藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理內(nèi)容介紹精選ppt

1,藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理內(nèi)容介紹,吉林省食品藥品認(rèn)證和培訓(xùn)中心2011年6月25日,2,本次內(nèi)容,第一部分：基本概念及背景介紹什么是風(fēng)險(xiǎn)；什么是風(fēng)險(xiǎn)管理；什么是質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理；藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理產(chǎn)生的背景及歷程；第二部分：風(fēng)險(xiǎn)管理流程及風(fēng)險(xiǎn)管理工具應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程；質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具介紹及具體運(yùn)用；第三部分：偏差、變更和糾正預(yù)防措施三者之間關(guān)系及示例解讀,3,第一部分基本概念及背景介紹,4,藥品生命周期中的風(fēng)險(xiǎn)管理,5,產(chǎn)品（藥品）質(zhì)量,圖中可以看出：產(chǎn)品（藥品）的質(zhì)量維護(hù)貫穿整個(gè)生命周期與藥品質(zhì)量相關(guān)的屬性始終與臨床試驗(yàn)所用樣品相一致（藥品質(zhì)量的關(guān)鍵屬性與臨床研究中使用的藥品是一致的）,6,藥品GMP理念發(fā)展進(jìn)程,質(zhì)量控制,質(zhì)量保證,設(shè)計(jì)質(zhì)量,通過(guò)過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)分析這一工具來(lái)“設(shè)計(jì)質(zhì)量”,從源頭上來(lái)控制產(chǎn)品質(zhì)量，確保生產(chǎn)出的藥品質(zhì)量與臨床試驗(yàn)的樣品保持一致。,被動(dòng)性控制,建立質(zhì)量保證體系,主動(dòng)設(shè)計(jì)全面質(zhì)量管理,7,什么是風(fēng)險(xiǎn),原定義：某一事件發(fā)生的概率和其后果的組合。ISO31000采用了我國(guó)專(zhuān)家提出的定義：不確定性對(duì)目標(biāo)的影響。ICHQ9風(fēng)險(xiǎn)是損害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性的組合。可能性：危害的可能性/頻率。嚴(yán)重性：危害的后果嚴(yán)重程度。,8,9,10,P,S,D,風(fēng)險(xiǎn)三要素之間關(guān)系（R=PxSxD）,11,什么是風(fēng)險(xiǎn)管理,風(fēng)險(xiǎn)管理：通過(guò)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別、衡量和控制，以最小成本使風(fēng)險(xiǎn)造成的損失降到最低程度的管理方法。風(fēng)險(xiǎn)管理與保險(xiǎn)威廉斯所以產(chǎn)品開(kāi)發(fā)期間，應(yīng)首選最終滅菌。通過(guò)降低染菌的概率來(lái)達(dá)到降低風(fēng)險(xiǎn)的目的。,27,2、通過(guò)提高可檢測(cè)性來(lái)降低風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別,28,29,30,31,32,風(fēng)險(xiǎn)溝通：交換風(fēng)險(xiǎn)信息。在風(fēng)險(xiǎn)管理全過(guò)程中，事件相關(guān)各方進(jìn)行全面、連續(xù)的風(fēng)險(xiǎn)信息交流，是風(fēng)險(xiǎn)管理的重要組成部分。保證風(fēng)險(xiǎn)管理的有效和全面性,33,風(fēng)險(xiǎn)回顧：對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的過(guò)程進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并定期對(duì)其進(jìn)行回顧評(píng)審的過(guò)程,34,風(fēng)險(xiǎn)管理的實(shí)施,風(fēng)險(xiǎn)管理的職責(zé)應(yīng)明確；職責(zé)應(yīng)在管理規(guī)程中或各部門(mén)職責(zé)中明確，如：在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)中，質(zhì)量的職責(zé)，生產(chǎn)的職責(zé)，設(shè)備的職責(zé)，供應(yīng)的職責(zé)等等；風(fēng)險(xiǎn)管理開(kāi)展的時(shí)機(jī)應(yīng)確定；藥品研發(fā)階段：工藝路線摸索；影響質(zhì)量屬性及參數(shù)的確定；藥品生產(chǎn)階段：變更控制偏差處理（包括OOS調(diào)查）客戶投訴改擴(kuò)建廠房、設(shè)施，新購(gòu)置或更換或改造設(shè)備時(shí)產(chǎn)品質(zhì)量回顧趨勢(shì)分析持續(xù)穩(wěn)定性考察。風(fēng)險(xiǎn)管理規(guī)程,35,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具介紹及具體運(yùn)用,1、基本的風(fēng)險(xiǎn)管理簡(jiǎn)易方法（流程圖、檢查列表、過(guò)程映射、因果圖、魚(yú)骨圖等）2、預(yù)先危害分析(PHA)3、失效模式影響分析(FMEA)4、危害分析及關(guān)鍵控制點(diǎn)(HACCP)5、故障樹(shù)（判斷圖）分析(FTA)6、危害可操作性分析(HAZOP)7、失效模式、影響及危害性分析(FMECA)8、風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)和過(guò)濾9、其他支持性統(tǒng)計(jì)工具,36,風(fēng)險(xiǎn)管理工具只是引導(dǎo)大家可以采用的分析方法，在實(shí)際過(guò)程中可能會(huì)蘊(yùn)含一種或幾種風(fēng)險(xiǎn)分析工具，亦或采取風(fēng)險(xiǎn)管理工具之外的風(fēng)險(xiǎn)管理程序（經(jīng)驗(yàn)或內(nèi)部程序）。風(fēng)險(xiǎn)管理一些定性或定量的風(fēng)險(xiǎn)管理工具在評(píng)分過(guò)程中，因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)是主觀的，所以風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的得出也是主觀的。非正式風(fēng)險(xiǎn)管理程序:使用經(jīng)驗(yàn)的工具或企業(yè)內(nèi)部SOP，也是非常有效的風(fēng)險(xiǎn)管理的手段。非正式的工具或內(nèi)部SOP包括：質(zhì)量審計(jì)投訴處理產(chǎn)品質(zhì)量回顧（趨勢(shì)分析）偏差處理等。,37,一、基本的風(fēng)險(xiǎn)管理簡(jiǎn)易方法,38,1、流程圖你不能指望一個(gè)不熟悉系統(tǒng)過(guò)程的人提出正確的改進(jìn)意見(jiàn)，流程圖可以展示系統(tǒng)的全部過(guò)程的銜接關(guān)系，和魚(yú)骨圖一起用可以對(duì)事故原因有更有效的分析。流程圖的目的就是明確流程。直觀、簡(jiǎn)單易懂；,39,某公司內(nèi)部質(zhì)量審計(jì)（自檢）流程圖,40,生產(chǎn)工藝流程圖,41,2、基準(zhǔn)比較可以適合于監(jiān)管者對(duì)企業(yè)的橫向比較或企業(yè)內(nèi)部不同車(chē)間之間比較，找出控制的“基準(zhǔn)”，通過(guò)這樣的目標(biāo)設(shè)定，可以明確行業(yè)的平均標(biāo)準(zhǔn)，或企業(yè)各車(chē)間的實(shí)際運(yùn)行情況。（平均水平、中間線）本企業(yè)不同車(chē)間或不同生產(chǎn)企業(yè)間安瓿燈檢一次合格率比較。,42,我們通過(guò)簡(jiǎn)單的計(jì)算就可以知道除了A廠以外，其它發(fā)酵廠這兩個(gè)產(chǎn)品的平均染菌率為8%，但是A廠這兩個(gè)產(chǎn)品的平均染菌率卻高達(dá)19%，這就意味著A廠對(duì)于染菌控制的能力低于發(fā)酵行業(yè)絕大多數(shù)企業(yè)的平均控制能力，其質(zhì)量控制能力是非常低下的。我們可以設(shè)定我們質(zhì)量改進(jìn)的目標(biāo)為行業(yè)平均水平8%作為我們?nèi)揪刂频摹盎鶞?zhǔn)”。那么A廠需要查找原因來(lái)解決這樣的問(wèn)題。以達(dá)到目前的平均水平。,對(duì)8家企業(yè)2000年-2006年兩種產(chǎn)品的染菌率水平進(jìn)行比較,43,3、核對(duì)清單。核對(duì)清單是簡(jiǎn)便易行又非常有效的工具，如飛機(jī)起飛前飛行員例行檢查需帶的物品清單，這是安全工作需要。（防止遺漏）但在使用該工具時(shí)不能認(rèn)為這些清單是全面的，他們更適合用做識(shí)別有關(guān)危險(xiǎn)的起點(diǎn)。,44,45,46,4、過(guò)程圖,通過(guò)過(guò)程圖會(huì)清晰的了解一個(gè)產(chǎn)品加工的工序情況,47,5、因果圖，亦稱(chēng)魚(yú)骨圖、石川圖。一般它是用來(lái)從不良結(jié)果反推其可能產(chǎn)生的原因。應(yīng)用：提供一個(gè)清晰、簡(jiǎn)單并圖示化所涉及的步驟簡(jiǎn)單易懂，說(shuō)明并系統(tǒng)地分析復(fù)雜的工藝過(guò)程與相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)使用一些其它工具之前經(jīng)常會(huì)用到該工具,48,A廠展開(kāi)GMP培訓(xùn)多年了，但是一直以來(lái)效果就不好，公司浪費(fèi)了大量的金錢(qián)和人力物力，但是沒(méi)有任何的收效。為了分析和解決某公司不能有效的培訓(xùn)員工的問(wèn)題，質(zhì)量部門(mén)召集相關(guān)部門(mén)的管理經(jīng)理召開(kāi)了為期一天的因果分析。首先他們進(jìn)行了“頭腦風(fēng)暴”活動(dòng)，要求各個(gè)經(jīng)理自由發(fā)揮把他們認(rèn)為的造成這個(gè)現(xiàn)象的原因分別單獨(dú)羅列在小的紙張上。自由討論和分析了兩個(gè)小時(shí)后，他們分別得出了以下表格的理由。用因果分析圖整理匯總?cè)缦聢D，我們可以發(fā)現(xiàn)“考核的原因”是這個(gè)工廠培訓(xùn)效果不佳的主要原因。必須結(jié)合合適的有針對(duì)性地整改來(lái)改善這個(gè)問(wèn)題。,49,大家可以就某個(gè)缺陷問(wèn)題展開(kāi)討論，從不同的角度找出原因來(lái)加以分析；,50,6、控制圖(ControlCharts)，這是最早應(yīng)用的工具之一，最初是休哈特幫助工人測(cè)量他們的工作過(guò)程，在這個(gè)圖中你可以找到系統(tǒng)偏差和特殊偏差。系統(tǒng)偏差是正態(tài)分布而特殊偏差則隨其原因變動(dòng)。使用這個(gè)圖要利用管理統(tǒng)計(jì)的一些原則或結(jié)果。產(chǎn)品質(zhì)量回顧中應(yīng)用較多,51,52,7、直方圖(Histogram)，廣泛應(yīng)用于質(zhì)量管理工作中，用矩形高度表示數(shù)據(jù)，使不同組的數(shù)據(jù)容易互相比較。這個(gè)實(shí)際上是非常簡(jiǎn)單的工具。,53,某公司對(duì)3年來(lái)內(nèi)部審計(jì)中出現(xiàn)的缺陷數(shù)量進(jìn)行了按照部門(mén)的分類(lèi)整,54,二、預(yù)先危害分析（PHA）,55,PHA（ProcessHazardsAnalysis）是通過(guò)系統(tǒng)的、有條理的方法來(lái)識(shí)別、評(píng)估和控制危害的發(fā)生，以預(yù)防危害事故的發(fā)生。用于在事情發(fā)生前應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)對(duì)危害和失敗進(jìn)行分析，以確定將來(lái)可能發(fā)生的危害或失敗。是在項(xiàng)目發(fā)展的初期，特別是在概念或設(shè)計(jì)的開(kāi)始階段，對(duì)系統(tǒng)存在危害類(lèi)別、出現(xiàn)條件、事故后果等進(jìn)行分析，盡可能評(píng)價(jià)出潛在的危險(xiǎn)性。對(duì)現(xiàn)有及已建成的裝置進(jìn)行粗略的危害和潛在的事故分析是其他危害分析的基礎(chǔ)（比如：FMEA，HAZOP，HACCP等）,56,步驟：1、收集裝置或系統(tǒng)的有關(guān)資料，以及其他可靠的資料（如任何相同或相似的裝置，或者即使工業(yè)過(guò)程不同但使用相同的設(shè)備和物料）；2、識(shí)別可能導(dǎo)致不希望的后果的主要危害和事故的情況；3、分析這些危害的可能原因。通常并不需找出所有的原因以判斷事故的可能性；4、然后分析每種事故所造成的后果，這些后果表示可能事故的最壞的結(jié)果；5、進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；6、建議消除或減少風(fēng)險(xiǎn)控制措施。,57,在中藥飲片切片過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)用,QYJ-200B,58,59,三、失效模式影響分析（FMEA）,60,失效模式影響分析（FMEA）是一種用來(lái)確定潛在失效模式及其原因的分析方法。具體來(lái)說(shuō)，通過(guò)實(shí)行FMEA，可在產(chǎn)品設(shè)計(jì)或生產(chǎn)工藝真正實(shí)現(xiàn)之前發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品的弱點(diǎn)，可在設(shè)計(jì)階段或在大批量生產(chǎn)之前確定產(chǎn)品缺陷。該工具也同樣適用于現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝和設(shè)施設(shè)備的評(píng)估。,61,FMEA最早是由美國(guó)國(guó)家宇航局(NASA)形成的一套分析模式，F(xiàn)MEA是一種實(shí)用的解決問(wèn)題的方法，他可以使企業(yè)提前發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目中的風(fēng)險(xiǎn)，從而幫助企業(yè)采取措施降低風(fēng)險(xiǎn)，提高生產(chǎn)力和降低損耗。通過(guò)FMEA也可使企業(yè)各個(gè)部門(mén)人員對(duì)工藝或設(shè)備等從各個(gè)角度進(jìn)行檢測(cè)，從而對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行改進(jìn)。FMEA可適用于許多工程領(lǐng)域，目前世界許多汽車(chē)生產(chǎn)商和電子制造服務(wù)商(EMS)都已經(jīng)采用這種模式進(jìn)行設(shè)計(jì)和生產(chǎn)過(guò)程的管理和監(jiān)控。美國(guó)PDA：四種無(wú)菌藥品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估事例，主要采用了FMEA風(fēng)險(xiǎn)管理工具。,62,FMEA是一個(gè)經(jīng)驗(yàn)性定量分析的工具，廣泛應(yīng)用于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)過(guò)程。FMEA可以被用于風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別的甄選以及對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制活動(dòng)效果的監(jiān)控。如可以在設(shè)備和設(shè)施（如水系統(tǒng)）中應(yīng)用，也可用于分析一個(gè)制造過(guò)程（如滅菌操作）及其對(duì)產(chǎn)品或工藝的影響。FMEA決定因素：團(tuán)隊(duì)合作、知識(shí)結(jié)構(gòu)。,63,FMEA流程圖,64,65,66,67,68,定性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估矩陣圖,69,70,美國(guó)PDA頒布的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指導(dǎo)原則附錄列舉的四個(gè)無(wú)菌藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的例子：凍干瓶制劑軋蓋風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估無(wú)菌灌裝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估內(nèi)毒素限度超標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估滅菌釜失效風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,71,凍干制劑軋蓋風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,目的：由于新規(guī)范要求凍干制劑的軋蓋在B+A或C+A條件下進(jìn)行軋蓋?，F(xiàn)對(duì)該工序可能存在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估：1、凍干機(jī)泄漏率經(jīng)過(guò)驗(yàn)證；在凍干開(kāi)始前和結(jié)束時(shí)都充入無(wú)菌過(guò)濾空氣；進(jìn)行最終壓塞時(shí)還能保持輕微的真空；2、手工把壓塞后的西林瓶托盤(pán)卸下并在非A級(jí)的環(huán)境下轉(zhuǎn)移到扎蓋區(qū)；在軋蓋的進(jìn)口沒(méi)有探測(cè)膠塞位置的裝置；3、軋蓋機(jī)可能存在損壞瓶子的問(wèn)題，如果膠塞上涂抹的硅油過(guò)多則在軋蓋的過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)膠塞擠出和重新壓合的情況。4、軋蓋或未軋蓋的壓過(guò)塞的瓶子，能夠證明容器密封的完整性是非常重要的。5、對(duì)于容器密封完整性（有鋁蓋或沒(méi)有鋁蓋）中的西林瓶和膠塞的尺寸標(biāo)準(zhǔn)范圍是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的并在物料接收時(shí)進(jìn)行過(guò)確認(rèn)。6、培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證，包括了壓塞與軋蓋間持續(xù)的過(guò)程，培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證已證明過(guò)程可控。7、西林瓶加塞和軋蓋后要100%進(jìn)行物理外觀檢查。以上是現(xiàn)有企業(yè)過(guò)程控制基本情況。現(xiàn)對(duì)該工序進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,72,73,74,75,76,77,無(wú)菌灌裝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,目的：新規(guī)范已于2011年3月1日正式實(shí)施，為有效保證無(wú)菌制品的質(zhì)量，降低無(wú)菌保障風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程可能存在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估：1、該車(chē)間主要進(jìn)行凍干制品生產(chǎn)，現(xiàn)有1條生產(chǎn)線，車(chē)間布局采用C+A及B+A兩個(gè)區(qū)域設(shè)置，人流均單獨(dú)進(jìn)入，其中B+A級(jí)區(qū)所使用的容器具均經(jīng)過(guò)干熱及濕熱滅菌處理，膠塞經(jīng)過(guò)清洗、硅化、滅菌后進(jìn)入該區(qū)域。藥液在C級(jí)區(qū)由管道經(jīng)一級(jí)除菌過(guò)濾進(jìn)入B+A級(jí)區(qū)，再經(jīng)除菌過(guò)濾進(jìn)入灌裝機(jī)。2、灌裝機(jī)未采取隔離技術(shù)，在取樣和中間控制環(huán)節(jié)仍采用打開(kāi)有機(jī)玻璃門(mén)進(jìn)行操作。人員轉(zhuǎn)運(yùn)灌裝好的西林瓶進(jìn)入凍干機(jī)采用人工轉(zhuǎn)運(yùn)。西林瓶經(jīng)清洗和干烤后進(jìn)入B+A級(jí)區(qū)，暴露環(huán)節(jié)有A級(jí)層流保護(hù)。膠塞上塞過(guò)程采用人工加入膠塞料斗中，且分次加入。3、該生產(chǎn)線已經(jīng)過(guò)了培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證，結(jié)果符合規(guī)定?，F(xiàn)對(duì)該無(wú)菌灌裝工序進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：,78,本案例中因?yàn)槿绻坏o(wú)菌保證被破壞就有可能導(dǎo)致藥液被染菌，其結(jié)果有可能對(duì)病人造成直接嚴(yán)重的傷害，所以嚴(yán)重性取分值為最高10分。,79,80,81,四、危害分析及關(guān)鍵控制點(diǎn)(HACCP),82,HACCP是英文：HazardAnalysisCriticalControlPoint首寫(xiě)字母縮寫(xiě)。危害分析及關(guān)鍵控制點(diǎn)。它是一個(gè)食品安全衛(wèi)生管理體系，食品行業(yè)用它來(lái)分析食品生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)，找出具體的安全衛(wèi)生危害，并通過(guò)采取有效的預(yù)防控制措施，對(duì)各個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)實(shí)施嚴(yán)格地監(jiān)控，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)食品安全衛(wèi)生質(zhì)量的有效控制。HACCP美國(guó)20世紀(jì)60年代，以FMEA為基礎(chǔ)發(fā)展而來(lái)。,83,美國(guó)1974年頒布21CFRPart113，明確將HACCP原理應(yīng)用于低酸罐頭食品的生產(chǎn)中。歐盟、加拿大、澳大利亞、英國(guó)、日本等國(guó)也相繼制訂了相關(guān)的HACCP法規(guī)或指令。我國(guó)在2002年首次在出口食品企業(yè)中提出HACCP體系審查。,84,經(jīng)過(guò)不斷的發(fā)展，HACCP的概念也被越來(lái)越多地用于食品安全管理體系方面，以及諸如環(huán)保，福利，汽車(chē)制造、航空航天、職業(yè)衛(wèi)生和安全，生產(chǎn)成本等各個(gè)方面。HACCP是一種系統(tǒng)的、前瞻性及預(yù)防性的技術(shù)，通過(guò)測(cè)量并監(jiān)控那些應(yīng)處于規(guī)定限值內(nèi)的具體參數(shù)來(lái)確保產(chǎn)品質(zhì)量、可靠性以及過(guò)程的安全性。,85,HACCP運(yùn)用前提：GMP、SOPHACCP主要包括7個(gè)步驟：1、進(jìn)行危害分析并確定工藝中每個(gè)步驟的預(yù)防性措施；確保所有潛在危害都要考慮到，并確定顯著危害2、確定關(guān)鍵控制點(diǎn)，關(guān)注影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要危害；3、建立關(guān)鍵控制限值；可以建立比規(guī)定限值更嚴(yán)格的操作限值。（警戒限、糾偏限）4、建立監(jiān)督關(guān)鍵控制點(diǎn)的體系；5、建立一旦監(jiān)測(cè)到關(guān)鍵控制點(diǎn)不處于受控狀態(tài)時(shí)所要采取的糾正措施；6、建立能夠證實(shí)HACCP體系正在有效運(yùn)行的體系；7、建立檔案保存系統(tǒng)。,86,列出所有潛在危害進(jìn)行危害分析確定控制措施,組成HACCP小組,產(chǎn)品信息描述,繪制流程圖,確定關(guān)鍵控制點(diǎn)CCPs,為各CCP確定關(guān)鍵控制限,建立監(jiān)控各CCP的系統(tǒng),可能出現(xiàn)的偏離制定糾偏措施,建立驗(yàn)證和監(jiān)控體系,保存記錄和文件,根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理規(guī)程要求,建立風(fēng)險(xiǎn)管理小組,對(duì)需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的范圍、目標(biāo)、進(jìn)度、環(huán)節(jié)及需要解決的危害進(jìn)行確定。,產(chǎn)品名稱(chēng)、規(guī)格、劑型、處方組成、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包裝形式、貯存條件、有效期、運(yùn)輸條件等。,制作流程圖，標(biāo)明操作步驟，相應(yīng)生產(chǎn)設(shè)備，工藝參數(shù)，原材料，中間控制等。并確認(rèn)是否與實(shí)際相符，如有改進(jìn)應(yīng)做好記錄。,根據(jù)流程圖討論每一步驟可能出現(xiàn)的潛在危害，可通過(guò)提問(wèn)的方式如，投料多少會(huì)怎樣？溫度高低會(huì)怎樣？設(shè)備故障會(huì)怎樣？等。范圍應(yīng)廣泛全面。對(duì)危害發(fā)生的原因進(jìn)行分析，如設(shè)備故障，偏離正常操作條件（參數(shù)、儀表、公用設(shè)施、中間體）等，人為差錯(cuò)，及其他因素等。,評(píng)價(jià)這些危害的可能性和嚴(yán)重程度，對(duì)關(guān)鍵的影響因素列入關(guān)鍵控制點(diǎn)。,對(duì)上一步驟評(píng)價(jià)得出的關(guān)鍵控制點(diǎn)進(jìn)行確認(rèn)，可以使用關(guān)鍵控制點(diǎn)判定樹(shù)進(jìn)行系統(tǒng)的確認(rèn)。,建立控制指標(biāo)，確保預(yù)防、消除或降低危害，關(guān)鍵限值的確定應(yīng)具有科學(xué)性。,每個(gè)監(jiān)控系統(tǒng)的設(shè)計(jì)應(yīng)明確5W1H(what,why,where,when,who,how),如果需要可以建立比限值更加嚴(yán)格的限度（警戒限，糾偏限）減少危害,對(duì)關(guān)鍵控制點(diǎn)應(yīng)預(yù)先建立糾偏措施，糾偏措施應(yīng)包括偏差原因，產(chǎn)品處理（隔離保存、返工等），糾偏過(guò)程記錄等，糾偏記錄包括品名，批號(hào)，控制點(diǎn)，偏差原因，糾偏措施，處理結(jié)果，人員日期等。,根據(jù)確定的關(guān)鍵控制點(diǎn)和危害分析情況，對(duì)過(guò)程進(jìn)行驗(yàn)證，證明在現(xiàn)有的監(jiān)控體系下能確保關(guān)鍵控制點(diǎn)被持續(xù)監(jiān)控。保證風(fēng)險(xiǎn)被持續(xù)監(jiān)控并持續(xù)改進(jìn)。,文件和記錄歸檔保存。以做為工藝規(guī)程和偏差處理等后續(xù)文件制定和問(wèn)題處理的依據(jù)。,87,某公司對(duì)針劑廠房?jī)龈蓹C(jī)輔助管路系統(tǒng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估示例,88,89,90,在實(shí)際運(yùn)用HACCP時(shí)可以先從小范圍入手，如工藝問(wèn)題，通過(guò)對(duì)HACCP的實(shí)際運(yùn)用來(lái)掌握實(shí)施方法，再循序漸進(jìn)擴(kuò)大范圍；潛在的應(yīng)用領(lǐng)域?qū)τ谖锢怼⒒瘜W(xué)和生物災(zāi)害（包括微生物污染）有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別及管理工藝被充分理解的前提下來(lái)支持關(guān)鍵控制點(diǎn)（關(guān)鍵參數(shù)/變量）的確定,91,五、故障樹(shù)分析（FTA）,92,故障樹(shù)分析首先是由美國(guó)貝爾電話研究所于1961年為研究民兵式導(dǎo)彈發(fā)射控制系統(tǒng)時(shí)提出來(lái)的，1974年美國(guó)原子能委員會(huì)運(yùn)用FTA對(duì)核電站事故進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。FTA是找出產(chǎn)品和工藝的功能性失效的一種方法。這個(gè)工具每次只能評(píng)價(jià)一個(gè)系統(tǒng)失效，其結(jié)果以失效模式樹(shù)的形式表達(dá)出來(lái)。目的是識(shí)別特定事件的起因（源頭事件）。通過(guò)圖表進(jìn)行定性及定量分析展示結(jié)果。,93,概率運(yùn)算邏輯運(yùn)算符樹(shù)形失效模式,94,95,96,潛在的應(yīng)用領(lǐng)域建立達(dá)到故障根本原因的途徑調(diào)查投訴或偏差產(chǎn)生的根本原因，確保問(wèn)題會(huì)系統(tǒng)解決，并且不會(huì)導(dǎo)致其它問(wèn)題發(fā)生評(píng)價(jià)某一特定問(wèn)題產(chǎn)生的多種原因。,97,六、危險(xiǎn)與可操作性分析（HAZOP）,98,HAZOP分析方法是用來(lái)識(shí)別和估計(jì)過(guò)程的安全方面的危險(xiǎn)以及操作性問(wèn)題，雖然這些操作性問(wèn)題可能沒(méi)有什么危險(xiǎn)性，但通過(guò)可操作性分析以保證裝置達(dá)到設(shè)計(jì)能力。該分析方法最初是為缺乏預(yù)報(bào)危險(xiǎn)和操作性問(wèn)題經(jīng)驗(yàn)的分析組設(shè)計(jì)的，但發(fā)現(xiàn)該方法同樣適用于已投入運(yùn)行的工藝過(guò)程。HAZOP分析是各專(zhuān)業(yè)人員組成的分析組對(duì)工藝過(guò)程的危險(xiǎn)和操作性問(wèn)題進(jìn)行分析。,99,HAZOP分析目的是系統(tǒng)、詳細(xì)地對(duì)工藝過(guò)程和操作進(jìn)行檢查，以確定過(guò)程的偏差是否導(dǎo)致不希望的后果。該方法可用于連續(xù)或間歇過(guò)程，還可以對(duì)擬定的操作規(guī)程進(jìn)行分析。HAZOP的基本過(guò)程以關(guān)鍵詞為引導(dǎo)，找出工作系統(tǒng)中工藝過(guò)程或狀態(tài)的變化（即偏差），然后繼續(xù)分析造成偏差的原因、后果以及可以采取的對(duì)策。HAZOP分析需要準(zhǔn)確、最新的管道儀表圖、生產(chǎn)流程圖、設(shè)計(jì)意圖及參數(shù)、過(guò)程描述等。,關(guān)鍵詞包括：,100,101,總結(jié),風(fēng)險(xiǎn)管理工具的基礎(chǔ)：預(yù)先危害分析；風(fēng)險(xiǎn)管理的過(guò)程：明確對(duì)象、成立小組、明確流程、危害分析、危害評(píng)估、危害降低、危害接受；風(fēng)險(xiǎn)管理是個(gè)很有效的工具，但風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不能替代企業(yè)符合法規(guī)要求的前提條件。,無(wú)菌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告示例,102,第三部分偏差、變更和糾正預(yù)防措施三者之間關(guān)系及示例解讀,103,偏差：對(duì)批準(zhǔn)指令或規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的任何偏離。(ICHQ7)偏差處理：對(duì)生產(chǎn)或檢驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)的或可能存在影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差的處理程序。偏差處理的目的是出現(xiàn)偏差并不一定意味著產(chǎn)品要報(bào)廢或返工，而是要對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查，查明原因，判斷偏差嚴(yán)重程度、是否會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量、影響程度如何，然后再作出產(chǎn)品的處理決定。同時(shí)應(yīng)提出糾正及預(yù)防措施，以防下次出現(xiàn)同樣的錯(cuò)誤。,偏差處理,104,根據(jù)偏差管理的范圍對(duì)偏差進(jìn)行分類(lèi)：實(shí)驗(yàn)室和非實(shí)驗(yàn)室偏差；實(shí)驗(yàn)室偏差：OOS調(diào)查；非實(shí)驗(yàn)室偏差：偏差處理程序；根據(jù)偏差對(duì)藥品質(zhì)量影響程度的大小分類(lèi)：次要偏差、主要偏差、嚴(yán)重偏差。偏差的分類(lèi)各企業(yè)方式不同。主要偏差管理是建立在有效的、足以控制生產(chǎn)過(guò)程和藥品質(zhì)量的程序（指導(dǎo)文件）或標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)之上的。,105,企業(yè)偏差管理過(guò)程中的一些問(wèn)題：偏差管理的范圍非常狹小，沒(méi)有擴(kuò)展到GMP要求的全部范圍。很多偏差僅停留在生產(chǎn)工序，其他輔助工序的偏差處理缺失，比如公用系統(tǒng)、物料管理等環(huán)節(jié)的偏差未被引起足夠的重視。其實(shí)在生產(chǎn)的所有環(huán)節(jié)均存在出現(xiàn)偏差的可能，包括驗(yàn)證階段。那么在實(shí)際企業(yè)執(zhí)行過(guò)程中根本不體現(xiàn)偏差，所以很多偏差都是被人為的隨意處理，而沒(méi)有深入調(diào)查和評(píng)估影響的程度。有些企業(yè)在“偏差”概念之外，非正式地使用“問(wèn)題”、“異常情況”“不合格”等概念，不納入偏差程序進(jìn)行管理。,106,偏差處理程序,107,108,109,110,111,112,113,114,115,116,變更控制,藥品GMP2010年版第十章第四節(jié)變更控制變更的定義：變更是指即將準(zhǔn)備上市或已獲準(zhǔn)上市的藥品在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用條件等諸多方面提出的涉及來(lái)源、方法、控制條件等方面的變化。這些變化可能影響到藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性。包括藥品生產(chǎn)、質(zhì)量控制、產(chǎn)品使用整個(gè)藥品生命周期內(nèi)任何與原來(lái)不同的規(guī)定和做法。是為了改進(jìn)的目的而提出的對(duì)藥品生產(chǎn)和管理全過(guò)程的某項(xiàng)內(nèi)容的變化。,117,變更的目的,保證產(chǎn)品生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)的相關(guān)變更被及時(shí)有效的運(yùn)行、批準(zhǔn)、回顧和記錄，以確保：質(zhì)量安全有效，并且符合注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)滿足所有的法律、法規(guī)產(chǎn)品適用于預(yù)定的用途產(chǎn)品或設(shè)施的生命周期里所有變更應(yīng)能有效追溯變更涉及的質(zhì)量、經(jīng)營(yíng)、安全環(huán)境與健康可能引發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評(píng)估和管理,118,變更控制涉及的方面,最重要的質(zhì)量管理體系要素之一，貫穿藥品生產(chǎn)的整個(gè)生命周期，與企業(yè)內(nèi)各管理系統(tǒng)緊密的聯(lián)系。第二百四十一條應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計(jì)算機(jī)軟件變更的申請(qǐng)、評(píng)估、審核、批準(zhǔn)和實(shí)施。質(zhì)量管理部門(mén)應(yīng)當(dāng)指定專(zhuān)人負(fù)責(zé)變更控制。,119,變更分類(lèi),根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍和對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在的影響程度以及變更是否影響注冊(cè)、變更時(shí)限等，可以有不同的分類(lèi)方法：對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量影響程度：重大、主要、一般；是否影響注冊(cè)注冊(cè)進(jìn)行分類(lèi)：涉及注冊(cè)變更、不涉及注冊(cè)的變更；針對(duì)變更的時(shí)限分類(lèi)：永久性變更、臨時(shí)性變更等等。,120,變更的程序,121,變更案例,某氨基酸注射液滅菌程序由旋轉(zhuǎn)滅菌變?yōu)椴恍D(zhuǎn)滅菌，F(xiàn)0范圍不變變更理由：可降低或消除瓶破損率，減少因瓶破損導(dǎo)致的設(shè)備內(nèi)部清潔困難，延長(zhǎng)設(shè)備使用壽命QA主管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估缺陷模式為滅菌不徹底原因?yàn)闊岱植技盁岽┩覆痪鶆蚪ㄗh措施：通過(guò)驗(yàn)證保證產(chǎn)品的F0符合標(biāo)準(zhǔn)。,122,質(zhì)量總監(jiān)意見(jiàn)：可以開(kāi)展變更前期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及驗(yàn)證工作，為非注冊(cè)變更驗(yàn)證經(jīng)理設(shè)計(jì)了完整的熱穿透及熱分布驗(yàn)證方案，包括不同裝載條件和不同裝量規(guī)格實(shí)施了驗(yàn)證，結(jié)論熱分布符合規(guī)定要求，冷點(diǎn)與熱點(diǎn)溫差未超出設(shè)備規(guī)定范圍，且符合本品種溫度要求。熱穿透250ml規(guī)格能符合要求，但500ml規(guī)格個(gè)別探頭熱穿透超出范圍。QA主管：確認(rèn)驗(yàn)證結(jié)果，250ml規(guī)格質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)不增加，500ml規(guī)格風(fēng)險(xiǎn)增加質(zhì)量總監(jiān)：批準(zhǔn)250ml規(guī)格實(shí)施不旋轉(zhuǎn)滅菌，否決500ml規(guī)格的申請(qǐng)。,123,糾正與預(yù)防,藥品GMP2010年修訂第十章第六節(jié)糾正措施和預(yù)防措施糾正措施：為了消除導(dǎo)致已發(fā)現(xiàn)的不符合或其他不良狀況的原因所采取的行動(dòng)。預(yù)防措施：為了消除可能導(dǎo)致潛在的不符合或其他不良狀況的誘因所采取的行動(dòng)。糾正將對(duì)問(wèn)題本身進(jìn)行控制；預(yù)防措施將防止偏差重復(fù)發(fā)生；,124,CAPA的目的,一個(gè)系統(tǒng)的、標(biāo)準(zhǔn)的、有效的CAPA可以保證：偏差，或其它不期望的情況不再出現(xiàn)，或被永久糾正；防止已識(shí)別的潛在風(fēng)險(xiǎn)再次發(fā)生；減小由于已知的問(wèn)題和嚴(yán)重事件引起的召回事件；滿足法規(guī)要求；減少審計(jì)過(guò)程中的缺陷項(xiàng)；提高產(chǎn)品合格率；使生產(chǎn)過(guò)程持續(xù)、穩(wěn)定、可控，提高客戶滿意度；對(duì)于不可能消除根本原因的缺陷降低風(fēng)險(xiǎn)。,125,糾正和預(yù)防措施涉及的范圍,126,CAPA系統(tǒng)的設(shè)計(jì),CAPA系統(tǒng)通常有下列兩種常見(jiàn)的類(lèi)型：1、集中型CAPA系統(tǒng)企業(yè)建立一個(gè)統(tǒng)一的CAPA程序，該程序明確定義與其上游輸入系統(tǒng)（如偏差、投訴等）的關(guān)系，從企業(yè)定義的某個(gè)環(huán)節(jié)開(kāi)始，原來(lái)分散在各個(gè)獨(dú)立系統(tǒng)中的CAPA活動(dòng)就集中到一個(gè)整合的CAPA系統(tǒng)中進(jìn)行統(tǒng)一跟蹤和管理，上游輸入系統(tǒng)與（集中型）CAPA系統(tǒng)通過(guò)各個(gè)事件或項(xiàng)目的唯一識(shí)別編號(hào)清楚地聯(lián)系起來(lái)。如：表1：2、分散型CAPA系統(tǒng)從發(fā)現(xiàn)問(wèn)題開(kāi)始（輸入），到最終關(guān)閉CAPA項(xiàng)目，整個(gè)過(guò)程的各項(xiàng)活