選擇性β2受體激動劑的發(fā)展與臨床應(yīng)用.doc

【關(guān)鍵詞】 選擇性2受體激動劑；發(fā)展；臨床應(yīng)用選擇性2受體激動劑是目前臨床應(yīng)用最廣、種類最多的支氣管解痙劑，尤其是2受體激動劑的吸入劑型已廣泛應(yīng)用于支氣管哮喘急性發(fā)作的治療，可有效地緩解哮喘的急性癥狀。本文就選擇性2受體激動劑的發(fā)展及近期臨床應(yīng)用作簡要綜述。1 2受體激動劑的發(fā)展概況 受體激動劑應(yīng)用臨床治療哮喘病已有近百年的歷史，在20世紀(jì)初先后發(fā)現(xiàn)了包括麻黃堿、腎上腺素、異丙腎上腺素等腎上腺能受體激動劑，因這些藥物對2腎上腺能受體選擇性較差，具有較強的心血管副作用，現(xiàn)已很少用于支氣管哮喘的治療。自20世紀(jì)60年代以來，具有選擇性較強、療效好、副作用少的短效2受體激動劑逐漸進入臨床，此后先后發(fā)現(xiàn)了30余種2受體激動劑。進入80年代后期，隨著長效2受體激動劑的出現(xiàn)，使每日用藥次數(shù)由過去的46次減為12次，尤其是配合吸入方式給藥，在緩解哮喘癥狀方面取得良好療效。同時由于這些長效2受體激動劑對2腎上腺能受體具有較強的選擇性，大大降低了藥物副作用的發(fā)生率。近年來許多藥理學(xué)家及哮喘病專家從分子藥理學(xué)水平對2受體激動劑治療哮喘的作用機制進行了更加深入的研究，并取得很大進展，也使-2受體激動劑的選擇性更強，療效更好的新劑型不斷問世，使2受體激動劑成為目前緩解哮喘急性癥狀的首選藥物。 選擇性2受體激動劑可分為短效、中效、長效三大類。短效類：沙丁胺醇（Salbutamol）、奧西那林（Orciprenaline）、克倫特羅(Clenbuterol)、氯丙那林（Clorprenaline）、班普特羅（Reproterol）、比妥特羅（Bitolterol）、瑞米特羅（Rimiterol）。 中效類：特布他林（Terbutaline）、非諾特羅（Fenoterol）、妥布特羅（Tulobuterol）、布澤特羅（Broxaterol）、比奴特羅（Pynoterol）、匹布特羅（Pirbuterol）、環(huán)克特羅（Cycloclenbuterol）、馬布特羅（Mabuterol）。 長效類：沙美特羅（Salmeterol）、佛莫特羅（Formoterol）、班布特羅（Bambuterol）、普卡特羅（Procaterol）。 選擇性2受體激動劑治療支氣管哮喘的藥理機制是由于選擇性刺激呼吸道內(nèi)的2腎上腺能受體，從而松弛氣道平滑肌，達到支氣管擴張效應(yīng)。2腎上腺能受體廣泛分布于支氣管平滑肌和肺組織內(nèi)，在氣道平滑肌細胞、肥大細胞、纖毛上皮細胞和肺上皮型上皮細胞的表面均有大量的2受體。激動劑進入體內(nèi)后與氣道平滑肌細胞表面的具有高親力狀態(tài)的2腎上腺能受體結(jié)合并相互作用，借助核苷酸偶合蛋白，激活腺苷酸環(huán)化酶，該酶將三磷酸腺苷轉(zhuǎn)變成3、5環(huán)磷酸腺苷（cAMP）,使cAMP在細胞內(nèi)的濃度增加。CAMP將信息傳遞給細胞內(nèi)的蛋白激酶A，產(chǎn)生脫羧酶作用，并抑制肌球蛋白的磷酸化使其輕鏈激酶的活性降低，刺激了胞內(nèi)的鈣離子泵，使胞內(nèi)鈣離子排除細胞外，胞外離子濃度降低，造成胞內(nèi)粗細絲微細結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，導(dǎo)致肌節(jié)延長，從而松弛氣道平滑肌。2 各類主要選擇性2受體激動劑的臨床應(yīng)用2.1 短效類以沙丁胺醇為代表沙丁胺醇一般以氣霧吸入給藥，可迅速緩解哮喘急性癥狀，口服給藥用于頻發(fā)性或慢性哮喘的癥狀控制和預(yù)防發(fā)作。靜脈注射或滴注的平喘效果并不比氣霧吸入強，而作用持續(xù)時間短，骨骼肌震顫和代謝紊亂等不良反應(yīng)較多見，因而不常采用。沙丁胺醇僅用于病情緊急需要即刻緩解氣道痙攣者。氣霧吸入給藥，除直接作用與氣道平滑肌外，小部分吸收入支氣管靜脈到右心室，然后進入肺循環(huán)，所以這種給藥方法最快，對心臟作用最小。而口服給藥需在血液濃度達到一定水平方能奏效，有一定的心臟反應(yīng)，因此目前推薦氣霧吸入方式給藥。其擴張支氣管的作用強度約為異丙基腎上腺素的1020倍，而對心血管的副作用僅為異丙基腎上腺素的1/10，作用持續(xù)時間為異丙基腎上腺素的34倍。因該藥起效快，故適用于解除哮喘急性發(fā)作、喘息型支氣管炎和COPD病人的支氣管痙攣，亦可用于運動性哮喘的預(yù)防。本品尚有血管擴張及抑制子宮平滑肌收縮的作用，還可試用于充血性心力衰竭、急性心肌梗死、降低COPD患者的肺動脈高壓、家族性高血鉀性周期性麻痹、早產(chǎn)等病。應(yīng)用過程中的不良反應(yīng)主要有：（1）、骨骼肌震顫。四肢和面頸部為好發(fā)部位。（2）、心臟反應(yīng)。一般治療量時少見，但超過治療量數(shù)倍至幾十倍，可見竇性心動過速，但無嚴(yán)重心率失?；蛑卸局滤赖牟±龍蟾妗＃?）代謝紊亂。可引起血乳糖和丙酮酸升高，并出現(xiàn)酮體。在糖尿病患者應(yīng)用時尤其注意。過量應(yīng)用或與糖皮質(zhì)激素合用時，可能引起低血鉀，從而導(dǎo)致心率失常。其它各種短效-2受體激動劑也主要用于支氣管哮喘和喘息型支氣管炎、COPD所至的支氣管痙攣等癥?？偟奶攸c為起效快、支氣管擴張作用較強、對心血管系統(tǒng)影響較少，但藥效持續(xù)時間短，一般為5小時左右。有研究表明1，2：沙丁胺醇聯(lián)合溴化異丙托品（ipratropium bromide）霧化吸入治療哮喘急性發(fā)作較單用沙丁胺醇有效。對于在哮喘發(fā)作期喘樂寧（含沙丁胺醇）并愛喘樂（含溴化異丙托品）聯(lián)合用藥，能迅速有效的擴張支氣管，療效佳，減少了藥物對全身的副作用更安全3 。有研究觀察到克倫特羅與溴化異丙托品聯(lián)合吸入較單用克倫特羅臨床癥狀減輕更明顯，且這種差異在吸藥后40分鐘更大，表明溴化異丙托品參與了支氣管的擴張4。2.2 中效類以特布他林為代表因其起效較短效2受體激動劑慢，而藥效持續(xù)時間有較長效2受體激動劑短，故其應(yīng)用率近期相對下降。其主要臨床應(yīng)用是用于支氣管哮喘、喘息型支氣管炎、COPD及其它肺部疾病所致的支氣管痙攣等癥。2.3 長效類以班布特羅為代表，選擇性更強，作用持續(xù)時間較長，可以較有效地預(yù)防支氣管哮喘的發(fā)作，特別是夜間哮喘的發(fā)作，目前在臨床上應(yīng)用廣泛，較為重視。2.3.1 沙美特羅本品是英國Glaxo 公司的子公司AllenHanburgs于1990年12月3日在英國首次推出的長效2興奮劑。是近20年來在哮喘治療方面的首次重大突破。是第一個具有明顯抗炎活性的支氣管擴張藥。近年研究表明沙美特羅的藥用機理與短效2受體激動劑并不相同，其藥理作用可以被2受體拮抗劑迅速而完全的扭轉(zhuǎn)，其長效機制與其側(cè)鏈結(jié)構(gòu)有關(guān)。結(jié)構(gòu)中長而無極性的側(cè)鏈不影響其2受體激動劑活性，但可以緊貼細胞膜與2受體外位點結(jié)合，使分子的柔性頭部自由地與受體的活性位點相互作用，激動2受體。由于沙美特羅尾部結(jié)構(gòu)與受體外位點結(jié)合，使之不易脫離外位點受體，從而作用強而持久（12小時）。該藥對2受體具有較高的選擇性，其對2受體的作用強度為受體的5萬倍，故心血管作用極少。動物實驗證明，沙美特羅具有一定的氣道抗炎作用，其抗炎作用強度是沙丁胺醇的1020倍。臨床研究表明沙美特羅可以雙相抑制變應(yīng)原誘發(fā)的速發(fā)相哮喘反應(yīng)和遲發(fā)相哮喘反應(yīng)，進一步提示該藥具有抗炎作用。沙美特羅也抑制組胺、白三烯C4、白三烯D4及前列腺素D4等炎性介質(zhì)釋放抑制血小板活化因子(PAF)及抗原所致的嗜酸粒細胞浸潤5經(jīng)過長達數(shù)年規(guī)律用藥的臨床觀察，證實沙美特羅不像其它中短效2受體激動劑長期使用可能引起氣道反應(yīng)性增高，而且單劑量吸入還可以抑制由組胺、乙酰甲膽堿或運動誘發(fā)的正常人和哮喘病人氣道高反應(yīng)性，提示了該藥與其它中短效2受體激動劑有不同的藥用機理。沙美特羅適用于哮喘（包括夜間哮喘和運動性哮喘）的長期維持治療，以及12歲以上兒童伴有可逆性氣道阻塞的支氣管痙攣的預(yù)防治療。2.3.2 佛莫特羅佛莫特羅的長效作用是由于其側(cè)鏈結(jié)構(gòu)較長和親脂性較強而與2受體結(jié)合牢固有關(guān)。該藥能使1秒用力呼氣容積（EFV1）、用力肺活量（FVC）和呼氣峰流速（PEF）增加，吸入后數(shù)分鐘即可減少特殊氣道阻力，在2小時內(nèi)達到支氣管擴張作用，維持12小時。其支氣管擴張作用明顯比同劑量的的沙丁胺醇和特布他林要強?？诜任肫鹦?，但作用時間長。佛莫特羅的長效作用和它的親脂性有關(guān)6。給藥方式不同則產(chǎn)生不同的效果，吸入佛莫特羅使支氣管擴張作用持續(xù)長效，而口服則作用時間與短效的腎上腺素2受體興奮劑沙丁膿醇相似。口服佛莫特羅80g,4小時后，擴張作用最強，其效應(yīng)與口服沙丁胺醇4mg相當(dāng)，且作用持久。臨床研究表明，佛莫特羅既可降低由乙酰膽堿誘發(fā)的氣道高反應(yīng)性，又可抑制變應(yīng)原引起的遲發(fā)相哮喘反應(yīng)，提示本品還具抑制炎癥介質(zhì)釋放，發(fā)揮抗炎作用，這與其能抑制人嗜堿性細胞和肺肥大細胞釋放組胺有關(guān)，其作用是沙丁胺醇的400倍，與酮替芬相當(dāng)。佛莫特羅可抑制血管透性增加和抑制炎性細胞的聚集7佛莫特羅還可抑制皮下注射抗IgE抗體所致的速發(fā)和遲發(fā)反應(yīng)。健康志愿者在IgE激發(fā)前2分鐘吸入本品1100g就能抑制劃痕和突發(fā)反應(yīng)，其作用強度為特布他林的50倍。吸入20g就可抑制劃痕和突發(fā)反應(yīng)至少24小時，而特布他林500g僅能維持8小時。在哮喘激發(fā)實驗中，本品對過敏反應(yīng)抑制作用至少與其它2受體激動劑相當(dāng)。成人，在粉塵螨過敏原激發(fā)前4小時給予12g本品氣霧劑，對激發(fā)的防護作用比特布他林強。在乙酰甲膽堿激發(fā)前4小時給予12g本品，其保護作用比激發(fā)前2小時給予200g沙丁胺醇氣霧劑或激發(fā)前5小時給予250g特布他林氣霧劑的保護作用強。12例哮喘患者，吸入本品24g或沙丁胺醇200g，二者比較對防止冷空氣過度通氣引起的支氣管痙攣的作用時間分別為8小時和3小時(0.0001)。本品適用于支氣管哮喘、喘息型支氣管炎和COPD引起的支氣管痙攣，尤其是預(yù)防夜間哮喘的發(fā)作。沙美特羅和佛莫特羅對2受體均有高度選擇性興奮作用，與短效劑沙丁胺醇等比較，由于前者有較強的趨脂性，對支氣管平滑肌細胞膜的2受體結(jié)合更緊密、持久，故療效恒定持久。動物實驗發(fā)現(xiàn)沙美特羅或佛莫特羅使支氣管平滑肌松弛后，再加入受體阻滯劑索他洛爾(sotaloI)雖可逆轉(zhuǎn)平滑肌的松弛，若將索他洛爾洗滌清除，則沙美特羅和佛莫特羅的舒張平滑肌作用仍保存，而沙丁胺醇則無此作用8。 Butchers等通過致敏肺組織碎片的研究發(fā)現(xiàn)沙美特羅和佛莫特羅均有阻止肺組織釋放組胺和白介素的作用，并以前者作用更強9 。沙美特羅和佛莫特羅亦可對抗由醋甲膽堿如（methacholine）和組胺引起的支氣管狹窄反應(yīng)10，并對運動誘發(fā)哮喘具有預(yù)防作用。一些作者11對SaI和For進行長期治療(112mo)隨訪觀察，治療期間患者哮喘癥狀和清晨PEF值均見持續(xù)改善，且短效2受體興奮劑的用量明顯減少，并末發(fā)現(xiàn)因長期吸入而致氣道反應(yīng)性增高者。福莫特羅的體內(nèi)外活性：在體內(nèi)灌注福莫特羅后30min內(nèi)使電刺激引起的離體氣管平滑肌的收縮呈松弛狀態(tài)并維持在7h以上。在體外，福莫特羅對腎上腺素2受體作用較異丙腎上腺素(isoprenaline.Iso)強5倍12，而對腎上腺素受體的作用比異丙腎上腺素Iso弱10000倍對腎上腺素2受體的作用較沙丁胺醇強5倍12。其機制可能與其誘導(dǎo)高親合狀態(tài)的腎上腺素2受體形成有關(guān)13。腎上腺素2受體興奮劑對人體離體氣管作用的強弱順序依次為：福莫特羅（Fornoterol）非諾特羅(fenoterol)沙丁胺醇(salbutamol腎上腺素(adrenaline)特布他林(terbutaline)14。2.3.3 班布特羅班布特羅是特布他林的前體藥物。特布他林藥理學(xué)上的活性部分與間苯二酚2個酚羥基團相聯(lián)結(jié)，如果其中之一被阻斷，那么它就失去了活性。班布特羅的分子結(jié)構(gòu)中，2個酚羥基團各自和二甲基氨基甲酸脂結(jié)合，后者參與了血漿膽堿脂酶的可逆性抑制，其中之一為班布特羅分解代謝為特布他林所需的酶。隨著水解的進行，血漿膽堿脂酶的活性下降，結(jié)果使得轉(zhuǎn)換為特布他林的量明顯減少。因此，班布特羅通過調(diào)節(jié)自身水解代謝的速度起到了“內(nèi)儲備”的作用，口服后保證了特布他林血漿濃度的恒定。小鼠動物模型證明班布特羅與肺組織有很高的親和力，Ryrfeldt等將小鼠單次灌胃氚標(biāo)記的班布特羅（1mol/kg）后12小時，測定組織/血漿濃度比，肺為25倍，骨骼肌為2.5倍，腦部為2.4倍。因此本藥比其它2受體激動劑的震顫、心悸的副作用輕。以及增加粘墨纖毛的廓清能力。Fleetham等觀察了班布特羅的療效，將108例哮喘病人分成三組，其中兩個治療組、一個安慰組，2個治療組分別給予班布特羅10g或20g，每晚1次。結(jié)果發(fā)現(xiàn)PEF的改善程度與劑量有關(guān)，20mg/d劑量組與安慰組比較有顯著統(tǒng)計學(xué)意義；并注意到20mg/d劑量組比10mg/d劑量組起效更快，且療效持久。Petrie等研究了26例經(jīng)糖皮質(zhì)激素和吸入2激動劑治療不滿意的夜間哮喘病人，發(fā)現(xiàn)每晚口服一次班布特羅20mg后，夜間憋醒次數(shù)和吸入2激動劑的次數(shù)明顯減少。2.3.4 普卡特羅普卡特羅對支氣管的2受體具較高的選擇性，擴張支氣管作用強而久。本藥還有抗過敏作用，經(jīng)豚鼠和大白鼠的氣道激發(fā)實驗，說明該藥不但可抑制速發(fā)型的氣道阻力增加，也可抑制遲發(fā)型的氣道反應(yīng)性增加。以家鴿實驗研究本藥對呼吸道纖毛運動的影響，發(fā)現(xiàn)有促進纖毛運動，增呼吸道防御的作用。其氣道抗炎作用也明顯強于其它2受體激動劑。3 選擇性2受體激動劑的給藥方式主要有口服、吸入和靜脈注射。其中常用的為口服、吸入方式。而靜脈使用需嚴(yán)密監(jiān)測，速度過快或過大，易于出現(xiàn)心律失常、震顫、低血鉀等副作用，故臨床較少使用。即使患者病情危重，不能口服或吸入藥物，可通過機械通氣維持肺的通氣功能，2受體激動劑可通過呼吸機的霧化裝置吸入氣道，同時為糖皮質(zhì)激素的使用與起效贏得時間。而吸入給藥與口服相比，由于吸入給藥可直接作用于氣道而產(chǎn)生支氣管擴張效應(yīng)，具有平喘作用快、用藥劑量低、副作用少和使用方便等優(yōu)點。通常在口服或靜脈給藥需達到較高的血液濃度才能產(chǎn)生與吸入相似的療效，故吸入給藥為2受體激動劑的最佳給藥方式。通常，2受體激動劑的吸入方式主要有三種，包括定量撳壓式氣霧劑（MDI）、干粉吸入劑和霧化吸入，其中