阿德福韋酯-耐藥、小三陽PPT課件

,拉米夫定耐藥慢性乙肝患者的最佳選擇,阿德福韋是治療拉米夫定耐藥慢性乙肝患者的最佳選擇目錄,拉米夫定耐藥正日益成為嚴重的臨床問題拉米夫定耐藥慢性乙肝患者的臨床處理阿德福韋是拉米夫定耐藥慢性乙肝患者的最佳用藥阿德福韋的用藥方法討論,目前中國批準的抗乙肝治療藥物,拉米夫定是第一個上市的核苷類似物,拉米夫定耐藥率逐年升高,年耐藥率達70%,Laietal.ClinInfectDis.2003;36:687-96,患者%,耐藥后的臨床結(jié)果：臨床獲益的喪失,病毒水平反彈ALT水平升高疾病進展發(fā)生率升高發(fā)生率增高,Leungetal.Hepatology.2001;33:1527-1532.Dienstagetal.Gastroenterology.2003;124:105-117.Liawetal.NEnglJMed.2004;351:1521-1531.Yuenetal.JHepatol.2003;39:850-855.SiAhmedetal.Hepatology.2000;32:1078-1088.Mutimeretal.Gut.2000;46:107-113.,8,2,4,6,0,0,-1,1,2,3,年,HBVDNA(Log10IU/mL),ALT(U/L),ULN,病毒反彈,病毒學突破,基因耐藥,肝炎突發(fā),生化學突破,乙肝抗病毒藥物耐藥模式圖,耐藥可分為基因耐藥和臨床耐藥，基因耐藥常發(fā)生于臨床耐藥之前,拉米夫定耐藥導致肝炎活動增加,0,1,2,3,4,5,第1年,第2年,第3年,第4年,第5年,肝炎活動患者比例,(%),肝炎活動：ALT3xULN,不存在拉米夫定基因耐藥存在拉米夫定基因耐藥,Loketal,Gastroenterology2003,AdaptedfromLiawetal.NEnglJMed.2004;351:1521-1531.,時間(月),6,0,5,10,15,20,25,0,12,18,24,30,36,有拉米夫定基因耐藥,無拉米夫定基因耐藥,5%,13%,疾病進展（患者百分比）,拉米夫定耐藥導致疾病進展,無拉米夫定基因耐藥(n=221),有拉米夫定基因耐藥(n=209),疾病進展：首次出現(xiàn)Child-Pugh評分至少增加2分或由于肝病進展導致自發(fā)性腹膜炎、腎功能不全、胃食管靜脈曲張出血、肝細胞癌甚至死亡,拉米夫定耐藥與HCC危險升高相關(guān),拉米夫定耐藥,拉米夫定敏感,HCC累積發(fā)生率（）,阿德福韋是治療拉米夫定耐藥慢性乙肝患者的最佳選擇目錄,拉米夫定耐藥正日益成為嚴重的臨床問題拉米夫定耐藥慢性乙肝患者的臨床處理阿德福韋是拉米夫定耐藥慢性乙肝患者的最佳用藥阿德福韋的用藥方法討論,耐藥的處理,1.Leungetal.Hepatology.2001;33:1527-1532.2.Liawetal.NEnglJMed.2004;351:1521-1531.3.Delaneyetal.AAC.2001;12:1-35.Chinetal.AAC.2001;45:2495-2501.ZoulimAntivirRes.2004;64:1-15.Gishetal.JHepatol.2004;40(suppl1):127.Petersetal.Gastroenterology.2004;126:91-101.,在一些患者中比不治療要好1有疾病重新活動和惡化的風險2可選擇出其它的耐藥變異3,繼續(xù)現(xiàn)有的藥物,更換新的藥物,加入新的藥物,對變異株可能較對野生株更有效應考慮到交叉耐藥的風險,在更換藥物期間有ALT升高的風險,應考慮到有交叉耐藥的風險,耐藥的處理:怎樣選擇一個新的藥物?,根據(jù)耐藥的特點:體外表型檢測在組織培養(yǎng)中評估藥物敏感性根據(jù)臨床藥效特點:阿德福韋:對于所有類型的拉米夫定耐藥變異株均有效1恩替卡韋:抑制拉米夫定變異株需要雙倍劑量;其針對變異株的療效不如其對野生株的療效替比夫定：和拉米夫定具有共同的耐藥位點，對拉米夫定耐藥變異株不敏感,1.Westlandetal.JVirolHepatiti.s2004;11:1-7.2Shermanetal.Hepatology.2004;40(suppl1):664A.,阿德福韋是治療拉米夫定耐藥慢性乙肝患者的最佳選擇目錄,拉米夫定耐藥正日益成為嚴重的臨床問題拉米夫定耐藥慢性乙肝患者的臨床處理阿德福韋是拉米夫定耐藥慢性乙肝患者的最佳用藥阿德福韋的用藥方法討論,美國消化協(xié)會指南：拉米夫定耐藥的處理,1.換用或加用阿德福韋2.改用恩替卡韋(有隨之產(chǎn)生恩替卡韋耐藥的危險)3.今后可能的處理：加替諾福韋或改用恩曲他濱/替諾福韋附：替比夫定因和拉米夫定具有交叉耐藥未被推薦換用阿德福韋可考慮一段時間的交叉用藥,體外研究表明阿德福韋和拉米夫定不具有交叉耐藥性,拉米夫定恩替卡韋替比夫定阿德福韋,V173LL180MA181VA184GS202IM204IM204VN236TM250V,恩替卡韋/替比夫定和拉米夫定具有相同的基因耐藥位點,YangetalHepatology2003;38:705ALaietalHepatology2003;38:262AColonnoetal43rdICAAC;Abst#V-786LeungetalHepatology2001;34:349A,交叉耐藥分析,在實驗室分析中，幾種耐藥變異影響對其他藥物的敏感性-對治療結(jié)果的影響尚不明確,1.ZoulimF.AntiviralRes.2004;64(1):1-15.2.Brunelleetal.Hepatology.2005;41:1391-1398.3.Locarninietal.EASL2005.Abstract36.,*對敏感性參數(shù)的影響;根據(jù)實驗室分析的結(jié)果,不是根據(jù)患者研究,LamperticoP,etal.AASLD2006.AbstractLB5.,拉米夫定耐藥慢性乙肝換用或加用阿德福韋后HBVDNA轉(zhuǎn)陰率持續(xù)增加,多中心研究，平均觀察33月,0,6,12,18,36,30,24,0,20,40,60,80,100,P=NS,阿德福韋(n=303),阿德福韋加拉米夫定(n=285),月,患者(%),*1000copies/mL.,LamperticoP,etal.AASLD2006.AbstractLB5.,阿德福韋單藥治療拉米夫定耐藥慢性乙肝患者3年累計耐藥率16%,P.001,0,20,40,60,80,100,16,0,阿德福韋(n=303),阿德福韋+拉米夫定(n=285),多中心研究，平均觀察33月,(%),患者比例,拉米夫定耐藥患者雙倍劑量恩替卡韋48周DNA陰轉(zhuǎn)率僅有19%,DNA陰轉(zhuǎn)率,ALT復常率,組織學改善,恩替卡韋(n=124)拉米夫定(n=116),HBeAg血清轉(zhuǎn)換,(1.25xULN),累積耐藥率(%),ColonnoR,etal.AASLD2006.Abstract110.XQi,etal.57thAASLD，OralPresentation#71,雙倍劑量恩替卡韋3年累積耐藥率32%,6,14,32,0,40,20,30,10,50,1,2,基線時拉米夫定耐藥患者已有5.75%存在恩替卡韋耐藥,3,阿德福韋酯,尤其適合于需長期用藥或已發(fā)生拉米夫定耐藥者。阿德福韋是拉米夫定耐藥患者的最佳選擇,中國慢性乙型肝炎防治指南,阿德福韋是治療拉米夫定耐藥慢性乙肝患者的最佳選擇目錄,拉米夫定耐藥正日益成為嚴重的臨床問題拉米夫定耐藥慢性乙肝患者的臨床處理阿德福韋是拉米夫定耐藥慢性乙肝患者的最佳用藥阿德福韋的用藥方法討論,HBeAg陽性慢性乙肝患者,PetersMGetal,Gastroenterology2004;126:91-101,*p1log,相對于單藥治療，聯(lián)合治療減少阿德福韋耐藥幾率,拉米夫定耐藥患者阿德福韋長期療效,其它結(jié)果：兩組第12個月都有80%患者ALT復常基線DNA水平3540歲者如肝組織學檢查有病變，應治療如不做肝組織學檢查，則觀察ALT升高與否如治療，用阿德福韋酯、恩替卡韋或pegIFN-2a,阿德福韋、恩替卡韋或pegIFN-2a為一線藥物長期治療需要用口服抗病毒制劑,HBVDNA2,000IU/mL（104拷貝/ml）,ALT正常,HBeAg陰性慢性乙肝,HBVDNA2,000IU/mL（104拷貝/ml）,ALT升高,治療期限：如果用阿德福韋或恩替卡韋則應長期治療,替比夫定由于耐藥率高不推薦單藥治療,監(jiān)測（化學、血清學標志、HBVDNA）：前3月每月查，此后每3月查療程：完成1年基本療程后進行評價，如達到完全應答進入鞏固階段,中國指南關(guān)于HBeAg陰性患者核苷(酸)類似物長期治療療程的建議,3,9,12,15,18,21,24,27,30,（月）,6,基本療程1年,評價療效（至完全應答）,鞏固階段,HBeAg陰性慢性乙肝,HBeAg陰性者至少18月,完全應答者最短療程：HBeAg陰性慢性乙肝30月,什么樣的藥物更適合HBeAg陰性慢性乙肝長期治療？,長期治療的循證醫(yī)學證據(jù)持續(xù)抑制病毒復制，改善各項關(guān)鍵指標良好的安全性和耐受性耐藥發(fā)生低且遲服用方便合理的成本效益比,HBeAg陰性慢性乙肝的臨床現(xiàn)狀HBeAg陰性慢性乙肝的治療阿德福韋是HBeAg陰性慢性乙肝的理想選擇,阿德福韋是治療HBeAg陰性慢性乙肝患者的理想選擇目錄,阿德福韋酯,尤其適合于需長期用藥或已發(fā)生拉米夫定耐藥者。,中國慢性乙型肝炎防治指南,研究設(shè)計,96周,48周,0,肝組織活檢：0，48，144，192，240周,ADV10mg(n=123),ADV10mg(n=80),Placebo(n=40),Placebo(n=62),ADV10mg(n=60),阿德福韋治療HBeAg陰性慢性乙肝的研究設(shè)計（研究438）,ADV10mg(n=70),ADV10mg(n=55),144周,再繼續(xù)用ADV10mg2年,240周,HadziyannisSJ,etal.Gastroenterology.2006;131:1743.,基線特征,基線特征:組織學,阿德福韋：HBeAg陰性慢性乙肝5年應答,HadziyannisetalAASLD2005,阿德福韋5年結(jié)果阿德福韋持久抑制乙肝病毒DNA,n:6958696555,Hadziyannisetal.EASL2005,Hadziyannisetal.AASLD2005,患者(%),DNA103拷貝/ml,阿德福韋5年結(jié)果阿德福韋持續(xù)改善生化學指標,n:6453645955,Hadziyannisetal.EASL2005,Hadziyannisetal.AASLD2005,患者(%),ALT復常,阿德福韋治療4年和5年的組織學應答,Hadziyannisetal.AASLD2005,改善,無改變,進展,0,20,40,60,80,100,4年(n=22),肝纖維化,肝臟壞死炎癥,5年(n=24),患者(%),阿德福韋治療4年和5年Knodell壞死炎癥評分較基線下降中位數(shù)分別為4.5分和5分;Ishak纖維化評分中位數(shù)改變兩組均下降了1分.,4年(n=22),5年(n=24),治療5年時超過50%的患者出現(xiàn)橋接纖維化和肝硬化的改善5年時5%患者HBsAg消失,4年和5年隊列研究中Ishak纖維化評分,Hadziyannisetal.AASLD2005.Abstract72492.,0,20,40,60,80,1,2,3,4,5,阿德福韋治療年數(shù),Ishak纖維化評分下降1分病人的比例,患者,%,P=0.005*,12/22(55%),*Cochran-Armitage精確檢驗對5年隊列研究隨時間變化趨勢1名病人同時接受拉米夫定治療.,17/24(71%),(單位：cp/cell)cccDNATotalHBVDNA整合DNAPgRNAADV組0.0450.0850.0160.102對照組1.699.48.215.27下降38倍110倍530倍56倍,cccDNA(copies/cell),宿主細胞整合DNA(copies/cell),n=24,n=24,阿德福韋長期治療(4-5年）顯著降低HBVcccDNA,未治療,4-5年,未治療,48周,下降38倍！,下降530倍！,Hadziyannis,etalAASLD2006,肝細胞核內(nèi)cccDNA的清除是抗病毒治療取得持續(xù)療效的關(guān)鍵,阿德福韋治療HBeAg陰性乙肝停藥后維持應答率,67%,已知治療HBeAg陰性患者的抗病毒藥物中，停藥后維持應答率最高的藥物,N=33，阿德福韋治療4年或5年后停藥，隨訪15-20月維持應