第十章 缺血-再灌注損傷51561.ppt

第十章缺血再灌注損傷,心臟介入手術,經皮冠狀動脈腔內成形術（PTCA）,放置支架,PTCA結合支架治療冠心病患者，成功率較高，長期生存率較高,冠脈支架置入前后,1967年，Bulkley和Hutchins發(fā)現(xiàn)冠脈血管再通后的病人發(fā)生心肌細胞反常性壞死。,1234h,損傷程度加重,單純缺血,缺血再灌,實驗與臨床資料證明冠脈重新恢復血流后，有可能造成更嚴重的心肌損傷,缺血-再灌注損傷概念,缺血-再灌注損傷（ischemia-reperfusioninjury,IRI）：組織缺血一段時間，當血流重新恢復后，組織的損傷程度較缺血時進一步加重，器官功能進一步惡化的綜合癥。,鈣反常（calciumparadox）：以無鈣溶液灌流離體大鼠心臟2分鐘后再以含鈣溶液灌注時，心肌電信號異常、心臟功能、代謝及形態(tài)結構發(fā)生異常變化，這種現(xiàn)象稱為鈣反常。,氧反常（oxygenparadox）：預先用低氧溶液灌注組織器官或在缺氧條件下培養(yǎng)細胞一定時間后，再恢復正常氧供應，組織及細胞的損傷不僅未能恢復，反而更趨嚴重，稱為氧反常。,pH反常（pHparadox）：再灌注時迅速糾正缺血組織的酸中毒，反而加重細胞損傷，稱為pH反常。,第一節(jié)IRI原因和影響因素,原因引起血流重新恢復的因素,影響因素1.缺血時間2.側支循環(huán)3.對氧的需求程度4.再灌注條件,第二節(jié)IRI的發(fā)生機制,缺血期：ATP合成減少嘌呤堿、細胞內酸性分解代謝產物增多,再灌期：恢復供氧產生自由基Ca2+超載炎癥反應,一、自由基產生增多及其損害作用,自由基指外層軌道上有未配對電子的原子、原子團或分子的總稱。化學性質非?；顫?，極易與其生成部位的其它物質發(fā)生連鎖反應。,氧自由基,O2,線粒體,9899%,ATP,12%,NADPH氧化酶黃嘌呤氧化酶P450細胞色素單加氧酶,超氧陰離子O2-羥自由基OH單線態(tài)氧1O2,SOD,H2O2,谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）過氧化氫酶（CAT）髓過氧化物酶（MPO）,清除,一氧化氮和脂性自由基,精氨酸,NOS,NO,氧自由基,過氧亞硝酸根ONOO-,多聚不飽和脂肪酸,氧自由基,烷氧自由基LO烷過氧自由基LOO,活性氧：化學性質活潑的含氧物質。,IRI誘導自由基產生機制,XO作用中性粒細胞線粒體兒茶酚胺增加和氧化自由基清除能力降低,IRI誘導自由基產生機制,XO作用中性粒細胞呼吸爆發(fā)和氧爆發(fā)，產生自由基線粒體兒茶酚胺增加和氧化自由基清除能力降低,IRI誘導自由基產生機制,XO作用中性粒細胞線粒體鈣沉積引起功能損傷，細胞色素氧化酶系統(tǒng)功能失調，氧自由基生成增多兒茶酚胺增加和氧化自由基清除能力降低,IRI誘導自由基產生機制,XO作用中性粒細胞線粒體兒茶酚胺增加和氧化產生自由基自由基清除能力降低,IRI誘導自由基產生機制,XO作用中性粒細胞線粒體自由基清除能力降低,VitE、A、CGSH-PXCATSOD,自由基的損傷作用,1.膜脂質過氧化增強,自由基的損傷作用,2.蛋白功能異常抑制酶活性、蛋白質變性、受體構型改變3.破壞核酸及染色體OH毒性作用，堿基羥化、DNA斷裂,二、鈣超載,鈣超載是指Ca2+在細胞內大量聚集，引起細胞受損，組織器官功能障礙。,細胞內Ca2+的穩(wěn)態(tài)調節(jié),IRI引起鈣超載的機制,1Na+/Ca2+交換異常胞內高Na+的影響,3Na+/Ca2+,Na+,胞內高H+的影響,IRI引起鈣超載的機制,1Na+/Ca2+交換異常蛋白激酶C（PKC）活化的影響,2生物膜損傷細胞膜通透性增加線粒體和肌漿網膜損傷,IRI引起鈣超載的機制,鈣超載引起再灌注損傷的機制,促進氧自由基生成加重酸中毒破壞細胞（器）膜線粒體功能障礙激活多種酶,鈣超載引起再灌注損傷的機制,線粒體,肌漿網,損傷刺激,肌漿Ca2+,ATP酶,ATP,磷脂酶,磷脂分解,蛋白酶,膜和骨架蛋白破壞,核酶,染色體損傷,三、白細胞的作用,局部組織在缺血一段時間后，重新恢復血流，不能再通，缺血區(qū)得不到充分的灌注，稱此為無復流現(xiàn)象。,細胞損傷,中性粒細胞介導的再灌注損傷,微血管損傷,微血管內血液流變學改變,微血管口徑改變,微血管通透性增加,再灌注損傷,IRI的主要發(fā)病機制,再灌注,中性粒細胞,無復流,致炎因子,氧自由基,鈣超載,細胞損傷,缺血,O2,Ca2+,細胞壞死,缺血損傷恢復,第三節(jié)IRI時機體的功能及代謝變化,一、IRI對心功能的影響,再灌注性心律失常,心肌動作電位時程不均一心肌動作電位后延遲后除極的形成心肌電生理特性改變纖顫閾降低NO減少,心功能變化,心肌舒縮功能降低,心肌頓抑,鈣超載自由基爆發(fā)性生成,心肌代謝變化,ATP含量降低ATP合成的前體物質不足缺血心肌對氧利用障礙,細胞膜破壞肌原纖維結構破壞線粒體損傷,心肌超微結構變化,IRI對心功能的影響,1968年由Ames率先報道腦缺血-再灌注損傷。有人提出細胞質內鈣聚積及氧自由基導致的脂質過氧化在遲發(fā)性神經元死亡中起重要作用。,二、腦IRI損傷的變化,腦組織富含磷脂，脂質過氧化是腦損傷的主要特征,腦IRI損傷的變化,腦能量代謝變化,腦IRI損傷的變化,腦氨基酸代謝變化,腦組織學變化,興奮性氨基酸降低（谷氨酸、天門冬氨酸）抑制性氨基酸增多（丙氨酸、-氨基丁酸）,腦水腫腦細胞壞死,三、小腸的IRI,粘膜損傷為主要特征:上皮細胞損傷、炎性細胞浸潤、出血和潰瘍,1981年Greenberg介紹了腸缺血-再灌注損傷,黃嘌呤酶活性高,缺血時產生大量自由基,其它器官IRI,1972年Flore研究腎缺血-再灌注損傷表現(xiàn)為線粒體的損傷，導致急性腎小管壞死,1978年Modry報道了肺再灌注綜合征肺氣腫、肺水腫,骨骼肌缺血-再灌注損傷：肌肉微血管