超敏反應(yīng) 課程

.,第四十一章超敏反應(yīng),.,什么是超敏反應(yīng)？,.,免疫保護(hù)（免疫力）,免疫損傷（超敏反應(yīng)）,免疫應(yīng)答,.,概念,是指機(jī)體對(duì)某些抗原初次應(yīng)答（致敏）后，再次接受相同抗原刺激時(shí)，發(fā)生的一種以機(jī)體生理功能紊亂或組織細(xì)胞損傷為主的特異性免疫應(yīng)答。泳衣品牌,.,二、分類型超敏反應(yīng)速發(fā)型超敏反應(yīng)型超敏反應(yīng)細(xì)胞溶解型或細(xì)胞毒型型超敏反應(yīng)免疫復(fù)合物型或血管炎型型超敏反應(yīng)遲發(fā)型超敏反應(yīng),.,第一節(jié)型超敏反應(yīng)-速發(fā)型,主要特點(diǎn)IgE介導(dǎo)發(fā)生快，消散快常引起生理功能紊亂個(gè)體差異和遺傳背景,.,抗原（變應(yīng)原）：能使機(jī)體產(chǎn)生超敏反應(yīng)的抗原抗體：IgE、IgG4細(xì)胞：肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞生物活性介質(zhì),參與反應(yīng)的物質(zhì),.,主要參與成分變應(yīng)原,吸入：花粉、螨類、真菌、動(dòng)物皮毛食物：牛奶、雞蛋、魚(yú)蝦和蟹貝藥物：青霉素,磺胺,普魯卡因等,.,蒿屬花粉:艾蒿、青蒿等,艾蒿青蒿,光鏡下的蒿屬植物花粉,電鏡下的蒿屬植物花粉,吸入性變應(yīng)原,.,.,2、食物變應(yīng)原,蝦,蟹,水果,花生,.,主要參與成分IgE,特應(yīng)性個(gè)體IgE水平高產(chǎn)生部位：鼻咽、扁桃體、氣管及胃腸道粘膜下固有層淋巴組織中的B細(xì)胞產(chǎn)生。親細(xì)胞性：牢固、持久結(jié)合肥大、嗜堿性粒細(xì)胞,IgE,.,肥大細(xì)胞,嗜堿性粒細(xì)胞,嗜酸性粒細(xì)胞,主要參與成分細(xì)胞,.,主要參與成分細(xì)胞,肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞特點(diǎn)：1.表面表達(dá)高親和力FCR2.胞漿內(nèi)含大量嗜堿性顆粒3.活化后可合成、釋放多種生物活性介質(zhì)分布肥大細(xì)胞：小血管周圍、皮下嗜堿性粒細(xì)胞：血液泳衣品牌,.,靜息肥大細(xì)胞,激活后5分鐘,激活后60分鐘,肥大細(xì)胞,.,主要參與成分細(xì)胞,嗜酸性粒細(xì)胞1.釋放主要堿性蛋白,陽(yáng)離子蛋白,過(guò)氧化物酶等殺傷寄生蟲(chóng)和病原微生物,也可引起組織細(xì)胞損傷2.釋放LTS、血小板活化因子，加重過(guò)敏反應(yīng)3.釋放組胺酶,芳基硫酸酯酶，磷脂酶D破壞相應(yīng)的生物活性介質(zhì)(負(fù)反饋調(diào)節(jié)),.,儲(chǔ)存的介質(zhì):緩激肽組織胺,小血管擴(kuò)張毛細(xì)血管通透性增加平滑肌收縮腺體分泌增加,新合成的介質(zhì)白三烯（LTs）血小板活化因子（PAF）前列腺素（PGD2）,生物活性介質(zhì),.,I型超敏反應(yīng)發(fā)生過(guò)程和發(fā)生機(jī)制,致敏階段,激發(fā)階段,效應(yīng)階段,.,致敏階段,變應(yīng)原IgE產(chǎn)生肥大嗜堿性粒細(xì)胞致敏細(xì)胞,機(jī)體,.,再次進(jìn)入的相同抗原與已結(jié)合在致敏肥大細(xì)胞/嗜堿性粒細(xì)胞（靶細(xì)胞）上的IgE發(fā)生特異結(jié)合。當(dāng)特異性抗原與靶細(xì)胞上兩個(gè)以上相鄰的IgE分子結(jié)合，即可能介導(dǎo)交聯(lián)反應(yīng)。,發(fā)敏階段,.,效應(yīng)階段,生物活性介質(zhì)作用于效應(yīng)組織和器官，引起局部或全身過(guò)敏反應(yīng)的階段速發(fā)相反應(yīng)和遲緩相反應(yīng)。速發(fā)相反應(yīng)：組胺、激肽原酶遲緩相反應(yīng)：白三烯、血小板活化因子等,.,.,型超敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制,.,脫顆粒,致敏肥大細(xì)胞,產(chǎn)生IgE,臨床癥狀,I型超敏反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制,效應(yīng)階段,激發(fā)階段,致敏階段,.,速發(fā)反應(yīng)和遲發(fā)相反應(yīng)（1）速發(fā)相反應(yīng)特點(diǎn)發(fā)生迅速；多為功能紊亂；儲(chǔ)存介質(zhì)參與。（2）遲發(fā)相反應(yīng)特點(diǎn)發(fā)生較慢，4小時(shí)內(nèi)發(fā)生，可持續(xù)天；伴有炎性改變；新合成介質(zhì)、多種細(xì)胞因子等參與。,.,IgEFc激活肥大細(xì)胞的過(guò)程,.,嗜酸性粒細(xì)胞負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制1、直接吞噬、破壞細(xì)胞脫出的顆粒2、釋放組胺酶滅活組胺3、釋放芳基硫酸酯酶滅活白三烯,.,臨床常見(jiàn)的I型超敏反應(yīng),（一）全身性過(guò)敏反應(yīng)1、藥物過(guò)敏性休克2、血清過(guò)敏性休克（二）呼吸道過(guò)敏反應(yīng)1、過(guò)敏性哮喘2、過(guò)敏性鼻炎（三）消化道過(guò)敏反應(yīng)：過(guò)敏性胃腸炎（四）皮膚過(guò)敏反應(yīng)：蕁麻疹,.,青霉素致過(guò)敏性休克,最嚴(yán)重的全身性I型變態(tài)反應(yīng)性疾病，數(shù)分鐘后出現(xiàn)癥狀，以循環(huán)衰竭呼吸道阻塞最為嚴(yán)重（胸悶、氣急、呼吸困難、面色蒼白、脈搏細(xì)速、血壓下降、昏迷等）。如搶救不及時(shí)，可在短期內(nèi)死亡。,.,青霉素致過(guò)敏性休克,青霉素分子質(zhì)量低，本身無(wú)免疫原性，但其降解產(chǎn)物（青霉噻唑醛酸、青霉烯酸、青霉酮酸鹽等）可與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合成為完全抗原，青霉素制劑中的大分子雜質(zhì)也可能成為過(guò)敏原，刺激機(jī)體產(chǎn)生IgE抗體，導(dǎo)致過(guò)敏性休克的發(fā)生。,.,青霉素,組織蛋白,新抗原,青霉噻唑醛酸青霉烯酸,青霉噻唑蛋白青霉烯酸蛋白,機(jī)體,IgE,初次,再次,休克死亡,青霉素過(guò)敏性休克,.,病例,某男，15歲主訴：發(fā)熱，咽痛診斷：急性扁桃體炎治療：青霉素靜脈滴注處理經(jīng)過(guò)：青霉素皮試弱陽(yáng)，被誤作陰性處理。在靜滴青霉素約半分鐘，患者胸悶、氣急、呼吸困難，隨即抽搐、昏迷，搶救不及而死亡。,.,血清過(guò)敏性休克,臨床上應(yīng)用動(dòng)物免疫血清，如用馬破傷風(fēng)抗毒素進(jìn)行治療或緊急預(yù)防時(shí)，可發(fā)生過(guò)敏性休克。這是因?yàn)轳R免疫血清中的抗破傷風(fēng)毒素抗體對(duì)人來(lái)說(shuō)是異種蛋白，具有免疫原性。休克發(fā)生速度很快，從接觸抗血清至死亡，時(shí)間間隔約為15120分鐘不等。,.,過(guò)敏性鼻炎,.,過(guò)敏性鼻炎：是I型超敏反應(yīng)性疾病最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，反應(yīng)主要定位于鼻粘膜和眼結(jié)膜部，發(fā)作時(shí)的典型癥狀為大量的清水樣鼻涕、陣發(fā)性噴嚏、鼻阻塞以及鼻癢等。常見(jiàn)于兒童或青春期。,過(guò)敏性鼻炎,.,過(guò)敏性哮喘,.,過(guò)敏性胃腸炎惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉蕁麻疹及濕疹,.,蕁麻疹,.,四、I型超敏反應(yīng)防治原則,（一）查找變應(yīng)原，避免再接觸（二）脫敏和減敏治療（三）藥物治療,.,（一）查找變應(yīng)原，避免再接觸,從變態(tài)反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制來(lái)看，過(guò)敏誘因的避免應(yīng)是最根本最有效的方法，具有病因治療的性質(zhì)。過(guò)敏誘因避免的方法，可歸納為四個(gè)字，即“避、替、忌、移”。,.,“避”就是躲避一切可疑或已明確的過(guò)敏誘因的接觸?！疤妗笔侵阜矊賹?duì)某種藥物或食物過(guò)敏，但又由于種種原因而不能不用者，則應(yīng)盡量尋找作用相似而對(duì)病人無(wú)過(guò)敏作用的藥物或食物以替之?！凹伞本褪羌捎靡磺锌梢苫蛞阎倪^(guò)敏物品，主要是指食物及藥物而言。“移”是指對(duì)于某些已知的與病人經(jīng)常接觸的過(guò)敏原，一經(jīng)查出即移出病人的生活環(huán)境。,.,查找變應(yīng)原,.,塵螨,.,.,脫敏治療小劑量、短間隔(20-30min)，多次注射減敏治療小劑量，長(zhǎng)間隔(一周左右)，多次注射皮下免疫-IgG產(chǎn)生-與IgE競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合變應(yīng)原,（二）脫敏和減敏治療,.,.,（三）藥物治療抑制生物活性介質(zhì)釋放的藥物(1)色苷酸二鈉-穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜，阻止脫顆粒(2)腎上腺素、氨茶堿-提高細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度生物活性介質(zhì)拮抗劑(1)組胺拮抗劑-苯海拉明、撲爾敏、異丙嗪等(2)緩激肽拮抗劑-水楊酸(3)多根皮苷酊磷酸鹽-白三烯拮抗劑改善效應(yīng)器官反應(yīng)性的藥物(1)腎上腺素-解除支氣管平滑肌痙攣。(2)鈣劑、維生素C-降低毛細(xì)血管通透性和減輕皮膚粘膜炎癥反應(yīng),.,免疫新療法,使用IL-12逆轉(zhuǎn)Th2型免疫應(yīng)答，減少抗體產(chǎn)生；用編碼變應(yīng)原的基因與DNA載體重組制成DNA疫苗，誘導(dǎo)Th1型應(yīng)答；應(yīng)用人源化抗IgE單抗治療持續(xù)性哮喘；采用重組可溶性IL-4受體與IL-4結(jié)合，降低Th2型免疫應(yīng)答，減少IgE產(chǎn)生。,.,第二節(jié)II型超敏反應(yīng)-細(xì)胞毒型,II型超敏反應(yīng)是由IgG或IgM類抗體與靶細(xì)胞表面相應(yīng)抗原結(jié)合后，在補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞和NK細(xì)胞參與作用下，引起的以細(xì)胞溶解或組織損傷為主的病理性免疫反應(yīng)。又稱為細(xì)胞毒型或細(xì)胞溶解型超敏反應(yīng),.,一、發(fā)生機(jī)制,（一）靶細(xì)胞及表面抗原正常組織細(xì)胞改變的自身組織細(xì)胞被抗原或抗原表位修飾的自身組織細(xì)胞1.同種異型抗原:ABO血型抗原HLA抗原2.異嗜性抗原3.感染或理化因素所致改變的自身抗原4.結(jié)合在自身組織細(xì)胞表面的藥物抗原表位,靶細(xì)胞,表面抗原,.,.,.,二、型超敏反應(yīng)的常見(jiàn)疾?。ㄒ唬┹斞磻?yīng)（二）新生兒溶血癥（三）血細(xì)胞減少癥（四）鏈球菌感染后腎小球腎炎（五）肺出血腎炎綜合征(Goodpastures綜合征)（六）甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)(Grave病),.,輸血反應(yīng),誤輸異型血所致?；颊叱霈F(xiàn)寒戰(zhàn)、意識(shí)障礙，血紅蛋白尿（醬油尿），甚至死亡，后果嚴(yán)重。,A型血,A型血抗原,A型血輸入B型血體內(nèi)B型血體內(nèi)存在抗A抗體,補(bǔ)體,抗原抗體反應(yīng),輸血,活化,血細(xì)胞溶解,.,.,在初產(chǎn)婦分娩后72小時(shí)內(nèi)注射抗Rh抗體，可阻斷Rh陽(yáng)性紅細(xì)胞對(duì)母體的致敏，從而預(yù)防再次妊娠時(shí)發(fā)生新生兒溶血癥。,.,1.半抗原型青霉素RBC溶血性貧血奎寧血小板血小板減少性紫癜匹拉米酮粒細(xì)胞粒細(xì)胞減少癥2.自身抗原（甲基多巴、吲哚美辛等引起）藥物抗原性改變誘發(fā)自身抗體自身免疫溶血反應(yīng),免疫性血細(xì)胞減少癥,.,鏈球菌感染后腎小球腎炎鏈球菌感染后腎小球腎炎可由、型超敏反應(yīng)引起型占20%左右,鏈球菌與腎小球基底膜之間存在異嗜性抗原,鏈球菌使腎小球基底膜抗原改變,補(bǔ)體、ADCC及吞噬細(xì)胞參與,腎小球基底膜表面形成Ag-Ab復(fù)合物,腎小球基底膜損傷,.,肺出血腎炎綜合征(Goodpastures綜合征)臨床特點(diǎn)以肺出血和進(jìn)行性腎功能衰竭為特征,.,甲狀腺功能亢進(jìn)(Graves病),.,第三節(jié)III型超敏反應(yīng)-免疫復(fù)合物型超敏反應(yīng),概念抗原與抗體在血液中結(jié)合形成中等大小的可溶性免疫復(fù)合物（IC），IC沉積于血管壁基底膜或組織間隙，通過(guò)激活補(bǔ)體并在血小板和中性粒細(xì)胞參與下，引起組織損傷的過(guò)程。,.,一、發(fā)生機(jī)制,抗原抗體復(fù)合物沉積于毛細(xì)血管基底膜激活補(bǔ)體炎性細(xì)胞參與的炎癥反應(yīng)和組織損傷,.,抗原成分在體內(nèi)長(zhǎng)期滯留先決條件內(nèi)在抗原變性IgG，自身的DNA外來(lái)抗原微生物、寄生蟲(chóng)、藥物、異種血清,抗原可溶性抗原,抗體IgM、IgG和IgA類,.,.,.,血管活性胺類物質(zhì)的作用組織的解剖學(xué)及血流動(dòng)力學(xué)IC易沉積于血壓較高的毛細(xì)血管迂回處，如腎小球基底膜及關(guān)節(jié)滑膜等部位。,.,抗原抗體復(fù)合物的形成,抗原多于抗體,抗原與抗體數(shù)量相當(dāng),抗原少于抗體,可溶性抗原+抗體IgM、IgA和IgG類,AgAb復(fù)合物,小分子,腎小球?yàn)V過(guò)排出,大分子,吞噬細(xì)胞吞噬消除,中等大小,沉積于毛細(xì)血管基底膜,可溶性免疫復(fù)合物的形成與沉積,.,組織損傷機(jī)制,補(bǔ)體的作用中性粒細(xì)胞的作用血小板的作用,.,IC補(bǔ)體,激活,趨化因子中性粒細(xì)胞聚集炎癥反應(yīng)組織損傷,溶解局部組織細(xì)損傷加重,C3a和C5a,過(guò)敏毒素嗜堿性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞釋放組胺局部水腫,脫顆粒,補(bǔ)體作用,攻膜復(fù)合物MAC,.,中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)是型超敏反應(yīng)病理組織學(xué)的主要特征之一。中性粒細(xì)胞釋放蛋白水解酶、膠原酶等血管基底膜、周圍組織細(xì)胞損傷,中性粒細(xì)胞的作用,.,血小板的作用,IC、C3b血小板活化血管活性胺血管擴(kuò)張通透性增強(qiáng)充血、水腫,IC血小板聚集、激活凝血機(jī)制微血栓局部組織缺血、出血加重組織細(xì)胞損傷,.,免疫復(fù)合物沉積后引起組織損傷的機(jī)制1.補(bǔ)體的作用C3a、C5a與肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞上的C3a、C5a受體結(jié)合炎性介質(zhì)釋放毛細(xì)血管通透性增加、滲出增加吸引中性粒細(xì)胞至免疫復(fù)合物沉積部位2.中性粒細(xì)胞的作用：,.,組織損傷特點(diǎn),血管擴(kuò)張、滲出中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)出血壞死及血栓為特征的血管炎,.,.,二、臨床常見(jiàn)疾病,.,(一)局部免疫復(fù)合物病1.Arthus反應(yīng)馬血清家兔2.類Arthus反應(yīng)（1）胰島素糖尿病人局部出現(xiàn)紅腫,皮下多次注射,局部多次注射,局部紅腫、出血及壞死。,.,（二）全身免疫復(fù)合物病1.血清病2.鏈球菌感染后腎小球腎炎（免疫復(fù)合物型腎炎）3.系統(tǒng)性紅斑狼瘡4.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,.,血清病,患者體內(nèi)抗毒素抗體已經(jīng)產(chǎn)生而抗毒素尚未完全排除，二者結(jié)合形成中等大小可溶性循環(huán)免疫復(fù)合物所致。,通常在初次大量注射抗毒素（馬血清）后12周發(fā)生。,.,鏈球菌感染后腎小球腎炎,鏈球菌與腎小球基底膜之間存在異嗜性抗原,鏈球菌可溶性Ag+抗鏈球菌抗體,腎小球基底膜表面形成Ag-Ab復(fù)合物,腎小球基底膜損傷,.,RA患者手指關(guān)節(jié)實(shí)質(zhì)性損傷病原體的持續(xù)感染變性IgG抗自身IgG抗體（類風(fēng)濕因子）形成IC，沉積于小關(guān)節(jié)滑膜引起小關(guān)節(jié)紅腫、變形僵直、失去運(yùn)動(dòng)功能。,.,系統(tǒng)性紅斑狼瘡細(xì)胞核物質(zhì)(如DNA、RNA、核內(nèi)可溶性蛋白)刺激機(jī)體產(chǎn)生抗核抗體，形成IC，沉積于周身毛細(xì)血管、關(guān)節(jié)滑膜、心臟瓣膜等處，引起全身性損傷。該病的典型特征是面部的蝴蝶斑，此病多見(jiàn)于年輕女性。,.,全身性紅斑狼瘡DNA+抗DNA抗體形成IC沉積腎小球、關(guān)節(jié)及其他部位血管壁腎小球腎炎、關(guān)節(jié)炎、脈管炎等,.,第四節(jié)型超敏反應(yīng)-遲發(fā)型,由效應(yīng)T細(xì)胞再次接觸相同抗原后所介導(dǎo)，表現(xiàn)為以單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主的病理?yè)p傷。特點(diǎn)：由T細(xì)胞介導(dǎo)，無(wú)抗體和補(bǔ)體參與；反應(yīng)發(fā)生慢（24-72小時(shí)），消退也慢；多在變應(yīng)原進(jìn)入局部發(fā)生；以單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)為主的炎癥反應(yīng)；無(wú)明顯個(gè)體差異。,.,一、IV型超敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制1.抗原-胞內(nèi)寄生菌、病毒、寄生蟲(chóng)和化學(xué)物質(zhì)2.效應(yīng)細(xì)胞-CD4+Th1細(xì)胞和CD8+CTL單核巨噬細(xì)胞3.T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和組織損傷,.,.,.,二、IV型超敏反應(yīng)的常見(jiàn)疾?。ㄒ唬﹤魅拘赃t發(fā)型超敏反應(yīng)（二）接觸性皮炎（三）移植排斥反應(yīng),.,結(jié)核菌素試驗(yàn),機(jī)體對(duì)胞內(nèi)感染的病原體主要產(chǎn)生細(xì)胞免疫應(yīng)答。但在清除病原體或阻止病原體擴(kuò)散的同時(shí)，可因產(chǎn)生DTH而致組織炎癥損傷。例如肺結(jié)核患者對(duì)結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生DTH，可出現(xiàn)干酪樣壞死、肺空洞等。,傳染性超敏反應(yīng)（delayedtypehypersensitivity,DTH),.,結(jié)核菌素反應(yīng)(Tuberculintest),傳染性超敏反應(yīng),結(jié)核菌素試驗(yàn)：接種早期中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，約12hT細(xì)胞及巨噬細(xì)胞聚集，形成硬結(jié)、紅腫，24-4