乳腺癌長期內(nèi)分泌治療的不良反應和治療策略

1、乳腺癌長期內(nèi)分泌治療的不良反應和治療策略藥物不良反應雜志2015-03-31發(fā)表評論(2人參與)分享內(nèi)分泌治療是乳腺癌治療的重要手段。凡是激素受體陽性的浸潤性乳腺癌患者，不論年齡、淋巴結(jié)狀態(tài)或是否應用了輔助化療，術后通常都進行輔助內(nèi)分泌治療。目前循證醫(yī)學證據(jù)支持乳腺癌術后內(nèi)分泌治療的時限是510年。內(nèi)分泌治療的長期性提示關注其不良反應的重要性。積極采取防治措施，減少或避免由于不良反應導致的提早停藥，才能保證內(nèi)分泌治療的療效。激素受體陽性乳腺癌患者術后內(nèi)分泌治療的長期性選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑他莫昔芬（tamoxifen，TAM）是絕經(jīng)前乳腺癌患者術后內(nèi)分泌治療的標準藥物。1998年早期乳腺癌研究

2、人員協(xié)作組（Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group，EBCTCG）對包括37000例患者的55個臨床隨機試驗進行匯總分析，結(jié)果顯示TAM治療可以使激素受體陽性乳腺癌患者術后5年復發(fā)率減少47%、病死率減少26%，且療效不依賴于年齡、月經(jīng)狀態(tài)、淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移及既往是否曾接受化療。2011年EBCTCG發(fā)表了有關TAM療效的研究，證實TAM治療5年能夠明顯改善患者的無復發(fā)生存和總生存時間。一項針對乳腺癌術后輔助內(nèi)分泌治療的研究，比較了TAM治療10年與5年的療效，共6846例患者入組，結(jié)果顯示應用TAM治療10年能夠給患者帶來在診斷后第

3、2個10年的獲益。提示對于部分乳癌患者，可以給予10年TAM治療。乳腺癌的內(nèi)分泌治療領域，還有一類重要的藥物是芳香化酶抑制劑。目前第三代芳香化酶抑制劑的代表藥物是阿那曲唑、來曲唑和依西美坦。對于絕經(jīng)后的乳腺癌患者，體內(nèi)雌激素主要由脂肪組織、腎上腺等分泌的雄激素在芳香化酶的作用下轉(zhuǎn)變而來，而芳香化酶抑制劑可阻斷雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)變。國際上已進行數(shù)項入組患者近萬例的大規(guī)模臨床研究，如ATAC（Arimidex，Tamoxifen，Alone or in Combination trial，ATAC）、BIG1-98（Letrozole Monotherapy vs. Tamoxifen Monot

4、herapy or vs. Letrozole in Sequence with Tamoxifen for Postmenopausal Women with Endocrine-Responsive Early Breast Cancer）、IES031（The Intergroup Exemestane Study）及MA-17（A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early stage breast cancer）研究等，這些研

5、究針對絕經(jīng)后乳腺癌患者，比較了芳香化酶抑制劑與TAM的療效。幾項研究結(jié)果均顯示，芳香化酶抑制劑療效優(yōu)于TAM，標準治療時間是5年。MA-17研究還發(fā)現(xiàn)，如果乳腺癌術后經(jīng)TAM治療5年后絕經(jīng)的患者再繼續(xù)應用芳香化酶抑制劑來曲唑治療5年，與僅用TAM治療5年的患者相比，乳腺癌復發(fā)風險進一步降低。根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）、圣加侖（St Gallen）共識和中國抗癌協(xié)會制定的乳腺癌診治指南，激素受體陽性乳腺癌患者，術后輔助內(nèi)分泌治療方案為應用TAM治療5或10年，應用芳香化酶抑制劑治療5年，或應用TAM治療后5年序貫芳香化酶抑制劑治療5年。即治療時限至少5年，最長10年。長期內(nèi)分泌治療的不

6、良反應相關依從性研究顯示，長期內(nèi)分泌治療的依從情況不容樂觀。一項針對2300余例患者服用TAM依從性的研究發(fā)現(xiàn)，用藥第1年依從性是83%，第4年下降至50%。另一項針對1200余例患者服用芳香化酶抑制劑依從性的研究也顯示，患者依從性逐年下降。導致患者不依從的原因主要來自藥物不良反應。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和芳香化酶抑制劑作用機制不同，不良反應表現(xiàn)有所不同。不良反應主要發(fā)生在骨、關節(jié)肌肉、婦科和心血管系統(tǒng)等方面。骨不良反應由于雌激素水平降低與骨折風險增高顯著相關，正常絕經(jīng)后女性自然骨折發(fā)生風險是男性的2倍。乳腺癌患者在治療過程中存在許多導致骨丟失的危險因素，包括絕經(jīng)后狀態(tài)、芳香化酶抑制劑治療、化

7、療、卵巢切除或應用藥物抑制卵巢功能人工誘導至絕經(jīng)后狀態(tài)等。與無腫瘤女性相比，乳腺癌生存者骨折風險增加31%。TAM具有類雌激素樣作用，所以對骨骼具有保護作用，而阿那曲唑、來曲唑、依西美坦等第三代芳香化酶抑制劑則可導致骨丟失、骨質(zhì)疏松以及骨折發(fā)生率升高。如何減少骨丟失，是目前非常受重視的研究領域。降低骨質(zhì)疏松、骨丟失，接受第三代化酶抑制劑治療的乳腺癌患者應常規(guī)攝入鈣劑和維生素D，增加體育鍛煉，預防跌倒，減少煙草、咖啡因攝入，以預防或減緩骨質(zhì)疏松和骨的發(fā)生；并且應定期接受骨密度檢測。對于出現(xiàn)嚴重骨質(zhì)疏松的乳腺癌患者，由于雌激素是禁忌，目前常用的藥物是雙膦酸鹽。多項隨機、多中心、大型臨床研究Z-FA

8、ST（Zometa Femara Adjuvant Synergy Trial）和ZO-FAST系列研究探討了長期使用芳香化酶抑制劑患者同時應用雙膦酸鹽制劑唑來膦酸對骨密度的影響。結(jié)果顯示應用唑來膦酸組患者骨密度明顯高于不用唑來膦酸組，且骨折發(fā)生率低。最近幾年，針對新的骨代謝通路研發(fā)出新的藥物地諾單抗（denosumab），該藥是核因子kB受體活化因子配體（receptor activator for nuclear factor-kB ligand，RANKL）抑制劑，能夠抑制破骨細胞活性。與安慰劑比較，地諾單抗能夠明顯改善乳腺癌患者骨密度。美國臨床腫瘤學會乳腺癌患者骨健康評估及治療指南中指

9、出，乳腺癌患者骨質(zhì)疏松高危因素包括：（1）大于65歲的女性；（2）6064歲女性，有家族史，體重70kg，既往有非外傷性骨折史或其他危險因素；（3）接受芳香化酶抑制劑治療的絕經(jīng)后女性；（4）接受治療如化療導致過早絕經(jīng)的女性。對于高危患者建議行髖和/或脊柱雙能X線骨密度儀掃描，篩查骨密度。2011年中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范中也推薦使用芳香化酶抑制劑的患者每6個月進行1次骨密度檢測，如果T評分-2.5分，推薦使用雙磷酸鹽類藥物；如果T評分為-1.0-2.5分，則可考慮使用雙膦酸鹽類藥物；如果T評分-1.0分，不推薦使用雙膦酸鹽類藥物。T評分-1.0分時常規(guī)予以維生素D和鈣劑治療。關節(jié)肌肉癥

10、狀健康女性隨著年齡增長，關節(jié)、肌肉和骨骼疼痛發(fā)生率逐漸增高，在更年期達到峰值，說明骨關節(jié)、肌肉癥狀與雌激素水平下降有關。芳香化酶抑制劑治療組患者關節(jié)疼痛發(fā)生率明顯高于TAM組。有報道在使用芳香化酶抑制劑治療的乳腺癌患者中，骨、關節(jié)和肌肉疼痛發(fā)生率最高可達到60%，停藥的比例可達到20%。也有部分患者隨著用藥時間延長，疼痛癥狀減輕。因此，在芳香化酶抑制劑治療開始前和治療中，應評估患者的骨和關節(jié)肌肉癥狀，排除骨轉(zhuǎn)移、骨關節(jié)炎及風濕性關節(jié)炎等引起的疼痛。對于芳香化酶抑制劑引起的疼痛，輕者可補充維生素D和鈣劑，并進行適當體育鍛煉；疼痛明顯者可服用非甾體類抗炎藥。也可以考慮給予患者34周藥物假期（即停用

11、藥物一段時間）。此外，由于3個常用的芳香化酶抑制劑作用機制不完全相同，也可以考慮換用其他作用機制的內(nèi)分泌藥物。婦科不良反應由于TAM具有類雌激素樣作用，所以長期服用可能會導致潮熱、陰道出血、子宮內(nèi)膜增厚、子宮肌瘤、卵巢囊腫等不良反應。嚴重不良反應是可能出現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌，但發(fā)生率較低，約0.3%左右。因此，長期應用TAM的無月經(jīng)患者，應定期超聲檢查子宮內(nèi)膜厚度，必要時對增厚子宮內(nèi)膜進行處理。芳香化酶抑制劑與TAM相反，上述婦科問題發(fā)生率較低，通常伴隨的是陰道干燥、性欲減低。一項針對3565歲行TAM治療乳腺癌患者的問卷調(diào)査顯示，患者治療出現(xiàn)不依從的主要原因是藥物不良反應，如潮熱、盜汗等。對此建議針

12、灸治療或調(diào)整生活方式。如果癥狀嚴重，可采用藥物治療，給予選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，如文拉法辛，減輕潮熱癥狀。也可選擇植物類藥物，如黑升麻異丙醇萃取物，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)起到減輕絕經(jīng)期癥狀的作用。心血管系統(tǒng)不良反應乳腺癌患者的死亡原因可能是癌癥復發(fā)，也可能是心血管疾病。膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白升高、高密度脂蛋白降低都是發(fā)生心血管疾病的危險因素。研究顯示，TAM能夠降低低密度脂蛋白和總膽固醇水平，但增加中風和靜脈血栓的風險。目前芳香化酶抑制劑對乳癌患者血脂水平影響的研究結(jié)果存在爭議。ATAC研究結(jié)果顯示，阿那曲唑組和TAM組患者心肌梗死發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，但阿那曲唑組腦血管意外事件發(fā)生率低于TAM組。BIG 1-98研究中，來曲唑組患者高膽固醇血癥發(fā)生率是TAM組的2倍，血栓發(fā)生率低于TAM組，2組患者心臟事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。有關芳香化酶抑制劑對心血管系統(tǒng)和脂類代謝的影響還需要進一步研究。治療主要是檢測患者的血壓、血脂等指標，出現(xiàn)異常時及時與心血管專業(yè)醫(yī)生溝通，處理相關癥狀。結(jié)語由于乳腺癌患者術后需要長期進行內(nèi)分泌治療，所以對于