2015中國膠質瘤診斷和治療指南放療

1、第五章 放射治療第一節(jié) 高級別膠質瘤惡性膠質瘤術后放療對生存有益。Kristiansen等14和Walker等15的兩個多中心III期臨床試驗結果表明：術后放療組比支持治療組有生存時間的延長（I級證據）。采用3D-CRT或IMRT技術可較好地保護正常腦組織，推高放療劑量未顯示生存優(yōu)勢。隨著新一代烷化劑TMZ在治療惡性膠質瘤中的作用，TMZ同步放化療加輔助化療聯(lián)合治療已經成為惡性膠質瘤的標準治療。常規(guī)分割X線外照射術后早期放療能有效提高惡性膠質瘤的療效。惡性膠質瘤的生存時間與放療開始時間密切相關（II級證據）。目前常用的放療總劑量為5460 Gy，1.82Gy/次,分割3033次。Walker等

2、對按腦瘤協(xié)作組（Brain Tumor Cooperative Group，BTCG）和 16（I級證據）。Bleehen等通過大數據的分析結果都顯示總劑量60 Gy對生存期有明顯的優(yōu)勢（12月:9月，P=0.007）17（I級證據）。近年來也有臨床中心對于級星形細胞瘤患者或者病灶范圍較廣泛的患者采取稍降低總劑量和分次劑量的治療策略，以降低放射治療的后期反應，具體如下：55.859.4Gy，1.8Gy/次，共3133次，或者57Gy，1.9Gy/次，共30次。數據顯示大分割放療對高齡GBM患者是有效可行的，常用的大分割方式：34Gy/10次，或者40.05Gy/15次，或者50Gy/20次。研

3、究顯示應用放射外科或腔內后裝加量與常規(guī)的外照射相比較并無任何生存優(yōu)勢。來自CBTRU20052009年（2012年）的數據顯示，GBM的高發(fā)年齡段是在6584歲，隨之而來的是多項針對高齡GBM患者治療的研究。（EORTC？，RTOG？）NCCN指南中對以70歲老年患者為界的研究結果顯示：老年患者能夠耐受同步放化療+輔助化療，也可以承受大分割放療，具體治療方案的選擇主要取決于：年齡、和KPS評分。年齡70歲、KPS60，可選擇大分割放療，或單用TMZ化療，或支持對癥治療。年齡70歲、KPS60，可選擇大分割放療，或標準TMZ同步放化療+輔助化療，或者大分割的TMZ同步放化療+輔助化療。年齡70歲

4、、KPS60，可選擇標準TMZ同步放化療+輔助化療， 年齡70歲、KPS60，可選擇標準放療/大分割放療，或TMZ單藥化療，姑息支持治療Shahed.N等對GBM患者進行了劑量遞增和多治療的研究，得出結論是：這部分患者年齡和手術切除率與PFS密切相關，而年齡、手術切除率、KPS評分以及MGMT的甲基化狀態(tài)與OS密切相關，高劑量的放射治療并不能改善大部切除術后患者的PFS和OS。美國腫瘤放射治療組（RTOG）和東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）的臨床研究也證實了高劑量與標準劑量治療比較，無顯著生存差別（I級證據）。常規(guī)放療總劑量大于60 Gy，未顯現(xiàn)益處。 盡管3D-CRT或IMRT具有提高靶區(qū)適形度，

5、更好地保護正常組織，可給予更高的放療劑量，而且不增加周圍組織危險的優(yōu)勢，但這些提高劑量方法的療效尚未得到證實，在應用時應慎重總之目前仍強烈推薦采用常規(guī)分割的X線外照射，總劑量通常為5460 Gy。2. 靶區(qū)的確定 GBM有廣泛播散可能，目前尚缺乏有效的預測轉移和播散工具，多個研究結果提示全腦放療與局部放療相比并沒有體現(xiàn)生存優(yōu)勢，相反帶來更多的放射性腦損傷，多個研究中心仍推薦局部放療為GBM的治療靶區(qū)范圍。目前有關高級別膠質瘤放射治療靶區(qū)的確定有爭議，爭議的焦點主要是最初的臨床靶區(qū)（CTV1）是否需要包瘤周的水腫區(qū)。RTOG推薦CTV1需包括瘤周水腫區(qū)外2 cm區(qū)域，給予46 Gy；縮野的CTV

6、2需在GTV外擴2 cm，劑量至60 Gy26。歐洲癌癥研究和治療組織（EORTC）推薦的CTV設定并不強調一定要包所有瘤周水腫區(qū)。最新的III期臨床試驗RTOG 0525/EORTC26052-22053的結果經COX分析顯示：總生存時間（OS）與所采用的兩種放療靶區(qū)設定方法（EORTC/RTOG）無關27。最近兩項關于GBM放療靶區(qū)設定的研究表明，CTV1過大并不能減少射野邊緣或野外復發(fā)率，反而會增加腦受照體積28（II級證據）Shahed el.在進行劑量遞增的試驗時對靶區(qū)的限定如下 ：GTV1=術后術腔周圍的強化灶區(qū)，GTV2=術后T2 Flair異常信號區(qū)（包括水腫區(qū)）， 兩者分別向

7、外擴展12CM分別得到CTV1和CTV2，無論CTV1還是CTV2應在放射治療醫(yī)師根據解剖結構進行修正后分別產生CTV1s和CTV2s，在此基礎上外擴0.30.5cm即PTV1s和PTV2s。推薦PTV1s的劑量60Gy，PTV2s的劑量4550Gy。 總之，靶區(qū)勾畫中放療醫(yī)生對靶區(qū)范圍的修正非常重要，除了避開正常重要結構外，還應參考術前MRI，幫助區(qū)分術后改變和腫瘤殘留。 放療和TMZ同步應用(1) GBM：強烈推薦TMZ 75 mg/m2化療同步放療，繼6個周期的TMZ化療。在放療中和放療后應用TMZ，顯著延長了患者的生存，這一現(xiàn)象在MGMT基因啟動子甲基化的患者中最明顯。同時也有文獻報道

8、，MGMT基因啟動子甲基化的GBM患者其TMZ治療效果受P53表達影響，因此在GBM綜合治療中要充分考慮分子遺傳學的變化（參見GBM化療）。(2) AA，AO，AOA：I/II期試驗初步顯示了TMZ在治療 WHO III 級腫瘤的作用（II級證據）。1p和19q雜合性缺失的患者對化療和放療更敏感,預后更好已被研究證實。Li 等研究表明，IDH1突變也影響AO、AOA的預后。但即使在這類患者中，仍未確定聯(lián)合化放療比單純放療有生存優(yōu)勢，目前研究TMZ、放療、1P/19q三者關系的2項大型臨床隨機試驗正在進行中。AA由于其生物學行為和GBM非常相似，治療策略上可推薦STUPP方案（參照GBM）。AO

9、、AOA應根據患者具體情況，包括一般狀態(tài)、分子生物學標記、治療需求等采用個體化治療策略，治療選擇包括術后單純放療，放療結合TMZ同步和（或）輔助化療等。 治療效果的影像學評估膠質瘤經放/化療后，可出現(xiàn)多種影像學變化，如無進展，早期進展，假性進展，復發(fā)，放射性壞死等特別是聯(lián)合TMZ同步治療后，常很快出現(xiàn)原有增強病灶體積變大，或出現(xiàn)新的增強病灶，未經治療即可逐漸消退，表現(xiàn)在影像上酷似腫瘤進展，有學者稱此現(xiàn)象為假性進展。假性進展屬于與治療相關的反應，與腫瘤進展無關，發(fā)生率與放療劑量有關。假性進展的發(fā)生多見于治療結束后2個月內，且多無臨床癥狀和體征，多數假性進展病變即使不予治療也可縮小或保持穩(wěn)定。MG

10、MT低表達者假性進展發(fā)生率明顯高于高表達者。TMZ聯(lián)合放療后假性進展發(fā)生率約有21%31%。 臨床癥狀和體征的變化不能預測復發(fā)和假性進展。由于膠質瘤放化療后包括假性進展、復發(fā)和壞死等多種反應的并存，使PW、MRS、PET等影像學檢查有限。必要時應活檢。對早期無體征和臨床癥狀的進展性影像學病變，原則上應繼續(xù)使用TMZ輔助化療，并密切隨訪腦MRI。如患者有明顯臨床癥狀，或增強病灶短期快速增大，需對癥脫水治療改善癥狀，并考慮手術干預。GBM復發(fā)后的再放療目前復發(fā)GBM的再放療尚缺乏有力證據?；诨仡櫺缘囊幌盗胁±龍蟾妫俅畏暖煈褂酶?、精、準的放療技術，進行分次立體定向放療。作為姑息治療的手段，應選

11、擇KPS評分較高、而復發(fā)的病灶較小的患者。第二節(jié) 低級別膠質瘤低級別膠質瘤根據其病理類型分為WHO I和II級。WHO I級的病理類型主要為毛細胞性星形細胞瘤，預后最好。WHO II級的病理類型主要包括彌漫性星形細胞瘤、少突-星形細胞瘤和少突膠質細胞瘤，成人多見，其預后因病理類型不同而變化較大，10年總生存率分別為17%49%。手術是治療LGG的重要手段，但對術后放療的最佳時機和遠期放射性神經毒性的風險一直存在爭議。目前通常的做法是根據患者預后風險性高低來制訂治療策略。本節(jié)主要討論WHO級的膠質瘤的放療。1. 影響預后的因素以EORTC 22844試驗數據建立了臨床預后因素模型，經EORTC

12、22845試驗數據驗證和證實，年齡40歲、星形細胞瘤、腫瘤最大徑6 cm、腫瘤跨中線和術前神經功能缺損是獨立的預后不良影響因素，按這些因素建立的低危組和高危組，其中位OS時間分別為7.7年和3.2年（I級證據），見表3。這一結果也被另一項大型多中心研究（Intergroup 86-72-51）所證實191（I級證據）。此外， 1p和19q雜合性缺失（LOH）是少突來源的LGG患者預后較好的獨立預后因素40（I級證據）。2015版NCCN指南將預后因素進行了簡化，僅保留了年齡40歲的界限和手術全切與否兩個條件，低風險組：年齡40歲，腫瘤全切。兩者全具備。高風險組：年齡40歲，或者腫瘤次全切除。兩

13、者具備其一。手術是LGG的首選治療方法2 放療時機對低級別膠質瘤手術切除后早期放療還是觀察存有不同的意見。目前前瞻性隨機對照研究顯示術后早期放療可明顯延長患者的PFS，但對OS并無明顯改善（I級證據）。在EORTC主持的多中心隨機對照III期臨床研究（EORTC 22845）中，將術后患者被隨機分為早期放療組（即術后不超過8周給予放療）和延遲放療組（即術后選擇觀察，待腫瘤進展時給予放療），結果顯示早期放療組的PFS比延遲放療組延長了2年（5.3年對3.4年，P54 Gy）和低劑量組（54 Gy）的中位無進展時間和中位總生存時間均沒有顯著性差別。Kim等32也報道放療的劑量（55 Gy或55 G

14、y）生存期無差別。Shravan .MD等的研究發(fā)現(xiàn)放射治療劑量與患者的一年PFS密切相關，當處方劑量PTV154Gy與PTV154Gy，對一年PFS分別為0%和51%（P=0.02）。由于GC治療體積較大，患者的治療劑量直接影響到生存質量和一年的中位生存。放療劑量必須要考慮臨床獲益與放射毒性的平衡較為合適。我們綜合國內外的放射治療經驗，推薦PTV！=54Gy，PTV2=60Gy，分次劑量1.82.0Gy/次。Shravan .MD等的研究中分析了影響GC生存率的主要因素如下：、與腫瘤病理分級。、累及腦葉的數量35葉/6葉。、KPS70/70。、是否加用化療。影響GC患者一年PFS的因素：、累

15、及腦葉的數量。、GC分型：Type或Type。、WHO的膠質瘤分級。、放療劑量54Gy/54Gy化療也是GC有效的治療手段，放療后的輔助化療方案，目前也沒有標準方案，有學者嘗試用TMZ作為GC的一線治療?？陀^反應率為45%，中位無進展生存時間為13個月，中位總生存時間為29個月。化療方案多樣，很難從中得出明確結論。需要多中心的前瞻性臨床研究，比較放療和化療作為一線治療的療效，和其他高級別膠質瘤一樣，綜合治療是GC治療的發(fā)展方向。第四節(jié) 室管膜瘤WHO分類中，室管膜腫瘤被分為黏液乳頭狀室管膜瘤（WHO I級）、室管膜下室管膜瘤（WHO I級）、室管膜瘤（WHO II級）、間變性（惡性）室管膜瘤（

16、WHO III級）、4個類型。手術是室管膜腫瘤的首選治療方法，手術的切除程度與預后呈正相關，完全切除的預后明顯優(yōu)于次全切除和其他治療方式。黏液乳頭狀室管膜瘤與室管膜下室管膜瘤，侵襲性低，多數可以通過單純手術治愈。WHO II III級的室管膜瘤術后需要輔助治療的參與。放療是室管膜瘤術后輔助治療的重要手段，通常采用局部放射治療或全腦全脊髓照射。而對復發(fā)或年幼不宜行放療的患者，可選擇化療作為輔助治療，但是否延長生存有待進一步研究。 放療的作用放療是目前WHO IIIII級室管膜瘤術后主要的輔助治療，雖然缺乏臨床隨機研究的證據，但許多回顧性研究顯示輔助放療可顯著提高了腫瘤控制以及生存率，5年生存率為

17、33%88%。對于間變性室管膜瘤，絕大部分的文獻結論一致，認為術后輔助放療應成為標準治療。然而，對于室管膜瘤，特別是接受了腫瘤完整切除的病例，放療的作用仍有爭議。Rodrguez 等51對SEER數據庫共2,408例室管膜瘤病例做了分析，發(fā)現(xiàn)未行放療是腫瘤部分切除患者的不良預后因素（HR 1.748，P=0.024），而放射治療之后的十年生存率達50%以上，數據顯示對不能完全切除的室管膜瘤放射治療有生存獲益的。然而亞組分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤完整切除后接受放療并沒有提高生存率，作者建議對于完整切除的室管膜瘤可予以觀察，待復發(fā)后再行延遲放射治療（IV級證據）。3 靶區(qū)和劑量放療范圍一直有爭議。不少研究報道

18、室管膜瘤(WHO級)病變累及腦脊髓的發(fā)生率相對較低，且局部放療和全腦全脊髓放療的療效相當。Swanson等53報道了44例接受術后放療的室管膜瘤病例，有95%復發(fā)在瘤床，僅有5%出現(xiàn)脊髓播散，Vanuytsel等54回顧性分析了93例接受術后放療的室管膜瘤病例，發(fā)現(xiàn)絕大部分死亡原因仍是原位復發(fā)，擴大野照射并沒有提高無進展生存，作者推薦局部放療。對于間變性室管膜瘤(WHO級)，早期有研究者推薦全腦全脊髓照射（CSI），或者全腦照射（WBRT）后，對于幕上離腦脊液通路較遠且未發(fā)現(xiàn)軟脊膜轉移的病變予以局部加量。然而，隨后的研究證實，局部復發(fā)是首要的失敗方式，在沒有局部復發(fā)情況下，脊髓種植很少見，接受

19、局部或者全腦全脊髓放療，兩者的失敗模式無顯著差異。Vanuytsel等55報道間變性室管膜瘤接受CSI后出現(xiàn)脊髓轉移率為9.4%（5/53），而未接受CSI者為6.7%（2/30），此結果提示，全腦全脊髓預防性照射可能并不能防止腫瘤的全腦和脊髓轉移。其他類似的研究也認為，常規(guī)使用CSI或者WBRT并不能改善生存，因此，目前推薦對脊髓MRI和CFS檢查均陰性的病例行腫瘤局部照射；對于上述檢查陽性的病例，必須行CSI（IV級證據）。關于靶區(qū)的確定，研究顯示在切除范圍外擴大12 cm是安全有效的。Merchant等52報道了一項前瞻性II期臨床試驗，受試者接受手術及術后三維適形放療（3D-CRT）。CTV定義為腫瘤或者瘤床邊緣外放1 cm，PTV為CTV外放0.5 cm?？倓┝繛?4 Gy或59.4 Gy（85.6%患兒采用）。結果獲得了很好的療效，7年的局部控制率、無事件發(fā)生生存率（EFS）和OS分別為87.3%、69.1%和81%，該研究同時也報道了放療的長期損傷，CRT與常規(guī)放療相比顯著降低了認知功能的損傷56。2015年NCCN指南推薦了室管膜瘤的放射治療模式，包括局