH作圖，從曲線的最低點(diǎn)（轉(zhuǎn)折點(diǎn)）可求出該藥物最穩(wěn)定時(shí)的PH值。,202

13、0/12/7,42,選用適當(dāng)?shù)娜軇?用介電常數(shù)較低的溶劑如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙烯二醇、N,N-二甲基乙酰等部分或全部代替水作為溶劑，可使藥物的水解速度降低,2020/12/7,43,制成難溶性鹽或酯： 一般而言，溶液中溶解的那部分藥物才發(fā)生水解反應(yīng)。將容易水解的藥物制成難溶性的酯類衍生物，其穩(wěn)定性將顯著增加。,2020/12/7,44,形成絡(luò)合物： 加入一種化合物，使它與藥物形成水中可溶并且對(duì)藥物有保護(hù)作用的絡(luò)合物。 絡(luò)合物之所以對(duì)藥物有保護(hù)作用包括空間障礙和極性效應(yīng)二種原因,2020/12/7,45,第二節(jié) 制劑中藥物化學(xué)降解途徑,藥物降解主要途徑：,水解 氧化,和其他反應(yīng),2020/

14、12/7,46,概述 酚類藥物 烯醇類 其他類藥物 影響物質(zhì)氧化速度的因素 延緩藥物氧化分解的方法,2020/12/7,47,氧化也是藥物變質(zhì)最常見(jiàn)的反應(yīng)。藥物氧化分解常是自動(dòng)氧化，即在大氣中氧的影響下進(jìn)行緩慢的氧化過(guò)程。,2020/12/7,48,氧化也是藥物變質(zhì)最常見(jiàn)的反應(yīng)。藥物氧化分解常是自動(dòng)氧化，即在大氣中氧的影響下進(jìn)行緩慢的氧化過(guò)程。,藥物的氧化作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)， 許多酚類、烯醇類、芳胺類藥物均較易氧化。藥物氧化后，不僅效價(jià)損失，而且可能產(chǎn)生顏色或沉淀，有些藥物即使被氧化極少量，但色澤變深或產(chǎn)生不良?xì)馕?，?yán)重影響藥品的質(zhì)量，甚至成為廢品。,2020/12/7,49,概述 酚類藥物

15、烯醇類 其他類藥物 影響物質(zhì)氧化速度的因素 延緩藥物氧化分解的方法,2020/12/7,50,這類藥物分子中具有酚羥基，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡，去水嗎啡、水楊酸鈉等。 左旋多巴氧化后形成有色物質(zhì)，最后產(chǎn)物為黑色素。腎上腺素的氧化與左旋多巴相似，先生成腎上腺素紅，最后變成棕紅色聚合物或黑色素。,2020/12/7,51,概述 酚類藥物 烯醇類 其他類藥物 影響物質(zhì)氧化速度的因素 延緩藥物氧化分解的方法,2020/12/7,52,分子中含有烯醇基，極易氧化，氧化過(guò)程較為復(fù)雜，維生素C是這類藥物的代表。在有氧條件下，先氧化成去氫抗壞血酸，然后經(jīng)水解為2、3二酮古羅糖酸，此化合物進(jìn)一步氧化為草酸與

16、L-丁糖酸；在無(wú)氧條件下，發(fā)生脫水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳。,2020/12/7,53,概述 酚類藥物 烯醇類 其他類藥物 影響物質(zhì)氧化速度的因素 延緩藥物氧化分解的方法,2020/12/7,54,芳胺類如磺胺嘧啶鈉。吡唑酮類如氨基比林、安乃近。噻嗪類如鹽酸氯丙嗪，鹽酸異丙嗪等。這些藥物都易氧化，其中有些藥物氧化過(guò)程極為復(fù)雜，常生成有色物質(zhì)，含有碳-碳雙鍵的藥物如維生素A或D的氧化，是典型的游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。 易氧化藥物要特別注意光、氧、金屬離子對(duì)他們的影響，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。,2020/12/7,55,概述 酚類藥物 烯醇類 其他類藥物 影響物質(zhì)氧化速度的因素 延緩藥物氧化分解的方法

17、,2020/12/7,56,有機(jī)藥物不飽和程度,2020/12/7,57,有機(jī)藥物不飽和程度,雙鍵較多的藥物通常均容易氧化,2020/12/7,58,有機(jī)藥物不飽和程度 游離脂肪酸,2020/12/7,59,有機(jī)藥物不飽和程度 游離脂肪酸,有機(jī)羧酸或醇類藥物比它們相應(yīng)的酯容易產(chǎn)生自氧化反應(yīng),2020/12/7,60,有機(jī)藥物不飽和程度 游離脂肪酸 金屬離子,2020/12/7,61,有機(jī)藥物不飽和程度 游離脂肪酸 金屬離子,金屬特別是二價(jià)以上的金屬離子Cu+、Fe+、Pb+、Ni+等）,可以促進(jìn)反的，是藥物分解的催化劑,2020/12/7,62,有機(jī)藥物不飽和程度 游離脂肪酸 金屬離子 易氧化

18、的藥物的物理狀態(tài),2020/12/7,63,有機(jī)藥物不飽和程度 游離脂肪酸 金屬離子 易氧化的藥物的物理狀態(tài),雙鍵較多的藥物通常均容易氧化,通常固體脂肪要比液體脂肪不易發(fā)生自氧化反應(yīng)。這可能是氧在固化脂肪中不易擴(kuò)散的緣故,2020/12/7,64,有機(jī)藥物不飽和程度 游離脂肪酸 金屬離子 易氧化的藥物的物理狀態(tài) 氧的含量,2020/12/7,65,有機(jī)藥物不飽和程度 游離脂肪酸 金屬離子 易氧化的藥物的物理狀態(tài) 氧的含量,雙鍵較多的藥物通常均容易氧化,大多數(shù)藥物的氧化分解是包含游離基的自氧化反應(yīng)。有時(shí)僅需痕量的氧就可以引起這種反應(yīng)。一旦反應(yīng)進(jìn)行，氧的含量便不重要了,2020/12/7,66,有

19、機(jī)藥物不飽和程度 游離脂肪酸 金屬離子 易氧化的藥物的物理狀態(tài) 氧的含量 濕度,2020/12/7,67,有機(jī)藥物不飽和程度 游離脂肪酸 金屬離子 易氧化的藥物的物理狀態(tài) 氧的含量 濕度,一般而言，濕度增加，氧化反應(yīng)的速度加速。但濕度增加時(shí)氧在水中的溶解度減低,2020/12/7,68,概述 酚類藥物 烯醇類 其他類藥物 影響物質(zhì)氧化速度的因素 延緩藥物氧化分解的方法,2020/12/7,69,除去氧氣； 加入抗氧劑； 調(diào)節(jié)PH值 此外防止光線照射、避免金屬離子存在，也是減緩藥物氧化的有效方法。,2020/12/7,70,第二節(jié) 制劑中藥物化學(xué)降解途徑,藥物降解主要途徑：,水解 氧化,和其他反

20、應(yīng),2020/12/7,71,異構(gòu)化 聚合 脫羧 吸收二氧化碳引起的藥物分解 藥物之間互相作用,2020/12/7,72,異構(gòu)化,光學(xué)異構(gòu)化,幾何異構(gòu)化,差向已構(gòu)化,外消旋化,指具有光學(xué)活性的藥物在溶液中受H、OH或其他催化劑及溫度等的影響下轉(zhuǎn)變成它的對(duì)映體的過(guò)程，這個(gè)反應(yīng)過(guò)程一直進(jìn)行到生成等量的二種對(duì)映體為止,指具有多個(gè)不對(duì)稱碳原子上的基團(tuán)發(fā)生異構(gòu)化的現(xiàn)象,2020/12/7,73,2020/12/7,74,左旋腎上腺素具有生理活性，其水溶液在pH4左右產(chǎn)生外消旋化作用。腎上腺素又是易氧化的藥物，故還要從含量、色澤等全面質(zhì)量要求考慮，選擇適宜的pH。 四環(huán)素在酸性條件下，在4位上碳原子出現(xiàn)差

21、向異構(gòu)形成4差向四環(huán)素,2020/12/7,75,有些有機(jī)藥物，反式幾何異構(gòu)體與順式幾何異構(gòu)體的生理后性有差別。維生素A分子中有五個(gè)共軛的雙鍵，理論上有16個(gè)幾何異構(gòu)體，各異構(gòu)體的生理活性互有不同，其中以全反式的異構(gòu)體的活性最高,2020/12/7,76,異構(gòu)化 聚合 脫羧 吸收二氧化碳引起的藥物分解 藥物之間互相作用,指兩個(gè)或多個(gè)分子結(jié)合在一起形成的復(fù)雜分子,2020/12/7,77,已經(jīng)證明氨芐青霉素濃的水溶液在貯存過(guò)程中能發(fā)生聚合反應(yīng)，一個(gè)分子的內(nèi)酰胺環(huán)裂開(kāi)與另一個(gè)分子反應(yīng)形成二聚物。此過(guò)程可繼續(xù)下去形成高聚物。這類聚合物能誘發(fā)產(chǎn)生氨芐青霉素過(guò)敏反應(yīng)。 噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙

22、二醇400為溶劑制成注射液，可避免聚合，使其在一定時(shí)間內(nèi)穩(wěn)定,2020/12/7,78,異構(gòu)化 聚合 脫羧 吸收二氧化碳引起的藥物分解 藥物之間互相作用,2020/12/7,79,對(duì)氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧，生成間氨基苯酚，后者還可進(jìn)一步氧化變色。 鹽酸普魯卡因注射液變黃的原因就是其水解產(chǎn)物對(duì)氨基苯甲酸，慢慢脫羧生成苯胺，苯胺在光線影響下氧化生成有色物質(zhì),2020/12/7,80,異構(gòu)化 聚合 脫羧 吸收二氧化碳引起的藥物分解 藥物之間互相作用,2020/12/7,81,有些堿性藥物，可因吸收空氣中的CO2作用形成相應(yīng)的碳酸鹽而改變藥物原來(lái)的性質(zhì)。 丙環(huán)乙胺是一種有揮發(fā)性

23、的液體胺類藥物，制成吸入劑吸入鼻腔以收縮局部血管，丙環(huán)乙胺能吸收空氣中的CO2生成碳酸鹽而減弱其的揮發(fā)性，從而影響其療效。 巴比妥類鈉鹽溶液遇CO2可能生成巴比妥類沉淀,2020/12/7,82,異構(gòu)化 聚合 脫羧 吸收二氧化碳引起的藥物分解 藥物之間互相作用,2020/12/7,83,將兩種或兩種以上藥物配合使用，如果不了解藥物的理化、藥理等方面的性質(zhì)，不明白藥物在臨床上的使用要求而盲目的混合使用，往往不但不能達(dá)到醫(yī)療上的預(yù)期目的，而且有時(shí)還可能產(chǎn)生不良后果甚至危及患者生命,不能同時(shí)服用的常用西藥： 磺胺藥與酵母片，合用會(huì)影響效果。 異煙肼、利福平與安眠藥，合用時(shí)可引起嚴(yán)重毒性反應(yīng)，還可引起

24、藥物性肝炎，甚至可引起肝細(xì)胞壞死。 四環(huán)素族藥物與補(bǔ)血藥物，兩類藥合用，將使治療失敗。 紅霉素與維生素，合用會(huì)降低療效。 磺胺藥與維生素，合用容易形成尿結(jié)石。 麻黃素與痢特靈，合用會(huì)使血壓大幅度升高，甚至可產(chǎn)生血管意外而死亡。 胃復(fù)安與胃瘍平、普魯本辛、阿托品，合用會(huì)降低藥效。 阿司匹林與消炎痛，合用會(huì)使胃穿孔的機(jī)會(huì)明顯增加。 氯霉素與磺脲類降血糖藥，合用會(huì)引起低血糖。,2020/12/7,84,不能同時(shí)服用中西藥： 中成藥舒肝丸不宜與西藥胃復(fù)安合用，合用會(huì)降低效果。 中成藥止咳定喘膏、麻杏石甘片、防風(fēng)通圣丸與西藥復(fù)方降壓片、優(yōu)降寧不能同服，合用會(huì)降低效果。 中成藥蛇膽川貝液與西藥嗎啡、杜冷丁

25、、可待因不能同服，兩者同服易導(dǎo)致呼吸衰竭。 中成藥益心丹、香蓮?fù)?、川貝枇杷含有生物堿，與西藥阿托品、咖啡因同服會(huì)增加毒性，引起藥物中毒。 中成藥益心丹、麝香保心丸、六味地黃丸不宜與西藥心律平、奎尼丁同服，因可導(dǎo)致心臟驟停。 中藥虎骨酒、人參酒、舒筋活絡(luò)酒與西藥魯米那等鎮(zhèn)靜止痛藥同服可加強(qiáng)對(duì)中樞神經(jīng)的抑制作用而發(fā)生危險(xiǎn)。 活絡(luò)丹、香連片、貝母枇杷糖漿不宜與阿托品、咖啡因、氨茶堿合用，合用可能造成藥物中毒。,2020/12/7,85,止咳片、通宣理肺丸、消咳寧片不宜與地高辛合用，易引起心律失常。 國(guó)公酒、壯骨酒、骨刺消痛液不宜與阿司匹林同服，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致消化道出血。 黃連上清丸不宜與乳酶生合用，因

26、黃連素可明顯抑制乳酶生中乳酶菌的活力，使它失去消化能力。 保和丸、烏梅丸、五味子丸不宜與碳酸氫鈉、氫氧化鋁、胃舒平、氨茶堿同服，合用會(huì)降低效果。 解暑片、牛黃解毒片不宜與胰酶、胃蛋白酶、多酶片同服，合用會(huì)抑制胃蛋白酶的消化作用。,2020/12/7,86,2020/12/7,87,第三節(jié) 影響藥物制劑降解的因素,處方因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響 外界因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響 外界因素影響的解決方法 藥物制劑穩(wěn)定化的方法,2020/12/7,88,pH 廣義的酸堿催化 溶劑 離子強(qiáng)度 表面活性劑,2020/12/7,89,第三節(jié) 影響藥物制劑降解的因素,處方因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響 外界因素對(duì)

27、藥物制劑穩(wěn)定性的影響 外界因素影響的解決方法 藥物制劑穩(wěn)定化的方法,2020/12/7,90,溫度 光線 空氣（氧） 金屬離子 濕度和水分 包裝材料,對(duì)各種降解途徑（如水解、氧化等）均有影響,主要影響固體藥物的穩(wěn)定性,是各種產(chǎn)品都必須考慮的問(wèn)題,對(duì)易氧化藥 物影響較大,2020/12/7,91,第三節(jié) 影響藥物制劑降解的因素,處方因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響 外界因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響 外界因素影響的解決方法 藥物制劑穩(wěn)定化的方法,2020/12/7,92,絕大多數(shù)反應(yīng)速度隨溫度的升高而增加，這個(gè)基本概念很是重要，一般情況下，溫度每升高10，反應(yīng)速度增加23倍。藥物制劑在制備過(guò)程中，往往需要

28、加熱溶解、滅菌等操作，此時(shí)應(yīng)考慮溫度對(duì)藥物制劑的影響，制訂合理的工藝條件,2020/12/7,93,也有個(gè)別藥物，溫度降低，分解速度增加。例如15以下甲醛的聚合反應(yīng)速度比室溫時(shí)增加。 對(duì)熱很敏感的藥物如某些生物制劑（例如胰島素、增壓素，催產(chǎn)素等注射劑及血清、疫苗等）和抗菌素等，更應(yīng)避免加熱，通常應(yīng)貯藏于冰箱中,2020/12/7,94,光能激發(fā)氣化反應(yīng)，加速藥物的分解。有些藥物分子受幅射（光線）作用使分子活化而產(chǎn)生分解，這種反應(yīng)叫光化降解，其速度與系統(tǒng)的溫度無(wú)關(guān)。這種易被光降解的物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)。光敏感的藥物有硝普鈉、氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強(qiáng)的松、葉酸、維生素A、B，輔酶Q10、

29、硝苯碇等。這類藥物制劑應(yīng)采用棕色玻璃瓶包裝或容器內(nèi)墊黑紙，避光貯存,2020/12/7,95,大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素。前面提到藥物的氧化降解常為自動(dòng)氧化，在制劑中只要有少量氧存在，就能引起這類反應(yīng)，因此還必須加入抗氧劑。一些抗氧劑本身為強(qiáng)還原劑，另一些抗氧劑是鏈反應(yīng)的阻化劑，能與游離基結(jié)合，中斷鏈反應(yīng)的進(jìn)行。抗氧劑可分為水溶性抗氧劑與油溶性抗氧劑兩大類。此外還有一些藥物能顯著增強(qiáng)抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑，如檸檬酸、酒石酸、磷酸等,2020/12/7,96,焦亞硫酸鈉（或亞硫酸氫鈉）常用于弱酸性藥液，亞硝酸鈉常用于偏堿性藥液，硫代硫酸鈉在偏酸性藥液中可析出硫的細(xì)粒，故只能用于

30、堿性藥液中，如磺胺類注射液。 油溶性抗氧劑如BHA、 BHT等，用于油溶性維生素類（如維生素A、D）制劑，有較好效果。另外維生素E、卵磷脂，為油脂中天然抗氧劑。 還應(yīng)注意甘露醇、酚類，醛類、酮類物質(zhì)可降低亞硫酸鹽類的活性,2020/12/7,97,制劑中微量金屬離子主要來(lái)自原輔料、溶劑、容器以及操作過(guò)程中使用的工具等。 微量金屬離子對(duì)自動(dòng)氧化反應(yīng)有顯著的催化作用，如0.0002mo1L的銅能使維生素C氧化速度增大1萬(wàn)倍。銅、鐵、鈷、鎳、鋅、鉛等離子均有促進(jìn)氧化作用，它們的作用主要是縮短氧化作用的誘導(dǎo)期，增加游離基生成的速度,2020/12/7,98,要避免金屬離子的影響，應(yīng)選用純度較高的原輔料

31、，操作過(guò)程中不要使用金屬器具，同時(shí)還可加入螯合劑如依地酸鹽、檸檬酸、酒石酸、磷酸或二巰乙基甘氨酸等附加劑,2020/12/7,99,濕度與水分對(duì)固體藥物制劑的穩(wěn)定性的影響特別重要。無(wú)論是水解反應(yīng)，還是氧化反應(yīng)，微量的水均能加速乙酰水楊酸、氨芐青霉素鈉、對(duì)氨基水楊酸鈉、硫酸亞鐵等的分解。藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對(duì)濕度（CRH%）的大小。研究水分對(duì)藥物穩(wěn)定性影響的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，關(guān)鍵是加入水的方法,2020/12/7,100,包裝容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡膠及一些金屬。 玻璃理化性能穩(wěn)定，不易與藥物作用，不能使氣體透過(guò)，為目前應(yīng)用最多的一類容器。缺點(diǎn)會(huì)釋放堿性物質(zhì)和脫落不溶性玻璃碎片。棕色

32、玻璃能阻擋波長(zhǎng)小于470nm的光線透過(guò)。故光敏感的藥物可用棕色玻璃包裝,2020/12/7,101,塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一類高分子聚合物的總稱。塑料容器也存在三個(gè)問(wèn)題：透氣性、透濕性、吸著性。一般片劑，膠囊劑的包裝，可采用高密度聚乙烯定型容器。 鑒于包裝材料與藥物制劑穩(wěn)定性關(guān)系較大。因此，在包裝設(shè)計(jì)產(chǎn)品試制過(guò)程中，要進(jìn)行“裝樣試驗(yàn)”，對(duì)各種不同的包裝材料進(jìn)行認(rèn)真的選擇,2020/12/7,102,第三節(jié) 影響藥物制劑降解的因素,處方因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響 外界因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響 外界因素影響的解決方法 藥物制劑穩(wěn)定化的方法,2020/12/7,

33、103,改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝 制成難溶性鹽,制成固體劑型,采用直接壓片或包衣工藝,制成微囊或包合物,2020/12/7,104,在水溶液中證明是不穩(wěn)定的藥物，一般可制成固體制劑。 供口服的做成片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等。供注射的則做成注射用無(wú)菌粉末，可使穩(wěn)定性大大提高。 青霉素類，頭孢菌素類藥物目前基本上都是固體劑型。此外也可將藥物制成膜劑。例如將硝酸甘油做成片劑，易產(chǎn)生內(nèi)遷移現(xiàn)象，降低藥物含量的均勻性,2020/12/7,105,某些藥物制成微囊可增加藥物的穩(wěn)定性。如維生素A制成微囊，穩(wěn)定性有很大提高。也有將維生素C，硫酸亞鐵制成微囊，防止氧化。有些藥物可以用環(huán)糊精制成包合物,2020

34、/12/7,106,一些對(duì)濕熱不穩(wěn)定的藥物，可以采用直接壓片或干法制粒。包衣是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一，如氯丙嗪、非那根、對(duì)氨基水楊酸鈉等均做成包衣片,2020/12/7,107,將容易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性酯類衍生物，可增加其穩(wěn)定性。水溶性越低，穩(wěn)定性越好。例如青霉素G鉀鹽，可制成溶解度小的普魯卡因青霉素G（水中溶解度為1：250），穩(wěn)定性顯著提高,2020/12/7,108,第四節(jié) 固體藥物制劑穩(wěn)定性的 特點(diǎn)及降解動(dòng)力學(xué),固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn) 固體劑型化學(xué)降解動(dòng)力學(xué),2020/12/7,109,系統(tǒng)不均勻性 屬多相系統(tǒng),如片劑、膠囊，每一片間含量就不一定完全相同，因而分析結(jié)

35、果難以重現(xiàn),常包括氣相（空氣和水氣）、液相（吸附的水分）和固相，當(dāng)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)，這些相的組成和狀態(tài)能夠發(fā)生變化,2020/12/7,110,第四節(jié) 固體藥物制劑穩(wěn)定性的 特點(diǎn)及降解動(dòng)力學(xué),固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn) 固體劑型化學(xué)降解動(dòng)力學(xué),2020/12/7,111,成核作用理論 液層理論,有些藥物如對(duì)氨基水楊酸鈉在無(wú)水條件下的熱分解呈S型曲線，曲線三部分：誘導(dǎo)期，加速期，和衰變期。這類曲線可用成核作用理論解釋,液層理論的基本觀點(diǎn)是假設(shè)固體藥物分解反應(yīng)在固體表面液膜相進(jìn)行。說(shuō)明制備高熔點(diǎn)衍生物也是解決藥物穩(wěn)定性的途徑之一,2020/12/7,112,第五節(jié) 藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法,穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法通常有： 留樣觀察法 加速實(shí)驗(yàn)法 固體制