CTD格式內容詳解

將CTD進行到底,shyflysky藥業(yè)公司2011年7月初次學習，歡迎指正轉載請注明出處,序言,還記得許多年前的研發(fā)/那時的我還能收到鮮花/實驗室不先進也不大/也沒有上億的重大專項在開發(fā)/可那時的我是多么快樂/雖然掙到口袋里的錢不多/在路上在會上在人群中/享受著那份難得的尊敬/然而有一天/注冊風暴來/收到一打通知件/美好時光已不再/就是這一天/研發(fā)人沒了笑顏/研發(fā)部逐漸邊緣化/只有發(fā)福利的時候才想起她/杯具！多年以后又一場風暴驚醒沉睡的我/突然之間熟悉的化藥附件二格式竟然被埋沒/我隱隱約約看見/CTD大戲正在全國上演/可公司沒人意識到/一場事關審評申報的大變革即將來到/公司研發(fā)人至今未收到重慶和濟南的戲票/杯具！!對于CTD/我們不能不學習/不能去現(xiàn)場/只好借助網絡的力量/盡管是異常新鮮的東西/卻是未來的趨勢/因此應將附件二徹底忘記/將CTD進行到底！,水平不高僅供參考歡迎指正及時更新,目錄,1、名詞解釋2、CTD簡介3、CTD式原料藥主要研究信息匯總表4、CTD式原料藥藥學申報資料5、CTD式制劑主要研究信息匯總表6、CTD式制劑藥學申報資料致謝,一、名詞解釋,中試批在中試車間模擬工業(yè)化生產所用的工藝及流程、采用操作原理一致的生產設備,且批量至少為工業(yè)化生產規(guī)模的十分之一的條件下所進行的放大研究批次生產現(xiàn)場檢查批在產品批準注冊前,藥監(jiān)部門對企業(yè)在實際生產線上進行實際生產的動態(tài)檢查時的批次（接近商業(yè)批規(guī)模）工藝驗證批為考察驗證工藝的大生產重現(xiàn)性與可行性,在生產線上所進行的工藝研究批次注冊批在申報注冊前連續(xù)生產的三批樣品（至少相當于中試批）商業(yè)批工業(yè)化規(guī)模生產的擬用于上市銷售的批次,一、名詞解釋,貨架期標準產品在有效期內執(zhí)行的質量標準注冊標準多為貨架期標準放行標準藥品出廠檢驗批準放行時使用的標準，相當于企業(yè)內控標準一般而言，放行標準的要求嚴于貨架期標準關鍵質量特性（CQA）為保證預期的產品質量，一種理化、生物或者微生物學屬性應維持在合理的限度范圍內，或呈現(xiàn)特定的分布，如含量、有關物質、固體制劑的溶出度、吸入劑的空氣動力學，腸外制劑的無菌，原料藥的粒度分布、晶型等關鍵步驟（CriticalStep）工藝過程中有重大影響的步驟，比如原料藥的精制、純化，固體制劑的混合、制粒等關鍵工藝參數（CriticalProcessParameter，CPP）參數的變異影響到產品的關鍵質量屬性，工藝過程中應當被嚴格監(jiān)測或控制，進而保證生產出合格的產品，如溫度、濕度、壓力、攪拌速度等,一、名詞解釋,工藝驗證（ProcessValidation，PV）系統(tǒng)論證藥品的生產步驟、過程、設備、原材料、人員等因素保證生產工藝能夠達到預定的結果保持藥品生產的一致性和連續(xù)性所進行的研究過程返工（Reprocess）工藝過程中對不符合質量標準/內控標準的中間體/終產物采用相同的工藝進行的重復操作適用于中間體/終產品雜質譜（IpurityProfile）存在于藥品中的已知雜質及未知雜質分布情況的描述，包括工藝雜質、降解雜質等空白批記錄企業(yè)在前期工藝研究的基礎上,制定的各單元操作的生產用記錄模版,其中的具體數據欄目暫為空白,須根據實際操作結果進行填寫工藝驗證中需要，記錄中應有儀器設備、投料量等,二、CTD簡介,CTD（CommonTechnicalDocument）人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會（ICH）的通用技術文件2003年7月1日起首先在歐洲強制實行目的規(guī)范注冊申請，統(tǒng)一技術格式要求，減少不必要的浪費CTD文件組成CTD文件由五個模塊組成，模塊1是地區(qū)特異性的，模塊2、3、4和5在各地區(qū)是統(tǒng)一的模塊1：行政信息和法規(guī)信息模塊2：CTD文件概述模塊3：質量部分模塊4：非臨床研究報告模塊5：臨床研究報告,二、CTD簡介,國產CTD現(xiàn)狀意義提高審評效率提升研發(fā)水平刺激國產制劑登陸歐美市場國食藥監(jiān)注2010387號以仿制藥（化3亦可視為仿制）為試點，以藥學資料為抓手化3化6報產資料藥學部分，按CTD格式申報，同時提交eCTD其他類別及申報臨床資料暫不作要求，但絕不反對相當于模塊2中的質量綜述（QOS）+模塊3質量模塊單獨按序審評，逐步埋葬附件二格式,CTD是一種格式更是一種理念,三、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.1基本信息（以一類新藥頭孢和稀泥為例，下同）2.3.S.1.1藥品名稱中文通用名：頭孢和稀泥英文通用名：Cefohocini化學名：(6R,7R)-7-(R)-羥基對甲苯乙酰胺-8-氧代-3-1-磺酸甲基-1H-四唑-5-基硫代甲基-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)4.2.0辛-2-烯-2-羧酸2.3.S.1.2結構結構式：分子式：C19H20N6O8S3分子量：556.13,與3.2.S.1項下內容高度一致,新藥命名要講原則,三、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.1.3理化性質本品為白色結晶性粉末，無臭，味苦本品在水中極易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中幾乎不溶熔點為134139（分解）比旋度為+38.5-43.5(10%水溶液)-沸點/溶液pH/分配系數/解離系數/用于制劑生產的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物或水合物）/生物學活性，如有必要，也應列出,與3.2.S.1項下內容高度一致,三、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.2生產信息2.3.S.2.1生產商生產商名稱：shyflysky藥業(yè)有限公司地址：東東市東東鎮(zhèn)經濟開發(fā)區(qū)生產地址：東東市東東鎮(zhèn)經濟開發(fā)區(qū)-生產商信息應與生產許可證、藥品GMP證書等證明性文件載明的信息一致,對號入座固化要素,三、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.2.2生產工藝和過程控制（1）工藝流程圖：參見申報資料3.2.S.2.2（PageXX）（2）工藝描述：以I和II為起始原料，A為催化劑，低溫（0左右）條件下，在乙腈中進行取代反應得III，將III溶于碳酸氫鈉溶液中，緩慢加入IV，酰化反應8h，得V，用鹽酸調節(jié)pH至5.5，加入丙酮析晶即得目標產物頭孢和稀泥粗品，所得粗品用水溶解，加丙酮重結晶即得頭孢和稀泥精制品。詳細內容參見申報資料3.2.S.2.2（PageXX）（3）生產設備：參見申報資料3.2.S.2.2（PageXX）（4）大生產的擬定批量：10kg50kg/批,頭孢和稀泥殺菌更徹底,三、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.2.3物料控制生產用物料控制信息見表2-1，詳細內容參見申報資料。3.2.S.2.3（page66）表2-1物料控制信息表,三、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.2.4關鍵步驟和中間體的控制關鍵步驟及其工藝參數控制范圍見表2-2表2-2物料控制信息表關鍵步驟確定依據參見申報資料3.2.S.2.6（PageXX）。中間體的質量控制參見申報資料3.2.S.2.4（PageXX）。,好的藥品質量從控制開始好的申報資料從規(guī)范開始,三、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.2.5工藝驗證和評價工藝驗證方案（編號：SHPVXXXX，版本號：SHPXXXX）和驗證報告（編號：SHVRXXXX，版本號：SHRXXXX）參見申報資料3.2.S.2.5（PageXX）。-值得注意的是，盡管非無菌原料藥在該項下有兩種選擇，但在此強烈建議向無菌原料藥看齊，向無菌原料藥學習貌似在重慶會上，專家也表達了類似的意思,三、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.2.6生產工藝的開發(fā)（a）工藝路線的選擇依據頭孢和稀泥是全新的化合物，專利CN201166666.6給出了一種合成方法即以化合物I和II為起始原料，經取代、?；热椒磻蓪崿F(xiàn)頭孢和稀泥的合成。我公司正是該專利的申請人，所選擇的工藝路線也正是專利中公開的路線。（b）開發(fā)過程中生產工藝的主要變化工藝開發(fā)過程中，小試批規(guī)模約500g，反應主要在20L的圓底燒瓶中進行；中試批規(guī)模約5kg，主要設備為500L的反應釜；工藝驗證批規(guī)模約10kg，主要設備為1000L的反應釜。在工藝放大過程中，除攪拌速度外，其他工藝參數無大的變化，工藝路線沒有改變。詳細信息參見申報資料3.2.S.2.6（PageXX）。,工藝放大參數變化？,三、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.2.6生產工藝的開發(fā)（c）工藝研究數據匯總表見表2-3。表2-3工藝研究數據匯總表,三、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.3特性鑒定2.3.S.3.1結構和理化性質（1）結構確證元素分析結果表明，本品的C、H、O、N、S的含量實測值與計算值相差小于0.3%；IR結果表明，本品含有羧酸、-內酰胺、仲酰胺、甲基、亞甲基、羥基等結構；UV結果表明，本品在270nm的波長處有最大吸收；NMR結果表明，本品的NMR數據與頭孢和稀泥結構一致；MS結果表明，本品的分子量應為556；X-射線衍射結果表明，本品為結晶性化合物；DSC結果表明，本品在135熔融分解。詳細信息參見申報資料3.2.S.3.1（PageXX）。結構確證用樣品的精制：將頭孢和稀泥5.1g溶于50ml的水中，攪拌（180rpm）使溶解，將體系溫度降至5，緩慢滴加丙酮100ml，1h內滴畢，繼續(xù)攪拌養(yǎng)晶30min，過濾干燥得精制品4.0g（HPLC純度99.8%）。（2）理化性質詳細信息參見申報資料3.2.S.3.1（PageXX）。,如用對照品，應提供來源及其純度存在多晶型或是溶劑化物/水合物，應給出研究方法和結果粒度有無要求？應予說明,粒度尚有決策樹,三、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.3.2雜質雜質情況分析見表2-4。表2-4雜質情況分析詳細信息參見申報資料3.2.S.3.2（PageXX）。,三、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.4原料藥的控制2.3.S.4.1質量標準表2-5頭孢和稀泥質量標準詳細信息參見申報資料3.2.S.3.2（PageXX）,放行標準應更高貨架期內要達標,三、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.4.2分析方法（a）有關物質檢查的色譜條件高效液相色譜法：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以pH4.5的乙酸銨緩沖液（取醋酸銨7.7g，加水溶解，加冰醋酸6ml與適量的水使成1000ml，搖勻，即得）-甲醇（94：6）為流動相；流速為1.0ml/min；檢測波長為270nm。（b）殘留溶劑檢查的色譜條件氣相色譜法：采用以30m0.53mm，1.0m，OV-17的石英毛細管色譜柱；線速度：20cm/s；尾吹流速：90ml/min；H2：70ml/min；空氣：600ml/min；柱溫：100；進樣器溫度：150；檢測器（FID）：150；進樣量：1l。（c）含量測定的色譜條件高效液相色譜法：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以pH4.5的乙酸銨緩沖液（取醋酸銨7.7g，加水溶解，加冰醋酸6ml與適量的水使成1000ml，搖勻，即得）-甲醇（94：6）為流動相；流速為1.0ml/min；檢測波長為270nm。分析方法詳細信息參見申報資料3.2.S.4.2（PageXX）。-如檢測聚合物用到分子排阻色譜法，鑒別用到TLC，均應列出,在劫難逃，一個不少,三、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.4.3分析方法的驗證有關物質檢查、有機殘留檢查及含量測定的方法學驗證結果分別見表2-6、2-7和2-8。表2-6有關物質檢查方法學驗證總結表2-7丙酮殘留檢查方法學驗證總結表2-8含量測定方法學驗證總結詳細信息參見申報資料3.2.S.4.3（PageXX）。,頁面受限部分缺項,三、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.4.4批檢驗報告三批樣品（101001、101002、101003）的檢驗報告參見申報資料3.2.S.4.4（PageXX）。2.3.S.4.5質量標準制定依據質量標準制定依據以及質量對比研究結果參見申報資料3.2.S.4.5（PageXX）。2.3.S.5對照品申報資料中所用對照品為自制對照品，標定方法如下：（a）TLC驗證用二氯甲烷/丙酮（9:1）、石油醚/丙酮（5:2）和正己烷/乙酸乙酯（1：1）三個展開系統(tǒng)，在GF254板上點樣展開，結果顯示除主斑點外無其他可見斑點。（b）HPLC檢測采用三種流動相甲醇/水（60:40）、乙腈/0.1磷酸水溶液（030min，20%100%乙腈）和甲醇/0.1磷酸水溶液（030min，40%100%甲醇），檢測器為DAD，純度檢查結果表明，樣品含量按面積歸一法均大于99.0%。詳細信息參見申報資料3.2.S.5（PageXX）。,藥典對照？戶口生日？,三、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.6包裝材料和容器表2-9包裝材料和容器信息詳細信息參見申報資料3.2.S.6（PageXX）。-包材類型應寫明結構材料、規(guī)格等，如復合膜袋包裝組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復合膜袋,三、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.7穩(wěn)定性2.3.S.7.1穩(wěn)定性總結表2-10樣品情況表2-11試驗條件,穩(wěn)定壓倒一切,三、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥主要研究信息匯總表,2.3.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案詳細信息參見申報資料3.2.S.7.2（PageXX）。擬定貯存條件：密封，在涼暗干燥處保存。暫定有效期：12個月。2.3.S.7.3穩(wěn)定性數據表2-12穩(wěn)定性研究結果穩(wěn)定性研究詳細信息參見3.2.S.7.3（PageXX）,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學申報資料,目錄,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學申報資料,3.2.S.1基本信息3.2.S.1.1藥品名稱中文通用名：頭孢和稀泥英文通用名：Cefohocini化學名：(6R,7R)-7-(R)-羥基對甲苯乙酰胺-8-氧代-3-1-磺酸甲基-1H-四唑-5-基硫代甲基-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)4.2.0辛-2-烯-2-羧酸CAS號：無3.2.S.1.2結構結構式分子式：C19H20N6O8S3分子量：556.13,如有其他名稱包括國外藥典收載的名稱，應給出,如有立體結構和多晶型現(xiàn)象，應特別說明,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學申報資料,3.2.S.1.3理化性質本品為白色結晶性粉末，無臭，味苦。本品在水中極易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中幾乎不溶。熔點為134139（分解）比旋度為+38.5-43.5(10%水溶液),源自藥典or默克索引？,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學申報資料,3.2.S.2生產信息3.2.S.2.1生產商生產商名稱：shyflysky藥業(yè)有限公司地址：東東市東東鎮(zhèn)經濟開發(fā)區(qū)電話：0 x0-12345166傳真：0 x0-12345188生產地址：東東市東東鎮(zhèn)經濟開發(fā)區(qū)（生產地址）電話：0 x0-12345166（生產地址）傳真：0 x0-12345188網址：,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學申報資料,3.2.S.2.2生產工藝和過程控制（1）工藝流程圖化學反應式：,387號文件中提到，對于合成原料，反應式中應注明分子量大概是針對高分子而言,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學申報資料,（2）工藝描述以注冊批（101001、101002、101003）為代表，按工藝流程對工藝進行描述（注意：列明投料量，各步反應收率范圍，強化中間體控制，明確關鍵工藝參數）。（a）III的制備鑒于該項下內容涉密，此處省略800字。（b）V的制備鑒于該項下內容涉密，此處省略800字。（c）頭孢和稀泥粗品制備鑒于該項下內容涉密，此處省略800字。（d）頭孢和稀泥的精制鑒于該項下內容涉密，此處省略800字。,工藝描述不是糊涂的愛,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學申報資料,（3）生產設備生產設備信息見表3-1。表3-1主要/特殊生產設備信息（4）大生產的擬定批量范圍工藝驗證批規(guī)模為10kg，擬定大生產的批量范圍1050kg。,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學申報資料,3.2.S.2.3物料控制物料控制信息見表3-2。表3-2物料控制信息表,若是內控標準，則需提供項目、檢測方法和限度甚至提供方法學驗證資料，恐怕要以附件形式給出了,關鍵起始原料制備工藝不可少,起始原料固定來源制法？,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學申報資料,3.2.S.2.4關鍵步驟和中間體的控制關鍵步驟及工藝參數控制范圍見表3-3，界定關鍵步和確定參數范圍的研究略。表3-3關鍵步驟信息表中間體V無需分離，直接進入下一步反應，中間體III的質量控制標準如下：性狀：黃色或類黃色粉末鑒別：TLC（方法略）含量測定：HPLC法，不得少于80%（方法學驗證資料略，圖譜見附件3-1）。,在387號的附件中并沒有3.2.S.2.4.1和3.2.S.2.4.2項而培訓講義中卻提到了該兩項是老師自行添加還是387號文件給漏了,不得擅自變更,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學申報資料,3.2.S.2.5工藝驗證和評價頭孢和稀泥的工藝驗證方案及驗證報告見附件3-2（PageXX)和附件3-3（PageXX)。驗證結果表明，確定的工藝能持續(xù)穩(wěn)定地生產出符合質量標準的產品。,盡管非無菌原料還有另外一種選擇建議像無菌原料一樣提交驗證資料,注意細節(jié)決定成敗驗證方案、驗證報告、批生產記錄應有編號、有版本號由QA、QC、質量生產負責人等簽署,關鍵參數控制，分析評估背離及異?，F(xiàn)象,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學申報資料,3.2.S.2.6生產工藝的開發(fā)（a）工藝選擇的依據專利CN201166666.6（見附件3-4,PageXX）給出了一種合成方法即以化合物I和II為起始原料，經取代、?；热椒磻蓪崿F(xiàn)頭孢和稀泥的合成。除該專利文獻外，未見有其他合成路線的報道。我公司正是該專利的申請人，所選擇的工藝路線也正是專利中公開的路線。（b）關鍵步驟的確定與工藝參數的控制本品的合成路線較短，只有三步化學反應，前兩步反應直接關系到目標產物結構的形成，另通過紅外、液質聯(lián)用等測試手段對這兩步反應在不同條件下的產物及副產物進行了研究（研究資料略），研究結果表明，這兩步反應對頭孢和稀泥的合成有重大影響，反應溫度、反應時間和攪拌速度是各反應步驟中重要的影響因素。重結晶過程的控制影響到產品的純度，也是關鍵步驟之一。加料速率、結晶溫度和轉速對產品的純度有一定的影響（研究資料略）。各關鍵參數的控制范圍見3.2.S.2.4。（c）生產工藝的主要變化在臨床階段，已通過小試研究確定了最佳的工藝參數（研究資料略），申報生產前，我們又在實驗室里制備了三批小樣，隨后在中試車間生產了三批中試樣品，臨近申報前，在原料藥車間進行了工藝驗證研究。放大過程中，反應釜從20L（小試）過渡到500L（中試批）和1000L（工藝驗證批），批產量也從500g上升至5kg、10kg。放大過程中，工藝路線不變，工藝參數除攪拌速度外，沒有大的變化（工藝參數的變化情況詳見.（此處略）。,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學申報資料,工藝研究數據匯總表見表3-4。表3-4工藝研究數據匯總表,工藝改說出來,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學申報資料,3.2.S.3特性鑒定3.2.S.3.1結構和理化性質（1）結構確證精制方法：將頭孢和稀泥5.1g溶于50ml的水中，攪拌（180rpm）使溶解，將體系溫度降至5，緩慢滴加丙酮100ml，1h內滴畢，繼續(xù)攪拌養(yǎng)晶30min，過濾干燥得精制品4.0g（批號100304，HPLC純度99.8%，色譜圖見附圖3-1）。根據化學藥物原料藥結構確證研究的技術指導原則，對頭孢和稀泥的精制品（批號100304）進行了結構確證研究，采用的分析測試方法有紫外可見吸收光譜（簡稱：紫外光譜）（UV）、紅外吸收光譜（IR）、元素分析（EA）、核磁共振譜（NMR）、質譜（MS）、比旋度（D）、X-射線單晶衍射（XRSD）或/差示掃描量熱法（DSC）、熱重（TG）等。詳細的結構確證研究資料（略去1000字）。,如含有立體結構、結晶水或存在多晶型現(xiàn)象應詳細說明,化學藥物原料藥結構確證研究技術指導原則,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學申報資料,（2）理化性質（a）性狀目測三批樣品（100401、100402和100403），結合結構確證結果，可知本品為白色結晶性粉末。（b）熔點依照中國藥典2010版附錄VIC，對三批樣品（100401、100402和100403）進行測定，測定結果為（略）（c）比旋度.（略）（d）溶解性（略）,應充分研究原料藥的理化性質，比如吸濕性、溶液pH、解離常數，用于制劑時的形態(tài)（多晶型、溶劑化、水合物）、粒度,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學申報資料,3.2.S.3.2雜質雜質情況分析見表3-5。表3-5雜質情況分析有機雜質a、b和V的結構確證資料見附件3-4（PageXX）。,雜質譜分析想說愛你不容易,化學藥物雜質研究技術指導原則,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學申報資料,3.2.S.4原料藥的質量標準3.2.S.4.1質量標準表3-6頭孢和稀泥質量標準,化學藥物質量標準建立的規(guī)范化過程技術指導原則,尚需電子提交ChP標準,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學申報資料,3.2.S.4.2分析方法（a）用目測觀察的方法，檢查本品的外觀性狀；（b）依照中國藥典2010年版二部附錄VIE，進行本品的比旋度；（c）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致；（d）依照中國藥典2010年版二部附錄IXB和IXA，分別對本品的溶液進行澄清度和顏色的檢查；（e）依照高效液相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄VD）測定本品中的有關物質，方法的探索研究、最終的色譜條件與系統(tǒng)適用性及測定法略；（f）依照中國藥典2010年版二部附錄VIIIM第一法，測定本品中的水分；（g）依照中國藥典2010年版二部附錄VIH，測定本品的pH；（h）依照中國藥典2010年版二部附錄VIIIH第二法，測定本品中的重金屬；（i）依照中國藥典2010年版二部附錄IXH，測定本品中的可見異物；（j）依照中國藥典2010年版二部附錄IXC，測定本品中的不溶性微粒；（k）依照中國藥典2010年版二部附錄XIE，進行內毒素檢查；（l）依照中國藥典2010年版二部附錄XIH，進行無菌檢查；（m）依照依照高效液相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄VD）測定本品的含量，方法的探索研究、最終的色譜條件與系統(tǒng)適用性及測定法略。,研究要講方法,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學申報資料,3.2.S.4.3分析方法的驗證有關物質檢查、有機殘留檢查及含量測定的方法學驗證結果分別見表3-7、3-8和3-9。表3-7有關物質檢查方法學驗證總結表3-8丙酮殘留檢查方法學驗證總結（乙腈略）表3-9含量測定方法學驗證總結相應的方法學研究圖譜見附件3-5（PageXX）。,表中項目有缺驗證數據省略,化學藥物質量控制分析方法學驗證技術指導原則化學藥物質量標準建立的規(guī)范化過程技術指導原則化學藥物雜質研究技術指導原則化學藥物殘留溶劑研究技術指導原則藥典2010版附錄下相關指導原則,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學申報資料,3.2.S.4.4批檢驗報告三批樣品（批號101001、101002和101003）的檢驗報告書見附件3-6（PageXX）3.2.S.4.5質量標準制定依據標準中的檢驗項目主要依據藥典2010年版二部附錄、參考藥典同類品種并結合本品的性質而定?！拘誀睢啃誀顚崪y本品三批（批號100401、100402和100403），結果均為白色結晶性粉末，無臭，味苦。結合生產實際情況，將本品外觀性狀擬定為：本品為白色結晶性粉末，無臭，味苦。溶解性依照中國藥典2010年版二部凡例，結合本品三批（批號100401、100402和100403）的實測數據確定本品的溶解性為：在水中極易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中幾乎不溶。比旋度取本品，精密稱定，加水溶解并制成每1ml中約含本品100mg的溶液，照旋光度測定法(中國藥典2010版二部附錄E)測定，計算本品三批（批號100401、100402和100403）的比旋度分別為+40.5、+41.2和+39.6。根據實測結果，確定本品比旋度為+38.5-43.5。【鑒別】本品的含量采用液相方法測定，故可通過色譜圖中的主峰保留時間來鑒別本品?！緳z查】溶液的澄清度和顏色取本品，精密稱定，加水溶解并制成每1ml中約含本品100mg的溶液，依法檢查（中國藥典2010年版二部附錄IXB和IXA），三批樣品（批號100401、100402和100403）的結果及制定的標準略。有關物質由于高效液相色譜法具有靈敏度高、簡便迅速等優(yōu)點，本品的有關物質檢查采用HPLC。3.2.S.4.2項下給出了方法建立的過程，3.2.S.4.3項下對方法進行了驗證，按照確立的方法檢查本品三批（批號100401、100402和100403）的有關物質分別為0.08%、0.08%和0.07%，根據實測結果及穩(wěn)定性研究結果，確定貨架期限度為1.5%，放行標準為1.0%。,ppt中，僅控制了總雜質現(xiàn)實中，此路不通！,代表性/注冊批,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學申報資料,水分依照中國藥典2010年版二部附錄VIIIM第一法測定，三批（批號100401、100402和100403）樣品的實測結果及標準限度略。酸度依照中國藥典2010年版二部附錄VIH測定，三批（批號100401、100402和100403）樣品的實測結果及標準范圍略。重金屬依照中國藥典2010年版二部附錄VIIIH第二法測定，三批（批號100401、100402和100403）樣品的實測結果及標準限度略?？梢姰愇镆勒罩袊幍?010年版二部附錄IXH測定，三批（批號100401、100402和100403）樣品的實測結果及標準限度略。不溶性微粒依照中國藥典2010年版二部附錄IXC測定，三批（批號100401、100402和100403）樣品的實測結果及標準限度略。內毒素依照中國藥典2010年版二部附錄XIE測定，三批（批號100401、100402和100403）樣品的實測結果及標準限度略。無菌依照中國藥典2010年版二部附錄XIH檢查，三批（批號100401、100402和100403）樣品的實測結果、方法學驗證結果略?！竞繙y定】由于高效液相色譜法具有靈敏度高、簡便迅速等優(yōu)點，故選用HPLC測定本品的含量。3.2.S.4.2項下給出了方法建立的過程，3.2.S.4.2項下對方法進行了驗證，按照確立的方法檢查本品三批（批號100401、100402和100403）的含量分別為97.6%、97.2%和98.4%，根據實測結果及穩(wěn)定性研究結果，確定貨架期標準為按無水物計，含頭孢和稀泥應不得少于95.0%，放行標準為按無水物計，含頭孢和稀泥應不得少于97.0%。,標準非兒戲研究當徹底綜合考慮制定限度,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學申報資料,3.2.S.5對照品研究用對照品為自制對照品，標定方法如下：（a）TLC驗證用二氯甲烷/丙酮（9:1）、石油醚/丙酮（5:2）和正己烷/乙酸乙酯（1：1）三個展開系統(tǒng)，在GF254板上點樣展開，結果顯示除主斑點外無其他可見斑點。TLC照片見附件3-7（PageXX）。（b）HPLC檢測采用三種流動相甲醇/水（60:40）、乙腈/0.1磷酸水溶液（030min，20%100%乙腈）和甲醇/0.1磷酸水溶液（030min，40%100%甲醇），檢測器為DAD，純度檢查結果表明，樣品含量按面積歸一法均大于99.0%。詳細研究信息略，相應的色譜圖見附件3-8（PageXX）。,你說你用了藥典對照咋沒有來源、說明書和批號,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學申報資料,3.2.S.6包裝材料和容器（1）包材類型、來源及相關證明文件見表3-10。表3-10包材信息包材的檢驗報告書見附件3-9（PageXX）。-包材類型需注明結構材料規(guī)格如復合膜袋：聚酯/低密度聚乙烯復合膜袋（2）包材選擇的依據影響因素試驗結果表明，強光、高溫、高濕等對產品質量有一定的負面影響，另外本品是無菌原料藥，故選擇藥用鋁瓶包裝。（3）針對包材進行的支持性研究在為期6個月的加速試驗和12個月的長期試驗研究（仍在進行中）中，所選包裝是小型的藥用鋁瓶，結果顯示，試驗過程中，產品水分沒有增加，菌檢結果符合規(guī)定，表明所選的包裝合理，能夠滿足貯藏及使用要求。,供應商/生產商,真金不害怕火煉包裝經得起考驗,三、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥主要研究信息匯總表,3.2.S.7穩(wěn)定性3.2.S.7.1穩(wěn)定性總結（1）試驗樣品表3-11試驗樣品,影響因素試驗樣品據說也要一定規(guī)模那確定最終包裝前是否應專做一批樣品？,中試規(guī)模以上樣品,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學申報資料,（2）研究內容表3-12常規(guī)穩(wěn)定性考察結果,必要時增加中間條件試驗或其他試驗如液體揮發(fā)油原料藥的低溫研究,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學申報資料表,（3）研究結論表3-13研究結論3.2.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案（a）上市后穩(wěn)定性承諾我公司承諾對上市后生產的前三批頭孢和稀泥產品進行長期留樣考察，并對每年生產的至少一批頭孢和稀泥產品進行長期留樣考察，如有異常情況我公司將在3個工作日內通知藥品監(jiān)管部門。（b）上市后穩(wěn)定性方案樣品在252、RH6010條件進行試驗，取樣時間點在第一年一般為每3個月末一次，第二年每6個月末一次，以后每年末一次?？疾祉椖繛樾誀?、水分、有關物質、無菌、含量等。,承諾是一種責任一種態(tài)度,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學申報資料,3.2.S.7.3穩(wěn)定性數據匯總（1）影響因素試驗表3-14影響因素試驗數據批號：100401批量：5kg規(guī)格：原料藥,包材確定如何貯存,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學申報資料,（2）加速試驗表3-15加速試驗數據批號：100401批量：5kg規(guī)格：原料藥注：無菌僅在0月、3月、6月考察,超常規(guī)條件加速試驗初步預測穩(wěn)定性如何,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學申報資料表,表3-16加速試驗數據批號：100402批量：5kg規(guī)格：原料藥表3-17加速試驗數據批號：100403批量：5kg規(guī)格：原料藥,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學申報資料,（3）長期試驗表3-18長期試驗數據批號：100401批量：5kg規(guī)格：原料藥注：無菌考察第一年每6個月考察一次，長期試驗仍在進行中,定效期看長期三批有顯著差異最短確定有效期,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學申報資料,表3-19長期試驗數據批號：100402批量：5kg規(guī)格：原料藥注：無菌考察第一年每6個月考察一次，長期試驗仍在進行中,時代在變含量雜質怎能不變,四、CTD式（DrugSubstance，S）原料藥藥學申報資料,表3-20長期試驗數據批號：100403批量：5kg規(guī)格：原料藥注：無菌考察第一年每6個月考察一次，長期試驗仍在進行中穩(wěn)定性研究的相關圖譜見附件3-10（PageXX）,色譜圖新要求,五、CTD式（DrugProduct，P）制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.1劑型及產品組成（1）劑型及組成本品為注射用無菌粉末，產品組成見表2-1。表2-1產品組成（2）無專用溶劑（3）包裝材料及容器管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基膠塞和鋁塑組合蓋,單劑量,如有專用溶劑應列出其處方,五、CTD式（DrugProduct，P）制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.2產品開發(fā)超級細菌中含有一種酶，它能存在于大腸桿菌等不同細菌DNA結構的一個線粒體上，并讓這些細菌變得威力巨大，對幾乎所有的抗生素都具備抵御能力。超級細菌能在人身上造成濃瘡和毒皰，甚至逐漸讓人的肌肉壞死。更可怕的是，普通抗生素對它不起作用，病人會因為感染而引起可怕的炎癥，高燒、昏迷甚至導致死亡。面對這種病菌，人們幾乎無藥可用。超級細菌的出現(xiàn)為抗生素的研發(fā)提出了新的課題，新藥的開發(fā)不僅要求對細菌、病毒的抑殺率高，更需要關注其整體效果與長期效果。面對來勢洶洶的超級抗生素，我公司研發(fā)人員迅速行動，在前期抗生素開發(fā)的基礎上，歷時2年，成功開發(fā)出新一代頭孢菌素頭孢和稀泥，臨床前研究及臨床試驗結果表明，頭孢和稀泥不僅可直接作用于超級細菌的細胞壁，迅速導致細菌死亡，而且不產生任何耐藥性，堪稱超級細菌的克星。同時，該項目也是十幾五科技重大專項項目。由于超級細菌感染者多身患重癥，因此注射劑是開發(fā)劑型的首要選擇，結合內酰胺類藥物的性質，我們確定最終的劑型為粉針劑（溶媒結晶）。根據臨床前及臨床研究資料，確定本品的規(guī)格為0.1g。,五、CTD式（DrugProduct，P）制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.2.1處方組成2.3.P.2.1.1原料藥本品中沒有輔料，無需進行原輔料相容性試驗。本品為手性化合物，（此處略去100字）。2.3.P.2.1.2輔料無相關研究內容。,輔料相容性試驗？晶型、粒度、溶解性、手性影響制劑性能？輔料如何選擇？輔料量如何確定？與模塊3相應項高度一致？,五、CTD式（DrugProduct，P）制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.2.2制劑研究2.3.P.2.2.1處方開發(fā)過程處方的研究開發(fā)過程和確定依據參見申報資料3.2.P.2.2.1（Pagexx）。由于本品的處方工藝比較簡單，系原料藥經無菌分裝而成，因此工藝放大過程中，處方組成沒有變化。2.3.P.2.2.2制劑相關特性溶液pH對其穩(wěn)定性有一定影響（此處略去100字）。,如放大過程中處方有變，列表闡明變化原因及支持依據如果出現(xiàn)過量投料，說明必要性及合理性制劑的某些理化性質如溶出度、復溶、再分散等需作分析仿制藥，與原研詳細對比研究（溶出/雜質）不能少,五、CTD式（DrugProduct，P）制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.2.3生產工藝的開發(fā)生產工藝的選擇和優(yōu)化過程參見申報資料3.2.P.2.3（PageXX）。表2-2生產工藝變化匯總注：本品工藝相對簡單，但對于大多數品種，表中的內容就不那么空洞了表2-3批分析匯總（頁面有限，部分批次未列表中）,“批”判大會,五、CTD式（DrugProduct，P）制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.2.4包器裝材料/容器（1）包材的相關信息見表2-4。表2-4包材信息詳細信息參見申報資料3.2.P.2.4（Pagexx）。2.3.P.2.5相容性無相關研究內容。,附帶專用溶劑/給藥裝置需進行相容性研究,五、CTD式（DrugProduct，P）制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.3生產2.3.P.3.1生產商生產商名稱：shyflysky藥業(yè)有限公司地址：東東市東東鎮(zhèn)經濟開發(fā)區(qū)電話：0 x0-12345166傳真：0 x0-12345188生產地址：東東市東東鎮(zhèn)經濟開發(fā)區(qū)（生產地址）電話：0 x0-12345166（生產地址）傳真：0 x0-12345188網址：,五、CTD式（DrugProduct，P）制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.3.2批處方表2-5批處方2.3.P.3.3生產工藝和工藝控制(1)工藝流程圖：參見申報資料3.2.P.3.3（PageXX）。(2)工藝描述：管制抗生素玻璃瓶、丁基膠塞及鋁蓋經清洗滅菌后待用，注射用和稀泥無菌粉按粉針分裝SOP進行分裝，分裝同時加塞、軋蓋。分裝、加塞操作在B級背景下的A級環(huán)境中操作，軋蓋在C級背景下的A級送風環(huán)境中進行。工藝參數及范圍略。詳細內容參見申報資料3.2.P.3.3（Pagexx）(3)主要的生產設備：參見申報資料3.2.P.3.3（Pagexx）(4)大生產的擬定規(guī)模：5萬50萬瓶/批,上規(guī)模,五、CTD式（DrugProduct，P）制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.3.4關鍵步驟和中間體的控制表2-6關鍵步驟關鍵步驟確定與工藝參數控制范圍確定參見申報資料3.2.P.3.4（PageXX）。中間體的質量控制參見申報資料3.2.P.3.4（PageXX）。2.3.P.3.5工藝驗證和評價工藝驗證方案（編號：SHPVXXXX，版本號：SHPXXXX）和驗證報告（編號：SHVRXXXX，版本號：SHRXXXX）參見申報資料3.2.P.3.5（pageXX）。,其他制劑應為無菌制劑的粉絲,五、CTD式（DrugProduct，P）制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.4原輔料的控制表2-7原輔料控制信息2.3.P.5制劑的質量控制2.3.P.5.1質量標準表2-8質量標準（頁面有限，表中有缺項）,原輔料、工藝用溶劑一個也不能少,五、CTD式（DrugProduct，P）制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.5.2分析方法有關物質及含量測定的色譜條件（略）。分析方法詳細信息參見申報資料3.2.P.5.2（PageXX）。2.3.P.5.3分析方法的驗證有關物質檢查及含量測定的方法學驗證結果見表2-9、2-10，詳細信息參見申報資料3.2.P.5.3（PageXX）。表2-9有關物質方法學驗證結果表2-10含量測定方法學驗證結果,溶出度檢查的溶出條件、定量方法等,表中所列項目是代表其實所做的遠遠不夠其他品種應綜合考慮輔料干擾已知雜質等,五、CTD式（DrugProduct，P）制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.5.4批檢驗報告三個連續(xù)批次（101101、101102和101103）的檢驗報告書參見申報資料3.2.P.5.4（PageXX）。2.3.P.5.5雜質分析本品中的雜質主要來源于原料藥，雜質情況分析見表2-11，詳細信息參見申報資料3.2.P.5.5（PageXX）。表2-11雜質情況分析2.3.P.5.6質量標準制定依據質量標準制定依據參見申報資料3.2.P.5.6（PageXX）。,五、CTD式（DrugProduct，P）制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.6對照品研究用對照品為自制對照品，標定方法如下：（a）TLC驗證用二氯甲烷/丙酮（9:1）、石油醚/丙酮（5:2）和正己烷/乙酸乙酯（1：1）三個展開系統(tǒng)，在GF254板上點樣展開，結果顯示除主斑點外無其他可見斑點。（b）HPLC檢測采用三種流動相甲醇/水（60:40）、乙腈/0.1磷酸水溶液（030min，20%100%乙腈）和甲醇/0.1磷酸水溶液（030min，40%100%甲醇），檢測器為DAD，純度檢查結果表明，樣品含量按面積歸一法均大于99.0%。詳細研究信息參見申報資料3.2.P.6（Pagexx）,若用藥典對照提供來源批號,五、CTD式（DrugProduct，P）制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.7穩(wěn)定性2.3.P.7.1穩(wěn)定性總結（1）試驗樣品表2-12試驗樣品,五、CTD式（DrugProduct，P）制劑主要研究信息匯總表,（2）研究內容表2-13常規(guī)穩(wěn)定性考察結果表2-14使用中產品穩(wěn)定性研究結果,低溫試驗中間條件試驗多劑量包裝開啟后與用藥器具的相容性,五、CTD式（DrugProduct，P）制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.7.2上市后的穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案上市后的穩(wěn)定性承諾及穩(wěn)定性方案參見申報資料3.2.P.7.2（PageXX）。基于目前的穩(wěn)定性研究結果，擬定包裝材料、貯藏條件和有效期見表2-15。表2-15穩(wěn)定性研究結論,質量源于設計而非忽悠,五、CTD式（DrugProduct，P）制劑主要研究信息匯總表,2.3.P.7.3穩(wěn)定性數據穩(wěn)定性研究結果見表2-16，詳細信息參見申報資料3.2.P.7.2（PageXX）。表2-16穩(wěn)定性研究結果,六、CTD式（DrugProduct，P）制劑藥學申報資料,六、CTD式（DrugProduct，P）制劑藥學申報資料,3.2.P.1劑型及產品組成（1）本品為注射用無菌粉末，產品組成見表3-1。表3-1產品組成（2）無專用溶劑。（3）包裝材料及容器：管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基膠塞和鋁塑組合蓋,單劑量,如有專用溶劑說明處方組成,六、CTD式（DrugProduct，P）制劑藥學申報資料,3.2.P.2產品開發(fā)3.2.P.2.1處方組成3.2.P.2.1.1原料藥本品系由頭孢和稀泥原料無菌分裝而成，制劑過程中沒有添加任何輔料，原料藥的手性或與制劑性能相關，相關研究資料略。3.2.P.2.1.2輔料無相關研究內容。3.2.P.2.2制劑研究3.2.P2.2.1處方開發(fā)過程本品為無菌分裝的粉末，故無相關研究內容。在分裝過程中，按100%投料，不存在過量投料的問題。,輔料相容性，原料關鍵理化特性研究,輔料種類用量選擇依據，注射劑當用注射用輔料，關注輔料的安全性,1、處方研究開發(fā)過程和