淺析BCS分類與制劑的聯(lián)系

淺析BCS分類與制劑的聯(lián)系BCS (Biopharmaceutical classification system，生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng))活性成分的分類是根據(jù)API的水溶性和腸道滲透性對(duì)藥物進(jìn)行的一個(gè)科學(xué)的框架性系統(tǒng)分類，如果再結(jié)合制劑產(chǎn)品的體外溶出特征，那么，溶解性、腸道滲透性和溶出速率這三大條件決定著藥物在體內(nèi)吸收的速度與程度。BCS I：高溶解性 & 高滲透性BCS II：低溶解性& 高滲透性BCS III：高溶解性& 低滲透性BCS IV：低溶解性& 低滲透性1、溶解性與滲透性高低的判斷方法根據(jù)上面所述，影響藥物吸收的三大因素之一的溶出速率更多的取決于制劑產(chǎn)品本身，而溶解性和滲透性則與API有關(guān)。那么，溶解性和滲透性的高低怎么判斷呢？1）CFDA判斷當(dāng)單次給藥的最高劑量對(duì)應(yīng)的API在體積為250 ml(或更少)、pH值在1.0-6.8內(nèi)的水溶性介質(zhì)中完全溶解，則可認(rèn)為該藥物為高溶解性。其中，這里的“最高劑量”是根據(jù)申請(qǐng)生物等效豁免制劑的最高劑量而界定。當(dāng)一個(gè)口服藥物采用質(zhì)量平衡測(cè)定的結(jié)果或是相對(duì)于靜脈注射的參照劑量，顯示在體內(nèi)的吸收程度85%以上(并且有證據(jù)證明藥物在胃腸道穩(wěn)定性良好)，則可說(shuō)明該藥物具有高滲透性。這里要注意藥物在胃腸道中要有良好的穩(wěn)定性。2）FDA判斷A drug substance is consideredhighly solublewhen thehighest strengthis soluble in 250 mL or less of aqueous media within the pH range of 1-6.8 at 371oC; A drug substance is considered to behighly permeablewhen the systemic BA or the extent of absorption in humans is determined to be 85 percent or more of an administered dose based on a mass balance determination (along with evidence showing stability of the drug in the GI tract) or in comparison to an intravenous reference dose.FDA于2017年進(jìn)行了更新，但對(duì)高溶解性和高滲透性的定義上沒有變化。CFDA是以劑量判斷溶解性，而FDA是以規(guī)格來(lái)判斷。3）EMA判斷The drug substance is consideredhighly solubleif thehighest single doseadministered as immediate release formulation(s) is completely dissolvedin 250 ml of buffers within the range of pH 1-6.8 at 371oC.This demonstration requires the investigation in at leastthree buffers within this range (preferably at pH 1.2, 4.5 and 6.8) and inaddition at the pKa, if it is within the specified pH range.與CFDA、FDA不同的是，EMA在溶液pH值中優(yōu)先建議使用pH1.2、pH4.5和pH6.8，同時(shí)加上pH=pKa(如果pka在該范圍內(nèi))。For this purpose complete absorption is considered to be established where measured extent of absorption is 85%. Complete absorption is generally related to high permeability. 即藥物的吸收程度85%即認(rèn)為藥物為完全吸收，屬于高滲透性。4）WHO判斷When an API shows a dose: solubility ratio of 250 ml or lower at 37ocover a pH range of 1.2-6.8, it can be classified as “highly soluble”. 與前面不同的是，WHO對(duì)高溶解性定義的是以WHO基本藥物清單EML中的最高劑量為準(zhǔn)，而非豁免的最大規(guī)格或最高劑量。When an API is absorbed to an extent of 85% or more, it is considered tobe“highly permeable”. 高滲透性的判斷標(biāo)準(zhǔn)與前面的均保持一致。2、BCS分類與制劑的聯(lián)系基于BCS分類系統(tǒng)而對(duì)藥物進(jìn)行對(duì)應(yīng)的分類，大多時(shí)候是為了豁免做準(zhǔn)備，如CFDA規(guī)定滿足一定要求的BCS I和III可申請(qǐng)BE豁免。但除了為藥物爭(zhēng)取BE豁免外，BCS分類對(duì)藥物的開發(fā)也有幫助，如開發(fā)難度相對(duì)較高的II和IV，因其特殊的理化性質(zhì)和生物藥劑學(xué)性質(zhì)，制劑的開發(fā)過程需更深思熟慮。1）BCS I 藥物屬于BCS I的藥物均具有高溶解性和高滲透性的特點(diǎn)，常見的此類藥物如美托洛爾(Metoprolol)、普萘洛爾(Propranolol)、茶堿(Theophylline)等?；谏鲜雒枋?，BCS I類藥物的吸收基本沒有限速步驟，因此，一般將此類藥物設(shè)計(jì)為在胃腸道中快速釋放的劑型，口服固體速釋制劑IR（如膠囊、片劑）是此類藥物的常見制劑形式。2）BCS II藥物屬于BCS II類的藥物一般具有低溶解性和高滲透性的特點(diǎn)，常見的此類藥物如環(huán)孢霉素(Cyclosporine)、灰黃霉素(Griseofulvin)、伊曲康唑(Itraconazole)等。BCS I藥物在體內(nèi)吸收沒有限速步驟，但BCS II類藥物有，它的限速步驟為溶出；又基于其高滲透性的特點(diǎn)，因此，提高藥物溶出速度是此類藥物增加生物利用度的重要方面。根據(jù)NoyesWhitney方程，影響藥物溶出速度(DR, dissolution rate)的因素主要包括：A：固體藥物的表面積，the surface area of the drug；D：溶解藥物的擴(kuò)散系數(shù)，the diffusion coefficient of the drug；h：擴(kuò)散厚度，the effective boundary layer thickness；Cs：藥物在胃腸道吸收位點(diǎn)出的飽和溶解度，the saturation concentration of thedrug under the local gastrointestinal conditions；Xd：藥物已溶出的量，the amount of drug already dissolved；V：溶解藥物所需的體液，the volume of the fluid available to dissolvethe drug。根據(jù)上述6個(gè)影響因素，我們一般是通過改造第1點(diǎn)和第4點(diǎn)（其它4點(diǎn)一般不易改變），即增加藥物的飽和溶解度或者增加藥物的比面積。原料藥晶型篩選或控制、減小粒徑、增加pH調(diào)節(jié)劑、晶型無(wú)定形化一般是提高BCS II類藥物溶出速率的常用方向。3）BCS III藥物屬于BCS II類的藥物一般具有高溶解性和低滲透性的特點(diǎn)，常見的此類藥物如阿替洛爾(Atenolol)、西米替丁(Cimetidine)、二甲雙胍(Metformin)等。BCS III藥物在體內(nèi)吸收的限速步驟為藥物在胃腸道膜中的滲透性。藥物物質(zhì)分子通過腸上皮入血有三種途經(jīng)：(1) 穿細(xì)胞途徑(TranscellularPathway)；(2) 載體介導(dǎo)的穿細(xì)胞途徑(Carrier-mediated Transcellular Pathway)；(3) 旁細(xì)胞途經(jīng)(ParacellularPathway)。其中，大部分的口服藥物選擇的是穿細(xì)胞途徑。所以，藥物分子固有的親脂性一般是基于藥物穿越腸上皮細(xì)胞的能力而決定，親脂性越強(qiáng)，則藥物小分子的滲透性越強(qiáng)。藥物小分子的親脂性與其化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。但親水性藥物分子一般會(huì)選擇通過旁細(xì)胞途徑透過腸細(xì)胞膜。因此，為了提高親水性藥物的滲透性，可通過增加滲透性增強(qiáng)劑(如脂肪酸、膽鹽、表面活性劑等)來(lái)加強(qiáng)親水性藥物等旁細(xì)胞途徑；但有些滲透性增強(qiáng)劑是對(duì)細(xì)胞膜有破壞性作用的。雖然BCS III類藥物在體內(nèi)吸收的限速步驟是藥物在胃腸道膜中的滲透性，但鑒于其安全性因素和有效性因素，臨床上更多的是將其制備成速釋制劑IR。4）BCS IV藥物BCS IV類藥物分子的挑戰(zhàn)是其低溶解性和低滲透性的特點(diǎn)，這兩點(diǎn)均形成了藥物體內(nèi)吸收的限速步驟。BCS IV類藥物的低溶解性和低滲透性的特點(diǎn)，導(dǎo)致其在體內(nèi)的吸收極易受體內(nèi)生理學(xué)方面的影響，如胃排空時(shí)間、藥物在胃腸道中傳遞的時(shí)間，所以，這類藥物展現(xiàn)出的體內(nèi)-體外差異性比較大，即構(gòu)建IVIVC的可能性低。體內(nèi)體外的差異性對(duì)藥物的開發(fā)和處方設(shè)計(jì)均是大的挑戰(zhàn)。BCS IV藥物與BCSII類藥物有相似之處，即均具有低溶解性的特點(diǎn)，因此，BCS IV藥