糖尿病診治新進展

糖尿病診治新進展從治療指南到臨床實踐,糖尿病概述,糖尿病是由于胰島素分泌絕對缺乏或/和相對缺乏（包括細胞衰變和胰島素抵抗)，胰島素的生物效應(yīng)降低(胰島素抵抗，胰島素敏感性降低，葡萄糖清除能力下降)，引起的以慢性高血糖為特征的一組代謝病。持續(xù)的高血糖會引起多器官的損害、功能異?；蛩ソ撸缪?、腎臟、神經(jīng)、心、腦及血管等。,WHO2型糖尿病流行病學資料,在發(fā)達國家，糖尿病在疾病致死原因中列第4位，在醫(yī)療花費中列第8位中國已成為擁有糖尿病人口最多的國家之一，估計糖尿病人數(shù)還會增加,BritishDiabeticAssociation,TheKingsFoundReport1996IDF:DiabetesAroundtheWorld,Belgium,1994,流行病學-WHO報告,全球糖尿?。汗罍y1994年約1.20億1997年約1.35億2000年約1.75億預測2010年約2.39億2025年約3.00億在發(fā)達國家上升45在發(fā)展中國家上升20021世紀在中國、印度、非洲某些發(fā)展中國家流行,糖尿病患者人數(shù)最多的三個國家,DiabetesCare1998;21(9):1414-1431,糖尿病人數(shù)（百萬）,不同年齡的糖尿病患病率已診斷與未診斷,比例%,0,5,10,15,20,25,20-44,45-54,55-64,65-74,已診斷,未診斷,年齡(歲),HarrisMIetal.Diabetes.1987;33:523-534,糖尿病并發(fā)癥患病率,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,糖尿病腎病,足損害,神經(jīng)病變,壞疽,MAU,蛋白尿,心梗,/,腦卒中,DiabetesCareDataCollectionproject1998,糖尿病慢性并發(fā)癥,高血壓2倍脂質(zhì)異常3倍冠心病4倍腎衰17倍,失明25倍截肢15倍,糖尿病的分類（病原學）,1型糖尿病2型糖尿病其它特殊類型妊娠糖尿病,ADA,DiabetesCare21,Suppl1,1998,1型糖尿病,免疫介導糖尿病：包含以前所稱IDDM或青少年發(fā)病糖尿病。本型是由于胰腺B細胞發(fā)生細胞介導的自身免疫反應(yīng)性損傷而引起。其標志有：ICA、IAA、GAD特發(fā)性糖尿病：具有1型糖尿病的表現(xiàn)而無明顯病因?qū)W發(fā)現(xiàn)，呈現(xiàn)不同程度的胰島素缺乏，頻發(fā)酮癥酸中毒，但始終無自身免疫反應(yīng)的證據(jù)。,成人晚發(fā)自身免疫性糖尿?。↙ADA）,LADA診斷要點：將2048歲發(fā)病，發(fā)病時多飲、多尿、多食癥狀明顯，體重下降快，BMI25，空腹血糖16.5mmol/L作為考慮診斷LADA的臨床基本點，加上空腹血漿C肽0.4nM/L，早餐空腹2兩饅頭餐后1小時或2小時C肽水平0.8nM/L，即C肽或胰島素水平呈低平曲線；或GAD抗體陽性，或HLADQB1鏈等57位點為非天門冬氨酸純合子（NA/NA）基因（易感基因）中的任意一項就考慮診斷LADA。,特殊型糖尿病,1、細胞遺傳缺陷（MODY)2、胰島素作用遺傳缺陷，如A型胰島素抵抗，脂肪萎縮性糖尿病等3、胰腺疾病，如胰腺炎、胰腺切除、腫瘤、血色病、纖維鈣化性胰腺病等4、內(nèi)分泌性疾病，如肢端肥大癥、庫欣綜合征、嗜鉻細胞瘤、胰升糖素瘤等5、藥物或化學因素誘致，如Vacor、糖皮質(zhì)激素、二氮嗪、苯妥英鈉、干擾素等6、感染，如先天性風疹，巨細胞病毒等7、少見的免疫介導性糖尿病，如抗胰島素受體8、遺傳性糖尿病綜合癥，如Klinefelter綜合癥、Turner綜合癥、Huntington舞蹈病、Prader-willi綜合癥等,MODY（青年人中的成年發(fā)病型糖尿病）,特點：1、診斷糖尿病時年齡0.3nmol/L，糖刺激后0.6nmol/L；5、有3代或3代以上常染色體顯性遺傳史。,1型和2型糖尿病的區(qū)別,1型2型所占比例5109095病因自身免疫遺傳環(huán)境發(fā)病年齡年輕成年發(fā)病肥胖少見多見家族史無有臨床癥狀三多一少明顯不明顯漏診率低高胰島素分泌明顯減少減少或相對增加胰島素作用不變明顯減弱酮癥常見少見,糖尿病代謝紊亂的病理生理,血糖升高葡萄糖利用減少肝糖輸出增加脂肪代謝紊亂消瘦，早期肥胖脂肪肝，F(xiàn)FATG酮癥高脂血癥血脂異常蛋白質(zhì)代謝紊亂負氮衡,高血糖的發(fā)生機理,胰島素分泌減少,肝糖生成增加,肝臟,高血糖癥,葡萄糖攝取減少,肌肉,AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(TypeII)Diabetes.3rded.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994,胰腺細胞胰島素缺乏,2型糖尿病的臨床表現(xiàn),三多一少乏力，虛弱視力模糊皮膚、齒齦、尿道感染周圍神經(jīng)病(PSMN)外陰瘙癢、陰道炎胃腸不適腎功能不全勃起功能障礙,糖尿病診斷標準(WHO1998)(每種檢查必須重復一次以確診),典型的糖尿病癥狀加隨機血漿葡萄糖濃度200mg/dL(11.1mmol/L)或空腹血漿葡萄糖(FPG)126mg/dL(7.0mmol/L)或OGTT2小時血漿葡萄糖200mg/dL(11.1mmol/L)糖尿病診斷和分類委員會DiabetesCare1998;21(suppl1):S5-S19,典型癥狀=多尿，多飲和不明原因的體重減輕隨機=無論何時進食，一天中的任何時間空腹=至少8小時無熱卡攝入要求使用葡萄糖負荷(75g)OGTT=口服葡萄糖耐量試驗,糖尿病的診斷標準,為什么空腹血糖由140mg/dL(7.8mmol/l)降低到126mg/dL(7.0mmol/l)?因為微血管和大血管病變發(fā)生在較低的空腹血糖水平，糖尿病患者可在空腹血糖仍未到達140mg/dl時已發(fā)生心血管病,死亡率增加，采用糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生的血糖閾值作為切割點，空腹血糖水平應(yīng)規(guī)定為126mg/dl(7.0mmol/L)，可符合糖負荷后2h血糖水平為200mg/dl(11,1mmol/L),這樣便于早期篩查，診斷并及時治療糖尿病。,糖尿病的診斷步驟,OGTT口服葡萄糖耐量試驗NGT糖耐量正常IGT糖耐量減低,糖尿病人隨診常規(guī),根據(jù)病情需要可定期門診：每周/每兩周/每月/每3個月/每半年/每年癥狀、飲食、病人自我監(jiān)測情況體格檢查:身高、體重、血壓、浮腫、血管搏動、皮膚神經(jīng)系統(tǒng)、眼底和白內(nèi)障、下肢(足)。輔助檢查：尿糖、酮體、蛋白、微量白蛋白尿、血糖(空腹和餐后)糖化血紅蛋白、HbA1c肝功、腎功、血脂(TC、TG、HDL-C)糖尿病教育:飲食、運動、個人衛(wèi)生指導合理用藥,糖尿病急性并發(fā)癥,糖尿病酮癥酸中毒(DKA)非酮癥高滲性糖尿病昏迷(HHS),DKAHHS,糖尿病慢性并發(fā)癥概述,微血管并發(fā)癥糖尿病視網(wǎng)膜病變糖尿病腎病外周神經(jīng)系統(tǒng)病變大血管并發(fā)癥冠狀動脈病腦血管病外周血管病,糖尿病大血管并發(fā)癥的危險因素,ChaitAetal.In:KahnRCetal,eds.JoslinsDiabetesMellitus.13thed.Philadelphia,Pa:Lea1994:648-664.,心腦血管病,動脈粥樣硬化家族史,吸煙,中心性肥胖,高胰島素血癥胰島素抵抗,血脂異常,高血壓病,糖尿病大血管病變的預防措施,嚴格控制血糖嚴格控制血壓糾正脂代謝紊亂控制體重戒煙適當服用抗凝劑，如抗血小板聚集劑阿斯比林,非藥物和/或藥物治療,糖尿病的治療,治療目的糾正體內(nèi)代謝異常消除癥狀，防止急、慢性并發(fā)癥（血管病變?yōu)橹鳎┓乐归L期高血糖引起的胰島細胞損傷恢復正常體重及體力,維持正常的社會活動,2型糖尿病治療的總策略,飲食控制合理的體育運動口服抗糖尿病藥1促胰島素分泌劑（磺酰脲類、非磺酰脲類）2雙胍類3葡萄糖苷酶抑制劑4胰島素增敏劑（格列酮類）胰島素（短效、中效、長效；動物或人體；胰島素類同物，給予方式)控制其它心血管危險因素-高血壓、血脂異常、吸煙、抗血小板聚集，減肥。,糖尿病控制目標,良好一般不良全血血漿葡萄糖空腹4.4-6.17.07.0Mmol非空腹4.4-8.010.010.0糖化血紅蛋白%7.5血壓mmHg130/80-140/90140/90,糖尿病控制目標,良好一般不良體重指數(shù)kg/m男1.11.1-0.94.0,飲食治療的目標控制和平衡代謝,盡可能維持接近正常的血糖水平預防和治療急性和慢性并發(fā)癥達到滿意的血脂水平通過合適的營養(yǎng)提高整體健康通過充足的熱量供給使成人達到和維持理想體重;保證兒童和青少年的正常生長和發(fā)育;滿足妊娠和哺乳婦女代謝增長的要求，或消耗性疾病如肺結(jié)核病康復的需要,糖尿病人的熱量供給(千卡kg標準體重),勞動強度肥胖正常消瘦臥床1515-2020-25輕體力勞動20-253035中體力勞動303540重體力勞動354040-50,大慶研究:飲食和運動預防IGT發(fā)展成2型糖尿病,0,10,20,30,40,50,60,70,對照,飲食,運動,飲食+運動,6年糖尿病發(fā)生率,潘孝仁等DiabetesCare1997;20:537-44,%,IGT糖耐量異常,6年糖尿病發(fā)生率,糖尿病口服降糖藥,磺脲類、非磺脲類(促胰島素分泌劑)雙胍類-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類,磺脲類藥物的作用機制(一),刺激胰島素分泌,降低肝糖生成,肝臟,血糖控制,增葡萄糖攝取,肌肉,胰腺,ADA.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(TypeII)Diabetes.3rded.Alexandria,VA;AmericanDiabetesAssociation;1994,磺脲類藥物的作用機制(二),磺脲類藥物與細胞膜磺脲類受體結(jié)合，影響鉀離子通道鉀離子外流受阻，細胞去極化鈣離子內(nèi)流鈣離子刺激胰島素顆粒移動至細胞膜，并釋放胰島素,葡萄糖,ATP敏感的K+通道關(guān)閉,GLUT-2,胰島素,Ca2+通道開放,胰島素,葡萄糖,6-磷酸葡萄糖,葡萄糖激酶,去極化,細胞排顆粒作用,顆粒轉(zhuǎn)位,K+通道關(guān)閉,糖酵解,K+,ATP,去極化,K+,磺脲類藥物,磺脲類藥物的受體,磺脲類藥物種類及特點,劑量半衰期作用持續(xù)最大劑量代謝產(chǎn)物(mg)(小時)時間(小時)(mg)第一代甲磺丁脲5004-56-103000弱活性氯磺丙脲1003624-72500強活性第二代格列吡嗪52-416-2430無活性格列本脲2.510-1616-2415中度活性格列齊特8010-1224320無活性格列喹酮301-28180無活性格列美脲19168無活性,磺脲類藥物總結(jié),刺激胰島素分泌平均血糖水平降低60mg/dl,平均HbA1c降低1-1.5%（當FBG8.5mmol/L,PBG12mmol/L，有望降至正常。若FBG10mmol/L，單用效差。）副作用包括低血糖，可能增加體重腎/肝功能不全,充血性心衰患者慎用,雙胍類藥物作用機制（一）,胰島素分泌減少,減少肝糖輸出,肝臟,控制血糖,增加肌肉葡萄糖攝取,肌肉,胰腺,AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(TypeII)Diabetes.3rded.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994,一、抑制腸道吸收糖類，二、可增加外周組織（例如肌肉）對葡萄糖的攝取和利用；三、抑制糖原的異生；四、不刺激胰島素分泌，而增強胰島素與受體結(jié)合。對正常人并無降糖作用，故單獨應(yīng)用不引起低血糖。五、可降脂、降低血液濃度。對IGT效果很好。減少心血管疾病發(fā)生。,雙胍類藥物作用機制（二）,二甲雙胍總結(jié),降低胰島素抵抗與磺脲類降糖作用相似不增加體重單獨用藥不引起低血糖反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng)常見可能出現(xiàn)乳酸性酸中毒危險可能有藥物相互作用腎/肝功能不全,充血性心衰患者禁用,a-糖苷酶抑制劑作用機制,a-糖苷酶抑制劑競爭性結(jié)合a-糖苷酶，抑制葡萄糖淀粉酶的活性，阻止淀粉多糖分解成葡萄糖，從而延緩葡萄糖的吸收，以降低餐后高血糖。,降低餐后血糖(ppPG)和胰島素水平對正采用通過飲食，磺脲類，二甲雙胍或胰島素治療的2型糖尿病患者仍不能控制餐后高血糖者可應(yīng)用.單獨用藥不會出現(xiàn)低血糖胃腸道不良反應(yīng)常見（排氣，腹脹，腹瀉），影響服藥順應(yīng)性,a-糖苷酶抑制劑總結(jié),噻唑烷二酮類的作用機制,胰島素分泌減少,減少肝糖輸出,肝臟,控制血糖,增加肌肉葡萄糖攝取,肌肉,胰腺,AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(TypeII)Diabetes.3rded.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994,主要作用是增強靶組織對胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗。,噻唑烷二酮類作用機制,降低胰島素抵抗，改善血糖和甘油三酯4周顯效，8-12周達到最大療效與擴容相關(guān)的輕度降低血紅蛋白和紅細胞壓積增加體重少見，可能與脂肪轉(zhuǎn)移到皮下組織和水潴留相關(guān)肝酶升高（曲格列酮2.2%比安慰劑0.6%，已禁用)需每月測ALT/AST，連續(xù)8個月；,噻唑烷二酮類總結(jié),2型糖尿病的藥物聯(lián)合治療,肥胖或超重的2型糖尿病患者的治療程序：飲食、運動和體重控制失敗后加用雙胍類、TZD、或-糖苷酶抑制劑；若失敗則上述兩種藥物之間的聯(lián)合或上述一種藥物加磺脲類或格列耐類；再失敗加用胰島素或胰島素治療。,體重正常的2型糖尿病患者的治療程序：飲食、運動和體重控制失敗后加用磺脲類或格列耐類和雙胍類、或-糖苷酶抑制劑；若失敗則聯(lián)合磺脲類或格列耐類和雙胍類和/或-糖苷酶抑制劑和加上TZD；再失敗加用胰島素或改為胰島素治療。,2型糖尿病胰島素治療的指征,最大劑量的口服藥物不能控制血糖水平急性創(chuàng)傷、應(yīng)激、感染或外科手術(shù)期間出現(xiàn)體重下降，酮癥和/或酮尿和/或嚴重的高血糖癥狀妊娠及哺乳腎臟病變、糖尿病眼底病變III期以上對磺脲類藥物過敏或有嚴重反應(yīng)者嚴重消瘦、一般情況較差者合用大劑量糖皮質(zhì)激素及其他升血糖藥物者,糖尿病控制與并發(fā)癥的研究(DCCT),目的研究血糖控制對1型糖尿病并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展的影響設(shè)計病人被隨機分配至傳統(tǒng)治療組或使用胰島素(多次注射、滴注泵）并進行血糖監(jiān)測的強化治療組病人1441例1型糖尿病人,平均隨訪6.5年,NEnglJMed.1993;329:977-986.,DCCT血糖控制水平,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,HbA1c(%),傳統(tǒng)治療,強化治療,年,0,6,7,8,9,10,11,DCCT:強化血糖控制降低了糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和進展,并發(fā)癥危險性下降(%)可信區(qū)間(95%)視網(wǎng)膜病變出現(xiàn)7662-85(一級預防)視網(wǎng)膜病變進展5439-66(二級預防)尿蛋白排泄(mg/24hr)403921-523005419-745年中臨床腎病*6038-74*除外了開始時就患有臨床期腎病的病人N1441HoodwertBJetal,CleveGlinJMed,1994;61:34-37,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,5,6,7,8,9,10,11,12,DCCT:血糖控制水平與慢性并發(fā)癥的關(guān)系并發(fā)癥的關(guān)系,DCCTResearchGroup,Diabetes,1996;45:1289-1298,概率,糖化血紅蛋白(%),數(shù)值以均數(shù)表示,治療9年的視網(wǎng)膜病變進展的累積發(fā)生率(概率)與糖化血紅蛋白的關(guān)系,確定強化血糖控制是否會降低2型糖尿病病人臨床并發(fā)癥的發(fā)生評價各種治療方法對治療2型糖尿病的相對效果病人分別接受單純飲食控制或氯磺丙脲、格列本脲(優(yōu)降糖)、胰島素或二甲雙胍(僅肥胖病人)的治療5102名新診斷的無癥狀2型糖尿病人入選，4209名被隨機進行治療，平均隨訪11年,設(shè)計,英國前瞻性糖尿病研究TheUnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy(UKPDS),目的,病人,UKPDS的血糖控制,HbA1c(%),年,0,3,6,9,12,15,0,9876,對照組,強化治療,UKPDS各種不同治療HbA1C水平,年,HbA1c,4,5,6,7,8,9,10,11,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,傳統(tǒng)治療,二甲雙胍,磺脲類或胰島素,單一治療的有效率UKPDS肥胖病人9年隨訪,對肥胖的病人，二甲雙胍的作用與格列本脲(優(yōu)降糖)相似FPG=空腹血漿葡萄糖；HbA1C=糖化血紅蛋白(均取中位數(shù))條柱圖表示每年截止分析時的病人總數(shù),中位FPG(mmol/L),中位HbA1C(%),5,6,7,8,9,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,500,