ARB作用機制及其臨床應用ppt課件

ARB作用機制及其臨床應用,1,腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS),傳統(tǒng)的RAS含義是血管緊張素原在腎素的作用下形成十肽的血管緊張素I(AngI),AngI在ACE的作用下轉換成八肽的AngII,AngII再作用于它的特異性的受體,引起氧化應激,血管收縮,細胞增殖,醛固酮分泌增加,從而造成血壓升高,重塑等一系列病理作用.,2,3,血管緊張素原,AngI,AngII,AT1受體,AT2受體,AT3受體,AT4受體,Ang-(1-7),血管收縮,增殖基質(zhì)形成,醛固酮分泌,血管舒張,抗增殖,凋亡,?,血管完整性,AT(1-7)受體,血管舒張,抗增殖,ACE,ACE,無活性的肽,腎素,肽鏈內(nèi)切酶,目前認識的RAS系統(tǒng)全貌,4,激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)(KKS),KKS系統(tǒng):激肽原在激肽釋放酶的作用下生成緩激肽(BK),BK作用于B2受體,升高NO,前列腺環(huán)素,內(nèi)皮衍生超極化因子和tPA,引起血管擴張,抗增殖,抗氧化應激等有利作用,拮抗AngII的不良反應.,5,激肽原,激肽釋放酶,緩激肽,BKB2受體,血管擴張,NO前列腺素EDHF,無活性肽,ACE,6,血管緊張素II形成途徑,1.ACE途徑2.非ACE途徑:激肽釋放酶型絲氨酸蛋白酶途徑和糜蛋白酶型絲氨酸蛋白酶途徑3.非腎素途徑,7,AngII的產(chǎn)生途徑,Ang,AngI,AngII,Renin,腎素樣酶,ACE,tPA,組織蛋白酶G,BK釋放酶型絲氨酸蛋白酶,糜蛋白酶型絲氨酸蛋白酶,8,血管緊張素II受體,AT2,AT1,AT3,胎兒組織普遍表達在成人組織和修復過程獨特血管舒張抗增殖抗生長凋亡分化神經(jīng)元再生抗氧化,普遍表達血管收縮醛固酮分泌腎素抑制腎小管鈉的再吸收血管加壓素的分泌細胞肥厚和生長鈣轉運促纖維化促進氧化和炎癥,?,AT4,在兔,豚鼠的腦心臟表達,刺激內(nèi)皮細胞分泌PAI-1,維持血管的完整性,9,血管緊張素II和靶器官的損害,AII,AT1受體,動脈粥樣硬化血管收縮,血管增厚內(nèi)皮功能失調(diào),LV肥厚纖維化,重構心肌凋亡,GFR下降蛋白尿醛固酮釋放腎小球硬化,卒中,高血壓心肌梗死,心力衰竭,腎功衰竭,死亡,10,血管緊張素II受體阻滯劑(ARB),ARB能與ACE,非ACE途徑產(chǎn)生的AngII的AT1受體特異性結合,對AngII不良反應的阻斷比ACEI更直接.應用ARB之后引起AngII的升高,與AT2受體結合加強,發(fā)揮其有利的作用,而對緩激肽系統(tǒng)的影響較小.,11,血管緊張素原,AngI,AngII,AT1,AT2,AT3,AT4,ACE,激肽原,緩激肽,BK2受體,無活性肽,Ang(1-7),AT(1-7)受體,ACE,無活性肽,ARB,ACEI,ACEI,血管擴張,NO,12,ARB和ACEI的比較,1.ACEI抑制了所有的AT1,AT2受體效應,同時加強了KKS的作用,緩激肽的降解減少,ACE對B2受體的抑制作用減弱,B2受體對BK的敏感性升高,Ang(1-7)升高;2.ARB則完全阻斷AngII與AT1受體的結合,增強了AT2受體后效應,AT2受體活化可使激肽釋放酶的活性升高,緩激肽的水平升高(程度較ACEI明顯弱),13,ARB與ACEI的比較及ARB的優(yōu)勢,兩者均有,不同點,相同降壓效果相同的抑制ECM生成抗動脈粥樣硬化促進ECM的降解抑制各種促炎癥因子表達,ARB有無與倫比的耐受性對內(nèi)皮素抑制更明顯不受ACE基因多態(tài)性的影響對腎功能影響較小,14,ARB的臨床應用,15,1.ARB在高血壓治療中的作用,ARB的降壓效應的發(fā)揮是通過雙重機制實現(xiàn)的,即通過抑制AII系統(tǒng)中的AT1受體及刺激AT2受體.1.通過與AT1受體結合,完全阻斷AngII的直接收縮血管作用(包括非ACE途徑生成的AII),降低外周血管阻力;2.通過激活AT2,可以通過內(nèi)皮細胞來源的緩激肽和前列腺素的釋放而介導血管擴張劑NO的生成.3.通過抑制醛固酮的分泌,抑制腎小管的水鈉的重吸收,使血壓下降;4.通過抑制II的促血管平滑肌細胞,心肌細胞的增殖作用,防止血管壁增厚和心肌肥厚;5.通過拮抗AII的血管交感神經(jīng)興奮的作用,抑制中樞或外周交感神經(jīng)系統(tǒng),16,理想的降壓藥應該具有良好的降壓療效和靶器官保護作用.而ARB作為一種新型的降壓藥物,具有高的選擇性和特異性,可以高效,平穩(wěn)的控制血壓.與其他的降壓藥比較研究提示,在降壓效果方面,ARB同CCB,受體阻止劑等具有同樣的降壓效果.而ARB卻具有更好的靶器官保護.,17,LosartanInterventionForEndpointReductioninHypertensionStudy,LIFE-2002,18,LIFE研究主要結論,與阿替洛爾相比,Losartan治療高血壓的益處:1.降低心腦血管發(fā)病率和心腦血管死亡13%2.減少腦卒中的發(fā)病率25%3.降血壓作用相同,19,2.ARB在心力衰竭治療中的應用,20,慢性收縮性心力衰竭的標準治療藥物,ACEI,阻滯劑,+,利尿劑,+,地高辛,+,控制容量,減慢病變進展,21,Val-HeFT和CHARM試驗,評價:在最佳治療基礎上(ACEI/-阻滯劑/利尿劑/地高辛)加用頡沙坦/康德沙坦,能否進一步降低死亡率和病殘率.,22,結論,1.ARB治療慢性收縮性心衰是有效的,顯著降低心血管病死亡和病殘,但是未證實相當于或是優(yōu)于ACEI,因此作為心力衰竭的二線藥物的地位得到確立.2.ACEI和ARB合用有相加的效益.3ARB,ACEI,阻滯劑三者合用可能是安全的4.ARB可以用于不能耐受ACEI的患者.,23,3.ARB在腎臟疾病中的應用,1.血流動力學作用:能擴張出球小動脈入球小動脈,降低球內(nèi)高壓.2.減少蛋白尿:AngII能改變腎小球濾過膜孔徑屏障,增加大孔物質(zhì)的通透性,ARB可以改善腎小球濾過膜選擇通透性.3.ARB還可以抑制細胞增殖,肥大,減少腎小球細胞外基質(zhì)蓄積.4.促進尿酸的排泄,降低血尿酸水平.流行病學研究提示,血尿酸升高是心衰,冠心病,糖尿病患者心血管事件發(fā)生的先兆.LIFE試驗分析發(fā)現(xiàn),氯沙坦降低終點事件發(fā)生的風險至少部分與其降低血尿酸有關.,24,ARB和ACEI在腎臟的作用的比較,參數(shù),ARB,ACEI,蛋白尿,尿酸,腎小球濾過率,高鉀血癥,?,血壓下降,AT2受體刺激,緩激肽水平,AngII水平,25,動物實驗證實,特異阻斷AT2受體更有益于保護腎臟的結構和功能.在NDN治療中,ARB缺乏大規(guī)模,多中心的RCT研究.最近COOPERATE研究的發(fā)表初步表明,ARB在NDN中可能同樣具有良好的腎臟的保護作用.,26,4.ARB在糖尿病中的應用,1.ARB在糖尿病腎病中,除了降低球內(nèi)壓,改善濾過膜的通透性以外,目前突破性研究顯示，血管緊張素本身可造成腎小球足突細胞的形態(tài)改變，促進足突細胞凋亡，使之數(shù)量下降（足突細胞越少，蛋白尿就越多），1.ARB在糖尿病恰可阻斷這一過程，從而改善足突細胞的功能，減少蛋白尿。2.預防型糖尿病的可能機制有：改善胰島血流、增強胰島素敏感性、減少肝臟胰島素的清除以及促進脂肪細胞分化?？纱龠M大脂肪細胞轉變?yōu)樾≈炯毎?，因為小脂肪細胞對胰島素無抵抗，因此增加了胰島素受體的數(shù)量，從而進一步增加胰島素的敏感性。3.替米沙坦的分子結構與過氧化物增殖活化受體（）激動劑吡格列酮相似，能部分激動，是唯一可同時阻斷受體和激動受體的。它不僅增加了胰島素敏感性，還可能改善胰島素抵抗，但卻無噻唑烷二酮類降糖藥水鈉潴留和致肥胖的副作用，這對代謝綜合征和糖尿病患者預防心腦血管病可能具有重要意義。,27,BenefitofARBindiabets:importantfingdingsof3majorclinicaltrials,1.RENAAL(2001)-losartancomparedtoplaceboreducedtheriskofdiabeticnephropathydevelopingtorenalfailure.2.IRMAII(2001)-higherdosesoftheirbesartanreducedtheriskofprogiessionofrenalinsufficiency.3.IDNT(2001)-irbesartancomparedtotheCCBprovidedbetterrenalprotectioninhypertenhsiontype2diabeticsreducingthechanceofdiabeticnephropathydevelopingtorenalfailure.,28,ADA指南,2002年,美國糖尿病學會(ADA)制定的糖尿病治療指南指出:1型糖尿病伴微量白蛋白尿或臨床蛋白尿者無論有無高血壓,均應首選ACEI類藥物;2型糖尿病合并高血壓并伴有微量蛋白尿或臨床蛋白尿者,應首選ARB類藥物治療;如果一類藥物不能耐受,可選擇另一類代替。,29,ARB和ACEI聯(lián)合應用,ADA推薦將ARB作為2型糖尿病患者腎臟保護的首選藥物.但是這一建議沒有考慮心腦血管的保護.最近一項MICRO-HOPE研究