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文檔簡介

第六章芳酸及其酯類藥物的分析,基本要求,一、掌握水楊酸類、苯甲酸類藥物的鑒別和含量測定的基本原理與方法二、熟悉其他芳酸類藥物鑒別和含量測定的基本原理與方法。三、了解本類藥物的體內(nèi)分析方法,大多數(shù)藥物中羧基直接與苯環(huán)相連,如水楊酸類和苯甲酸類藥物;而羧基為磺酸基或通過烴氧基等與苯環(huán)相連者,常歸為其他芳酸及其酯類藥物。本章重點討論三類藥物的分析。,芳酸及其酯類藥物分子結(jié)構(gòu)的共性是,既具有苯環(huán),又有羧基,游離羧酸呈酸性,可成鹽或酯.,常見的芳酸及其酯類藥物,水楊酸類,苯甲酸類,其他芳酸類藥物,水楊酸類,水楊酸類,水楊酸類,水楊酸類,水楊酸類,水楊酸類,水楊酸類,貝諾酯benorilate,水楊酸類,水楊酸類,苯甲酸類,Benzylacid,苯甲酸類,苯甲酸類,丙磺舒(pKa3.4),苯甲酸類,苯甲酸類,probenecid,甲芬那酸(mefenamicacid),苯甲酸類,苯甲酸類,其他芳酸類藥物,氯貝丁酯(clofibrate),苯氧乙酸類,布洛芬(ibuprofen),其他芳酸類藥物,游離羧基,阿司匹林(asprin),酯鍵,苯環(huán),第一節(jié)結(jié)構(gòu)與性質(zhì),阿司匹林,水解后才發(fā)生三氯化鐵反應(yīng),水解后生成水楊酸雜質(zhì),pKa=3.49,H,直接中和法兩步滴定法,對氨基水楊酸鈉,酚羥基,芳伯氨基,苯環(huán),對氨基水楊酸鈉,第二節(jié)鑒別試驗,一、與鐵鹽反應(yīng)1.水楊酸類具酚羥基或水解后能產(chǎn)生酚羥基的藥物。,紫堇色,水楊酸對氨基水楊酸鈉雙水楊酯.,水楊酸ChP(2010)鑒別(1)取本品的水溶液,加三氯化鐵試液1滴,即顯紫堇色。,FeCl3反應(yīng),直接反應(yīng):,間接反應(yīng):,阿司匹林貝諾酯,FeCl3反應(yīng),阿司匹林ChP(2010),鑒別(1)取本品約0.1g,加水10ml,煮沸,放冷,加三氯化鐵試液1滴,即顯紫堇色。,FeCl3反應(yīng),貝諾酯ChP(2010),【鑒別】(1)取本品約0.2g,加氫氧化鈉試液5ml;煮沸,放冷,濾過,濾液加鹽酸適量至顯微酸性,加三氯化鐵試液2滴,即顯紫堇色。,FeCl3反應(yīng),2.苯甲酸類,FeCl3反應(yīng),3.酯的異羥肟酸鐵反應(yīng),二、重氮化偶合反應(yīng),芳香第一胺類鑒別反應(yīng)具芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物,直接:對氨基水楊酸鈉,二、重氮化偶合反應(yīng),間接:貝諾酯,三、水解反應(yīng),1.分解產(chǎn)物的反應(yīng),四、特殊反應(yīng),2.氧化反應(yīng)含硫的藥物,四、特殊反應(yīng),五、紫外吸收光譜法,(一)利用紫外特征吸收法1、貝諾酯貝諾酯無水乙醇溶液的紫外吸收光譜的最大吸收波長為240nm;2、布洛芬取布洛芬加0.4%氫氧化鈉溶液制成每1ml中含0.25mg的溶液,照分光光度法測定,在265nm與273nm波長處有最大吸收,在245nm與271nm的波長處有最小吸收,有259nm的波長處有一肩峰。,(二)利用不同波長吸收度比值,甲芬那酸取甲芬那酸7mg加鹽酸-甲醇溶液(11000)溶解并稀釋至500ml,在最大吸收波長處278nm-280nm和348nm-352nm分別測定吸收度A1和A2,規(guī)定A1/A2的值應(yīng)在1.15-1.30之間。,六、紅外吸收光譜法,第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查,一、阿司匹林特殊雜質(zhì)檢查,限制無羧基的雜質(zhì),(一)溶液的澄清度,檢查原理阿司匹林可溶于碳酸鈉無羧基雜質(zhì)不溶于碳酸鈉,苯酚,乙酰水楊酸苯酯,水楊酸苯酯,醋酸苯酯,*原料殘存(原料乙酰化不完全),1、來源,(二)游離水楊酸,*水解產(chǎn)生,用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以乙腈-四氫呋喃-冰醋酸-水(20:5:5:70)為流動相,檢測波長為303nm。理論板數(shù)按水楊酸峰不低于5000。阿司匹林峰與水楊酸峰的分離度應(yīng)符合要求。精密量取供試品溶液與對照溶液各10l,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖,供試品溶液的色譜圖中如有與水楊酸保留時間一致的峰,按外標(biāo)法以峰面積計算,不得過0.1%。,游離水楊酸檢查-HPLC法,(2)限量規(guī)定,原料0.1%阿司匹林片0.3%阿司匹林腸溶片1.5%,(三)易炭化物,檢查藥物中遇硫酸易炭化而呈色的微量有機(jī)雜質(zhì),檢查方法比色法,二、對氨基水楊酸鈉中間氨基酚的檢查,(溶血、有色醌類),間氨基酚,1.雜質(zhì)來源,原料殘存脫羧產(chǎn)生,2.檢查方法,取本品,精密稱定,加流動相溶解制成每1ml中約含0.7mg的溶液,作為供試品溶液。精密量取1ml置100ml量瓶至刻度,作為對照溶液。另取間氨酚對照品,加流動相溶解制成每1ml中約含0.2ug的溶液,作為對照品溶液。檢測波長為280nm,照含量測定項下色譜條件。取對照溶液20ul,注入液相色譜,調(diào)節(jié)靈敏度,使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的25%,再精密量取上三種溶液20ul,分別注入液相色譜儀,供試品溶液的色譜圖中如有與間氨酚保留時間一致的峰,按外標(biāo)法以峰面積計算,不得過0.25%。,對氯酚是氯貝丁酯合成的起始原料,同時氯貝丁酯分解也可產(chǎn)生檢查方法具揮發(fā)性GC法(2010版藥典)也可HPLC法,三、氯貝丁酯特殊雜質(zhì)的檢查,第四節(jié)含量測定,1.直接滴定法pKa36,阿司匹林原料苯甲酸丙磺舒布洛芬,一、酸堿滴定法,反應(yīng)摩爾比1:1,原理,產(chǎn)物為強(qiáng)堿弱酸鹽宜選酚酞為指示劑,+NaOH,2.兩步滴定法,(1)氯貝丁酯,合成過程中易引入酸性雜質(zhì),結(jié)果偏高,為了消其干擾,采用兩步滴定法測定,方法,取氯貝丁酯2g,精密稱定,置錐形瓶中,加中性乙醇(對酚酞指示液顯中性)10ml與酚酞指示液數(shù)滴,滴加氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)顯粉紅,再精密加氧化鈉滴定液(0.5mol/L)20ml,加熱回流1小時至油珠完全消失,放冷,用新沸過冷水洗滌冷凝管,洗液并入錐形瓶中,加酚酞指示液數(shù)滴,用鹽酸滴定液(0.5mol/L)滴定,并將滴定的結(jié)果用空白試驗校正。每1ml氫氧化鈉滴定液(0.5mol/L)相當(dāng)于121.4mgC12H15ClO3,第一步中和,酸性雜質(zhì),+NaOH,雜質(zhì)鈉鹽,不用于含量計算,第二步水解后剩余滴定,反應(yīng)摩爾比為11,+NaOH,定量過量,消除了酸性雜質(zhì)的干擾消除了酯鍵水解的干擾,含量計算,優(yōu)點,二、亞硝酸鈉滴定法,具芳伯氨基或潛在芳伯氨基(芳酰氨基水解或硝基還原)的藥物,三、雙相滴定法,芳酸堿金屬鹽如苯甲酸鈉,溶劑:水乙醚,四、紫外分光光度法,丙磺舒片,利用丙磺舒含鹽酸的乙醇溶液,在249nm波長出有最大吸收來定量。,(一)直接紫外分光光度法,取本品10片,研細(xì),精密稱取適量置200m1量瓶中,加乙醇150ml與鹽酸溶液(9100)4m1,置70水浴上加熱30min,用乙醇稀釋至刻度,搖勻,濾過,棄去初濾液,精密量取續(xù)濾液5ml,置100ml量瓶中,加鹽酸溶液(9100)2m1,用乙醇稀釋至刻度,搖勻。于1cm吸收池中,以溶劑為空白,在249nm的波長處測定吸收度,按C13H19NO4S的吸收系數(shù)()為338計算。,丙磺舒片,吸收系數(shù)法含量計算,(二)離子交換后紫外分光光度法,氯貝丁酯當(dāng)用紫外分光光度法測定時,由于其所含雜質(zhì)對氯酚在226nm具紫外吸收,采用強(qiáng)堿條件下,陰離子交換樹脂吸附酸性雜質(zhì)后,用對照法定量測定氯貝丁酯含量。,五、高效液相色譜法,阿司匹林片、腸溶衣、腸溶膠囊、泡騰片、栓劑的含量測定色譜條件填充劑為十八烷基硅烷鍵合硅膠,流動相為乙腈-四氫呋喃-冰醋酸-水(20:5:5:70)檢測波長為276nm,,系統(tǒng)適用性試驗在上述色譜條件下,理論塔板數(shù)阿司匹林峰計算不低于3000,阿司匹林峰、水楊酸峰和內(nèi)標(biāo)物質(zhì)峰的分離度應(yīng)大于1.5。,對照品溶液的制備取阿司匹林對照品適量,精密稱定,加1%冰醋酸甲醇溶液制成每毫升含0.1mg的溶液。,取本品5粒,精密稱定,置小燒杯中,在40-50水浴上微溫熔融,在不斷攪拌下冷卻至室溫,精密稱取適量(約相當(dāng)于阿司匹林0.1g)置50ml量瓶中,加入加1%冰醋酸甲醇溶液適量,在40-50水浴中充分

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